Herança Mendeliana

Genótipo – constituído por alelos que determinam o fenótipo

Fenótipo – são as características visíveis
Linhas puras – iguais alelos
Em genética não há infeções, as doenças são transmitidas geneticamente, as
pessoas são afetas e não infetadas.

Experiências de Mendel
Cruzamento de linhas puras
AA X aa = Aa

Aa X Aa = AA 2Aa aa
Proporção fenotípica – 3:1
Porção genotípica – 1:2:1
Os resultados eram semelhantes quando Mendel realizou cruzamentos recíprocos.

1º lei de Mendel
Lei da segregação equivalente – pares de alelos separam-se durante a formação dos
gâmetas

Herança Mendeliana em Humanos

Autossoma – todos os cromossomas exceto os sexuais
Autossómica – igual para homens e mulheres
Critérios para característica dominante autossómica:
Machos e fêmeas podem ser afetados. Pode haver transmissão macho para macho.
Machos e fêmeas transmitem a característica com igual frequência.
Gerações sucessivas são afetadas.
A transmissão pára se aparecer uma geração em que ninguém está afetado.
Exemplos:
Doença de Huntington
Polidactilia
Braquidactilia
Acondroplasia (nanismo)
Critérios para característica recessiva autossómica:
Machos e fêmeas são afetados.
Machos e fêmeas podem transmitir a característica a não ser que cause morte antes
da idade reprodutiva.
Pode saltar gerações.
Pais de indivíduos afetados são heterozigóticos ou afetados.
Exemplos:
Fenilcetonúria
Distrofia muscular
Albinismo
Fibrose cística
O albinismo pedigree para um traço autossómico recessivo - aparece porque o
indivíduo homozigótico recessivo não possui uma enzima necessária para produzir
melanina.
Doenças metabólicas causadas por ausência de 1 enzima

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 São recessivas porque normalmente mais severas e com sintomas em idades mais
jovens e por muitas vezes serem referidas como perda de função.
Algumas doenças dominantes – ação de uma proteína anormal que interfere com a
função da proteína normal. Ex.: doença de Huntington
Osteogénese imperfeita
Causada por um defeito na formação do colagénio tipo I que constitui a matriz dos
ossos.
Bebés têm as pernas posicionadas de uma forma invulgar por fraturas múltiplas.
Tem diferentes padrões de transmissão.

2º lei de Mendel
Lei da segregação independente
Herança de 2 genes. Resulta do alinhamento ao acaso de pares de cromossomas
durante a metáfase da meiose I.
Meiose I – separação dos cromossomas homólogos.
A segregação de um cromossoma é independente da segregação de outro, exceto
se estiverem juntos.

Doença recessiva – pode saltar gerações; as doenças metabólicas são quase sempre
recessivas

Probabilidade
Representa a fração ou percentagem que determina a certeza para um resultado
particular ocorrer.
Na reprodução humana refere que cada alelo num organismo diplóide tem 50% de
probabilidade de ser transmitido à descendência.
A possibilidade de dois eventos separados, podem ser calculados como:
Aditivos – soma {A+B} das probabilidades individuais, determina que a probalidade de
um de dois ou mais eventos mútuos é calculado por adição
Multiplicados – produto das probabilidades individuais, os dois {AB} podem ser
expressos, determina a probabilidade de dois ou mais eventos independentes
ocorrerem é calculada pela multiplicação das probabilidades independentes

Extenções e exceções às leis de Mendel

Expressão genética parece alterar as razões de Mendel
Alelos letais
São dois indivíduos heterozigóticos. A herança de dois destes alelos é letal durante
o desenvolvimento embrionário.
A porção 3:1 não é cumprida. A porção é de 1:2:1.
Alelos múltiplos
Um gene pode existir em mais do que duas formas alélicas numa população pois
pode mutar de muitas maneiras diferentes.
A correlação genótipo-fenótipo pode permitir a previsão do curso de uma
determinada doença por teste à nascença ou ainda mais cedo.
Deficiência em acil-CoA de cadeia muito longa desidrogenase, é uma deficiência
numa enzima produtiva na mitocôndria que ajuda no fornecimento de energia ao
coração e músculos esqueléticos. Vários alelos que quando combinados podem
resultar em falha cardíaca e fígado alargado em criança e morte na infância ou
sintomas mais leves.

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 Alterações à dominância
Dominância incompleta (heterozigótico) – expressão medida normalmente como
um intervalo, por exemplo, níveis de uma enzima que estão entre os níveis normais e
ausência completa. São fenótipos com diferentes intensidades.
 Hipercolesterolémia familiar – pessoas com dois alelos causadores da
doença não possui recetores nas células do fígado para tomada do
colesterol da circulação sanguínea. Fenótipo relacionado com o número de
recetores
Co-dominância – fenótipo do heterozigótico é a combinação dos fenótipos do
homozigótico
 Epistasia – as leis de Mendel parecem não se aplicar quando um gene
mascara ou afeta a expressão de um gene diferente
Penetrância e expressividade
A mesma combinação de alelos pode produzir diferentes graus de um fenótipo em
indivíduos diferentes. Diferentes expressões de um mesmo genótipo refletem o facto
de um gene não atuar sozinho.
Fatores como nutrição, exposição a agentes tóxicos, doenças, ação de outros genes
podem influenciar a expressão de um gene.
Penetrância completa – todos os que herdam a combinação têm alguns sintomas
Penetrância incompleta – alguns não expressam o fenótipo ou não têm sintomas
(polidactilia)
Expressividade variável – sintomas variam em intensidades em pessoas diferentes
(polidactilia)
Pleiotropia
Gene que controla várias funções ou tem mais do que um efeito.
Síndroma de Marfan – defeito autossomático dominante numa proteína do tecido
conjuntivo (fibrilina). É uma proteína abundante no olho, aorta e ossos. Produz
diversos sintomas, sendo o mais severo o enfraquecimento da parede da aorta que
pode rebentar de repente
Fenocópias
Característica provocada pelo ambiente que parece ser herdada. Pode produzir
sintomas que se assemelham a sintomas de doença Mendeliana ou imitar padrões
herdados por aparecer em parentes.
Talidomida – é uma fenocópia da doença heredotária Focomelia que é muito rara.
Defeito causado por exposição a um teratogénio, a droga talidomida.
Heterogeneidade genética
Mais de um modo de herdar uma característica, ou seja, genes diferentes podem
produzir fenótipos que parecem exatamente o mesmo.
132 formas de surdez são transmitidas como características autossomáticas
recessivas.
Pode acontecer quando genes codificam enzimas diferentes que participam na
mesma via metabólica.

Herança materna e genes mitocondriais

Genes mitocondriais são herdados pela mãe.
Características do DNA mitocondrial
Ausência de crossing-over
Sofre mutações mais rápidas do que o DNA nuclear (ausência de reparação do DNA e
alta exposição a radicais de oxigénio)

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Herança materna herança diferente de genes nucleares (muitas cópias por
mitocôndria e células)
Ausência de histomas
Ausência de intrões
Doenças mitocondriais
São doenças que resultam de mutações em genes mitocondriais afetam a síntese
proteica ou a respiração celular. Afetam preferencialmente tecidos com muitas
mitocôndrias, por exemplo o músculo esquelético. Miopatias mitocondriais são os
músculos fracos e flácidos e intolerância ao exercício.
A expressão pode variar entre irmãos dependendo do número de mitocôndrias
contendo mutação estavam no oócito que originou cada irmão. A severidade dos
sintomas é também influenciadapo que tecidos têm células mitocondriais mutadas. A
síndrome de Leigh afeta a enzima que produz ATP.
 Heteroplasmia
Uma mutação pode estar presente numa mitocôndria e não noutras, mesmo na
mesma célula.
Em cada divisão celular as mitocôndrias tendem a ser distribuídas ao acaso pelas
células filhas. Ao longo do tempo as células tendem a adquirir mitocôndrias do mesmo
tipo, mutantes ou não.
Difere da transmissão dos genes nucleares pois o zigoto recebe genes nucleares dos
dois progenitores, mas os organelos citoplasmáticos e os seus genes provêm de um só
gâmeta, em geral, do ovo. O esperma contribui apenas com um pequeno número de
genes. As características transmitidas estão presentes em machos e fêmeas e são
transmitidas pela mãe para a descendência. Estas características da transmissão
citoplasmática exibem uma grande variação fenotípica pois não existem mecanismos
semelhantes à mitose ou à meiose que assegurem que os genes citoplasmáticos sejam
distribuídos de uma forma equilibrada. Como consequência, quer as células quer a
descendência contêm diferentes proporções de genes citoplasmáticos.
São normalmente mais graves. Só produzem sintomas em adultos porque são
necessárias muitas divisões celulares e muito tempo para uma célula receber
mitocondriais mutadas suficiente para produzir os sintomas.
 Homoplásmicas
As muitas severas alteram a síntese proteica e a produção de energia não havendo
desenvolvimento embrionário
Exceção ao efeito genético maternal
Heteroplasmia (mistura) quando o mtDNA do esperma passa para o citoplasma do
ovo na altura da fertilização. Nestes casos de DNA materno e paterno podem
combinar.

Linkage
Genes que se encontram no mesmo cromossoma não se separam normalmente
durante a meiose. Não há segregação independente.
Pode acontecer se houver crossing-over

Mapas genéticos
Foi proposto que quanto mais distantes dois genes estiverem num cromossoma
mais provável é que sofram crossing-over porque há maior distância física entre eles.
A correlação entre a frequência de crossover e a distância entre os genes permitiu
construir mapas genéticos, são diafragmas que mostram a ordem dos genes nos
cromossomas e as distâncias relativas entre eles.

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 Pode ser feito pela frequência de recombinação entre dois genes e a distância que
os separa. Uma unidade de mapa é definida como uma unidade e é equivalente a 1%
de crossing-over.
Frequência de recombinação
A recombinação ou crossing-over entre genes ou no mesmo gene altera os
cromossomas,
Permite medir a distância entre dois genes e pode ser determinada pelo
cruzamento entre um heterozigoto e um homozigoto recessivo, para os mesmos
genes.
A distância entre dois genes não depende dos alelos, mas do locus.
É tanto maior quanto maior for a distância entre dois genes.
Recombinação entre 3 genes fornece uma distância de mapa mais precisa.
É calculada pela divisão entre o número de recombinantes e o número total de
descendência.
Por crossing-over nos cromossomas homólogos formam-se características
diferentes, 50% de alelos não recombinantes e 50% de alelos recombinantes.
A frequência máxima de recombinação dos gâmetas recombinantes é de 50%.
Coeficiente de coincidência
Como número de crossing-over duplos esperado tendo por base as frequências de
crossing-over simples.
É calculada pela divisão do número de crossing-over duplos observado e o número
de crossing-over duplos esperado.
Interferência
Corresponde ao grau com que um crossing-over pode interferir com outros
crossing-over.
É calculada por 1 menos o coeficiente de coincidência.

Relação com o sexo

Cromossomas diferentes
Sexo Heterogamético – sexo com 2 cromossomas sexuais diferentes;
Sexo Homogamético – sexo com 2 cromossomas sexuais iguais;

Humanos
Cromossomas X contém mais do que mil genes conhecidos;
Cromossomas Y – 330 genes identificados até ao ano 2000;

Genes do cromossoma Y
Divididos em 3 grupos dependo da semelhança com genes no cromossoma X:
Regiões pseudoautossômicas – são semelhantes no cromossoma X, podendo sofrer
crossover com eles (genes que funcionam nos 2 sexos, que participam ou controlam
atividades como crescimento dos ossos, tradução do sinal, síntese de hormonas e
recetores, metabolismo energético)
Homólogos X-Y - muito semelhantes com sequências de certos genes do cromossoma
X, mas não são idênticos
Únicos no cromossoma Y – SRY (codificam proteínas que participam no controlo do
ciclo celular, regulação da expressão genética, etc.)

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 Nível Acontecimento Altura da etapa
Cromossomático/ XY – macho Fertilização
genético XX – fêmea
Estrutura indiferenciada
Sexo gonadal torna testículo ou ovário 9-16 semanas após a fertilização

Desenvolvimento de
estruturas reprodutivas
Sexo fenotípico externas e internas 8 semanas após fertilização
continuam como macho
ou fêmea em resposta a
hormonas
Identidade Desenvolvem-se fortes
do sentimentos de ser macho Desde a infância ou até mais cedo
sexo ou fêmea

Características herdadas pelos cromossomas sexuais

Ligadas ao X – têm diferentes padrões de expressão em macho e fêmeas;
Ligadas ao Y – são raras pois o cromossoma Y tem poucos genes e muitos são cópias
dos que há no cromossoma X;
Os machos são homozigóticos para caraterísticas ligadas ao cromossoma X. Em
fêmeas são passados são passados como autossómicos (são necessárias duas cópias
para expressão de um alelo recessivo).

Transmissão ligada ao cromossoma X

Critérios para um traço ligado ao cromossoma X
Sempre expresso em machos. Expresso em fêmeas homozigóticas, mas não em
heterozigóticas.
Transmitido de mãe homozigótica ou heterozigótica para filho. Fêmea afetada tem
um pai afetado e uma mãe afetada ou heterozigótica.

Ichthyocis – causada por uma deficiência enzimática que bloqueia a remoção de

colesterol das células da pele. A camada externa da pele não pode ser removida
causando uma aparência castanha escamosa
Daltonismo – As semelhanças de sequência entre os genes codificantes da opsina
no cromossoma X podem ser a causa de crossing-over desigual durante a meiose na
fêmea. Os seus filhos vão herdar muitos ou poucos genes da opsina. A falta de um
gene é uma das causas de daltonismo ligado ao cromossoma X
Ligação ao cromossoma X dominante – um alelo único manifesta-se em machos e
fêmeas embora com maior severidade em machos
Critérios para um traço dominante ligado ao X
Expressos em fêmeas com única cópia e expresso mais intensamente em machos.
Altos níveis de não portadores, devido a letalidade precoce em machos. Outros
sintomas são perda de cabelo, problemas de visão, faltas de dentes ou com forma
estranha, febrões. Machos são tão afetados que morrem no útero.

Hipertricosis – provocada pelo excessivo na face e zonas superiores

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 Incontinentia pigmenti – o pigmento melanina penetra nas camadas mais profundas
da pele, causando uma pigmentação estranha.

Transmissão ligada ao Cromossoma Y

Tem um padrão de transmissão distinto.
Só está presente nos homens, uma vez que só os homens é que possuem o
cromossoma Y. Todos os descendentes de um homem com uma característica ligada
ao cromossoma Y exibem essa característica.
Síndrome da insensibilidade androgénica
Verifica-se na mulher e esta apresenta características sexuais externas e
comportamentos femininos e possui um cromossoma X e outro Y.
O síndrome não é detetado até à puberdade, idade em que se nota a falta de
menstruação, pois não têm útero, trompas de Falópio e ovários. Têm um par de
testículos que produzem níveis de testosterona iguais aos dos homens, mas não
possuem um recetor funcional para a testosterona.
Inativação do cromossoma X
Em manifestação um mecanismo chamado inativação do X, balança a desigualdade
entre os sexos. A inativação do cromossoma X herdado do pai ou da mãe é ao caso e
por isso uma fêmea expressa os genes do X herdado do pai numas células e os
herdados da mãe noutras.

Displasia anidrótica ectodérmica – partes da pele onde o alelo normal está inativo
não possuem glândulas de suor
O cromossoma X possui uma região específica (centro de inativação do X) que
silencia grande parte do cromossoma. Alguns genes permanecem inativos.
Gene XIST – codifica um RNA que se liga a um local específico do mesmo
cromossoma; a partir daí o cromossoma X está inativo; como cada célula do corpo de
uma fêmea tem apenas 1 cromossoma X ativo, ela é cromossomicamente equivalente
ao macho; a inativação do X pode alterar o fenótipo (expressão genética) mas não o
genótipo; não é permanente pois a inativação é revertida nas células germinais
Para heterozigótico – inativação do X leva à expressão de apenas 1 alelo;
normalmente, não afeta a saúde pois existem células suficientes a expressar o produto
genético funcional
Exemplos:
Manchas na cor da pele em doentes com incontinentia pigmenti
Por vezes uma fêmea heterozigótica para um gene ligado ao X recessivo expressa a
doença porque os tecidos afetados pela doença possuem o alelo normal inativado
(Hemofilia A). Chama-se a esta fêmea um heterozigótico manifestante
Quando mais cedo ocorrer a inativação do X maiores as machas no pelo
Efeito do sexo no fenótipo
Normalmente uma característica ligada ao X recessiva afeta mais machos do que
fêmeas, mas outras situações podem afetar a expressão genética em sexos diferentes.
Características limitadas pelo sexo
Afeta a estrutura ou função do corpo que está presente apenas em machos e
fêmeas. Este gene pode ser autossómico ou ligado ao X. A barba ou o tamanho do
peito são características limitadas pelo sexo. Uma mulher não possui barba pois não
tem hormonas para tal, mas pode passar aos filhos os genes que especificam grande
crescimento de barba.
Características influenciadas pelo sexo

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 Quando um alelo é dominante num sexo e recessivo no noutro. O gene pode ser
autossómico ou ligado ao X. A diferença de expressão pode ser causada por diferenças
hormonais entre os sexos.
Um gene autossómico para padrão de crescimento do cabelo tem dois alelos, um
que produz cabelo em toda a cabeça e outro que provoca a careca. Este alelo é
dominante em machos e recessivo em fêmeas.
Imprinting (cerca de 1% dos genes humanos)
É uma diferença na expressão de um gene dependendo de se foi herdado do pai ou
da mãe.
A função do imprinting não é muito conhecida, mas é muito importante!
Síndrome de Rett – um gene que controla a metilação do DNA (a essência do
imprinting) está não funcional. O gene é herdado como ligado ao X dominante
(machos morrem em embrião)
Síndromes de atrasos mentais que resultam de pequenas deleções na mesma
região do cromossoma 15
Síndrome de Angelman – apenas a região do cromossoma 15 do pai é expressa.
Sintomas: criança que se ri muito, língua comprida, queixo alargado, fraca
coordenação muscular;
Síndrome Prader-Willi – apenas a região do cromossoma 15 da mãe é expressa.
Sintomas: criança obesa, pés e mãos pequenos, fome descontrolada, não há
maturação sexual;

Mutações cromossómicas
Ocorrem espontaneamente por acidente nas células.
Têm sido instrumento de evolução dos genomas:
Uso de manipulação para aumentar a produtividade ou qualquer outra característica;
Principal relevância é relativamente à nossa espécie por ser causa de grande parte das
doenças genéticas;
Mutações cromossómicas são alterações na estrutura cromossómica e alteração no
número de cópias de cromossomas.

Alteração no nº de copias de cromossomas

Equilíbrio génico
Número de cópias/quantidade do produto génico.
A alteração do equilíbrio resulta em:
Efeitos mais globais sobre a expressão de outros genes
Alterações dos genes afetados aos cromossomas
Nos aneuploides a dosagem génica do cromossoma fica alterada (resulta do
desequilíbrio bioquímico e fisiológico)
Nos cromossomas sexuais é compensado (nos mamíferos ocorre a inativação do X em
fêmeas)
Euploidia
Organismos com múltiplos do número monoploide de cromossomas. Números
pares são geralmente férteis, números ímpares são geralmente estéreis.
Há copia a mais dos cromossomas.
O número ímpar como não emparelha fica é estéril.
Plantas – muito mais comum, origina novas espécies, está relacionado com o
tamanho individual
Animais – raro, provavelmente devido ao equilíbrio genético no desenvolvimento
Zangão, formigas, etc – reprodução por partenogénese

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 Alguns tipos de anfíbios e repteis – vários tipos de reprodução
Humanos – surgem devido a vários erros na divisão celular, maioria morre no útero,
ocasionalmente bebes triploides nascem mas não sobrevivem
Ostras triploides – grande interesse comercial
Peixes como salmão e truta – originados por poliploidia (tetraploide)
Tem uma relevância comercial na produção de certos produtos.
Aneuploidia
Conjunto cromossómico que difere do normal por alterações parciais.
Resulta da não separação dos cromossomas durante a meiose ou mitose.
Não disfusão mitótica – no zigoto todas as células são aneuploides e mais tarde no
desenvolvimento há setores aneuploides
Não disfusão meiótica – os organismos são haploides aneuploides (n±1); gametas
aneuploides (n±1) dando origem a zigotos aneuploides; aumenta a frequência se falhar
no crossing-over
Dá origem a um individuo com um número de cromossomas que difere do normal
em parte do conjunto de cromossomas. Geralmente difere num ou em pequeno
número de cromossomas (podem ter maior ou menor número do que o normal):
 2n-2 – nulissomia (letal para diploides)
 2n-1 – monossomia
Cromossoma em falta perturba o balanço genético geral do cariótipo.
A falta de um cromossoma permite qualquer alelo recessivo deficiente ser expresso
fenotipicamente.
Síndrome de Turner – frequência é 1/5000; monossomia de cromossomas sexuais
(44 autossomas + 1X)
Monossomia para qualquer autossoma – não viável; morrem no útero
 2n+1 – trissomia
Pode resultar em anomalidades ou morte. Há muitos exemplos de trissomias viáveis
e que são férteis.
Também resulta de perturbação no balanço cromossómico.
XYY – fenótipo masculino, fértil
XXX – fenótipo feminino, fértil
Síndrome de Kleinfelter combinação XXY – fenótipo masculino, estéril
 Trissomias nos autossomas

Síndrome de Down (trissomia 21) – fêmeas podem ser férteis, machos nunca se
reproduzem; vida curta (17 anos, 8% até aos 40 anos)

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 Dissomia uniparental
2 contribuições genéticas do mesmo progenitor
1 cromossoma ou parte dele representa em dobro um progenitor
Pode resultar de:
Célula trissómica que perde um cromossoma
Não disjunção em ambos os gâmetas envolvido
Causa sintomas se:
Se afetar um gene imprinted
O estado homozigótico recessivo estiver associado a doença

Mutação cromossómico – alteração na estrutura

Duplicação
Inversão
Deleção
Translocação movimento de um segmento para outro cromossoma
Isocromossoma material dos braços é igual

Rearranjos desequilibrados – ocorre ganho ou perda de DNA

Deleção
Visível como um laço na meiose
Intragénica – pequenas deleções dentro de um gene
Multigénica – deleção de muitos genes (desequilíbrio génico)
Pseudodominância – expressão de mutação recessivas prejudiciais
Produção de deleções terminais e internas no cromossoma 1 humano
Síndrome “cri-du-cha” – deleção de uma parte do braço curto do cromossoma 5;
crianças afetadas têm choro semelhante a um gato, são atrasadas mentais e possuem
desenvolvimento atrasado.
Duplicação
Podem resultar de recombinação desigual
Fonte de novos genes e famílias génicas
Duplicações podem ser:
Sequenciais – duplicações adjacentes
Por inserção – o gene duplicado é inserido algures no genoma

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 Duplicações podem levar à existência de duas cópias de um segmento de
cromossoma igual (trissomia parcial)
O efeito fenótipo depende da extensão do material cromossómico envolvido, isto é,
o no de genes e no de cópias.
Repetição
 Doenças de repetição triplas

A característica estrutural funcional facial de indivíduos com o síndrome do X frágil,

que se torna mais pronunciada com a idade.
Frequência – 1/1500 rapazes
Mulheres portadoras são fenotipicamente normais
Isocromossomas
O material dos dois braços tem a mesma constituição, o outro braço perde-se.
Resulta da divisão transversal do centrómero na meiose ou mitose, leva à separação
das 2 cópias de braços.
Isocromossomas de autossomas não acrocêntricos são letais (deleção extensa de
material genético)
Isocromossomas de braços curtos de autossomas acrocêntricos não causam
alterações visíveis
O Isocromossoma X é compatível com a vida, sendo o mais frequente o do braço
longo associado ao Síndrome de Turner

Rearranjos equilibrados
Inversão
Relativamente frequentes (1/1000)
Pericêntrica – a inversão estende-se até ao centrómero (o no de gâmetas viáveis é
reduzido)
Paracêntrica – o centrômero está fora da inversão (as 2 quebras ocorrem no mesmo
braço)

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 Translocação
Alteração da ordem dos genes, sem perda nem ganho de DNA.
Causas
Exposição a vírus, drogas ou radiação
Podem surgir sem razão aparente
Tipos:
Recíproca
Robertsiana
Insercional

Troca entre 2 cromossomas não homólogos (configuração em cruz na meiose I)

Síndrome de Alagille – uma translocação recíproca entre os cromossomas 2 e 20
conduz a características faciais distintas
Linfoma de Burkitt - translocação 8:14, o gene responsável pela produção das
imunoglobulinas fica sob o controlo do c-myc que vai estimular de uma forma não
regulada a produção de IgG pelas células B; pode haver translocações entre o
cromossoma 8 (c-myc, fator de transição nuclear) e os cromossomas 2,14 ou 22
Leucemia mieloide crónica ou cromossoma Filadélfia
Corresponde à transição entre os cromossomas 9 e 22
Gene c-alb (cromossoma 9), com potencial para causar cancro por interferência no
ciclo celular
Há formação de gene de fusão bcr-c-alb muito mais ativo que leva à desregulação
celular e a leucemia
Pode ser detetado por FISH no núcleo de células interfásicas

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 Translocação Robertsiana
Aberração cromossómica observada com mais frequência (4/10.000 gâmetas).
Transferência de um braço inteiro (entre cromossomas homólogos ou não
homólogos). Ocorre entre cromossomas acrocêntricos (13,14,15,21 e 22).
Ausência dos braços curtos geralmente não é problema.
O portador da translocação:
Pode ter fenótipo associado (se quebrar um gene vital)
Origina uma % de gâmetas não equilibrados (pode resultar em aborto ou defeitos à
nascença)

Ligação entre os braços longos, havendo perda dos braços curtos

Síndrome de Down
Tem apenas 45 cromossomas pois o braço longo do 14 ligou-se ao braço longo do
21, perdendo os braços curtos.
Pode ter origem (1/120) num progenitor heterozigótico para uma translocação
Robertsiana que envolve o cromossoma 21.
Translocação insercional
Um fragmento de cromossoma muda de local (dentro do mesmo cromossoma ou
entre cromossomas diferentes).
Torna necessário três pontos de quebra.
Existe um risco elevado (50%) dos descentes terem anomalias.

Genética quantitativa e populacional

Traços multifatoriais e comportamentais
Traços:
Mendeliano – apenas um gene é responsável por ele
Poligénico – mais do que um gene. O efeito dos vários genes é muitas vezes aditivo.
Traços poligénicos puros são raros, são na maioria multifatoriais
Multifatoriais – (mendeliano e poligénico) são influenciadas pelo ambiente

Traço poligénico
Produz frequentemente uma continuidade do fenótipo. Traço com variação
continua
Cada gene segue as leis de Mendel mas juntos não produzem razões típicas. Todos
contribuem para o fenótipo sem mostrar dominância ou recessividade uns em relação
aos outros
Alguns genes podem ter maior contribuição do que outros
É reconhecida pela sua variabilidade na população (ex: várias nuances de cor de
cabelo, peso corporal e níveis de colesterol na população humana)
Embora a expressão de uma característica poligénica seja contínua, podemos
agrupar indivíduos em classes e calcular frequência das classes
Variação continua ou quantitativa
Corresponde às características quantitativas, os fenótipos podem ser descritos
através de uma medida (peso, altura, pressão arterial, produção de leite do gado)

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 As características quantitativas são influenciadas por genes em vários locus
(poligénicas) o que produz um fenótipo diferente e são influenciadas por fatores
ambientais e por isso consideradas multifatoriais
Variação qualitativa ou descontinua
É mendeliana (monogénica)
Fenótipos qualitativos
São definidos por estados alternativos que podem ser distinguidos subjetivamente
tal como alteração do couro cabeludo (falha de cabelo) na trissomia 13 ou ausência de
íris (aniridia) ou a cor dos olhos (mais ou menos azul, não se quantifica o azul)
Fenótipos quantitativos
Referem medições precisas mais do que características subjetivas tal como a
distância inter-pupilar, e são determinados por interações de múltiplos genes e o meio
ambiente
Altura – traço multifactorial
Semelhança da curva revela a componente herdda da característica. Mas notar que
as pessoas ficaram mais altas é atribuído a fatores como melhor dieta alimentar e
saúde.

Não se sabe exatamente como vários genes contribuem para uma características
multifatorial e poligénica. Podem ser sugeridos modelos para diferenças de expressão
de uma característica baseado num certo número de genes atuando de modo ativo.
Modelo de 2 genes cada um com dois alelos pode explicar 5 cores de olhos. Pode
ser um bom candidato a uma característica puramente poligénica.
Modelo de 3 genes cada um com dois alelos pode explicar diversos tipos de cor de
pele.

Métodos de estudo de traços multifatoriais

Risco empírico – o risco de ocorrência de uma característica ou doença baseada na
incidência numa data população. É mais provável que apareça numa pessoa que tem
um parente afetado
Herança – percentagem da variação fenotípica para uma característica que é
atribuída a hereditariedade
Indivíduos adotados – semelhanças entre crianças adotadas e seus pais adotivos
refletem influências ambientais. Semelhanças entre crianças adotadas e seus pais
biológicos refletem influencias genéticas
Gémeos – Uma característica que aparece mais frequentemente em gémeos
verdadeiros do que em falsos é pelo menos em parte controlada por hereditariedade.
Concordância é a percentagem de gémeos em que ambos expressam uma
característica
Alguns traços multifatoriais
Saúde do coração:
Apolipoproteína – controla angiotensinogénio (controla pressão sanguínea)
Metabolismo da homocisteína
Fatores de coagulação
Molécula de adesão
Fatores de risco para doenças cardiovasculares

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 Peso – pelo menos 17 genes interatuam para controlar o peso
Leptina – hormona responsável pela maturação do peso (a deficiência de leptina é
muito rara)

Locais de possível controlo genético do peso relacionado com a leptina

Influências ambientais no peso

O ambiente contribui apenas com 25% de variabilidade no peso. Esta componente
pode ter muita influência quando os hábitos de alimentação e exercício mudam numa
população.

Metodos estatísticos que comparam 2 variaveis entre si

Em muitos problemas biológicos é útil:
Comparar traços e relações genéticas
Comparar a ocorrência de 2 traços fenotípicos diferentes
Comparar traços com fatores ambientais
Coeficiente de correlação

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 Testar
Hipótese nula – não há relação real
Estratégia semelhante ao X2
O significado do coeficiente de correlação está relacionado diretamente com o
tamanho da amostra e graus de liberdade
Neste caso, df= N-2
Esta estratégia só é valida, assumindo que:
Dados são uma amostra significativa da população
As duas variáveis têm distribuição normal
Relação linear entre as duas variáveis

Heritabilidade
Corresponde à proporção da variação fenotípica total que é atribuída a diferenças
genéticas
É a fração da doença (tendência) causada por fatores genéticos e que poderá ser
quantificada (asma, doenças coronárias, esquizofrenia). As doenças infeciosas têm
baixa hereditariedade, mas a resposta imune depende dos genes específicos
Permite prever estatisticamente os fenótipos dos descendentes com base no
fenótipo dos progenitores
Não fornece informações sobre as quais as características que respondem à
seleção, quais os genes e fatores ambientais que controlam o desenvolvimento de
uma característica e nada revela sobre a natureza das diferenças entre grupos
É especifica de uma população alvo num ambiente específico
É estimada com base em semelhanças entre indivíduos relacionados através de
estudos de correlação (requer a análise de várias gerações) e de regressão (eliminação
de um divergente)
Heritabilidade refere-se à quantidade de variação fenotípica dentro de um grupo de
indivíduos que resulta de variação genética
Heritabilidade = 1 → toda a variação fenotípica é resultado de variação genética
Heritabilidade= 0 → toda a variação fenotípica é resultado de efeitos ambientais
Para a maioria dos organismos, a heritabilidade de um traço
0<H<1

Variação fenotípica resulta dos efeitos aditivos da variação genética e

ambiental
Se apenas fatores genéticos e ambientais determinam um traço e se forem
independentes

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 VT =VG+VE
Meios de determinar VG e VE
Usar estirpes monomórficas (todos os membros da população são homozigóticos
para o mesmo alelo de um dado gene) – VG =0 → toda a variação fenotípica é devida a
VE
Organismos geneticamente homogéneos e heterogéneos são criados nas mesmas
condições ambientais. Nos homogéneos VT=VE. Para os heterozigóticos, usar o mesmo
VE, para calcular VG
Heritabilidade é a quantidade relativa de variação fenotípica que resulta da variação
genética. Assumindo que ambiente e genes são os únicos componentes da variação
HB2= VG/VT
Heritabilidade num sentido abrangente tem em conta toda a variação genética que
pode afetar o fenótipo
Alelos que determinam um traço
Afetam o fenótipo com a relação epistática (VI)
Afetam o fenótipo com uma relação dominante/recessivo
Afetam o fenótipo de modo aditivo (VA)
VG é subdividido em
VG= VI+VD+VA
Muitas vezes VD e VI são desprezados por razões científicas práticas
Efeitos aditivos dos alelos dominantes muitas vezes o resultado fenotípico
Quando os alelos têm comportamento aditivo é possível prever o resultado dos
cruzamentos com base nos traços quantitativos dos país

Heritabilidade no sentido não estrito – resultante dos efeitos aditivos dos alelos
hN2= VA/VT
Pode ser uma medida pouco precisa da heritabilidade real se VD e VI não forem
desprezáveis
Vários modos de estimar hN2, a estratégia mais comum é medir um traço
quantitativo dentro de um grupo de indivíduos geneticamente relacionados
hN2= robs/resp – correlação fenotípica observada (obs) entre indivíduos
relacionados e esperada (esp) baseada na relação genética

Os valores de heritabilidade são apenas relevantes para grupos particulares vivendo

num ambiente particular
A heritabilidade diz-nos apenas as contribuições relativas da genética e ambiente
influenciado variação fenotípica num grupo específico sob um conjunto de condições
específicas.
Heritabilidade não pode indicar a importância relativa destes dois fatores na
determinação dos resultados de traços.

Seleção artificial de espécies pode alterar traços quantitativos dramaticamente

Traços quantitativos encontram-se frequentemente num valor intermédio em
populações não selecionadas.
Assim, seleção artificial pode aumentar ou diminuir a magnitude de um traço:
A população inicial possui uma grande quantidade de variação genética que contribui
para a diversidade dos fenótipos, i.e.,a heritabilidade para o traço é muito alta

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Escolhendo adequadamente os pais, cada geração seguinte tem uma maior proporção
dos alelos desejáveis
No entanto, após muitas gerações a população torna-se eventualmente monomórfica
para todos ou a maioria dos alelos desejáveis que afetam o traço. Nesta altura, mais a
seleção artificial não terá qualquer efeito
Então, H=0 pois quase toda a variação genética foi eliminada da população.
Em experiências de seleção artificial, a resposta à selação é a maneira mais comum
de estimar a heritabilidade de sentido estrito. A heritabilidade medida assim é
também chamada de heritabilidade realizada:

Variação genética pode ser usada para estimar o nº de genes que afetam um traço
quantitativo:

Para que este método seja válido, assume-se que:

Alelos de cada gene são aditivos
Cada gene contribui igualmente para o traço
Todos os genes são independentes
As duas estripes são homozigóticas para alelos alternados de cada gene

Genética das populações

Estuda a natureza e mecanismos da variação genética entre grupos de indivíduos,
com base essencialmente em diferença étnicas e de migração de grupos
É usada para calcular a frequência alélica relevante (adaptação e seleção natural)
A nível clínico serve
Para o aconselhamento genético
Avaliar a oportunidade de uma resposta atípica a uma droga
Dar uma perspetiva da extrema variação entre os seres humanos
Prevenção médica
Execução de programas de rastreio
Quando as frequências alélicas permanecem constantes
População – qualquer grupo de membros da mesma espécie numa dada área
geográfica
Genética das populações é um ramo da genética que considera todos os alelos na
população que constituem um “gene pool”
Embrião pode ser considerado uma amostra de dois gâmetas retirados da coleção
“Gene flow” – alelos podem mover-se entre a população quando os indivíduos

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 migram e se cruzam
Ao nível da população a genética reflete:
Comportamento humano
Sociologia
Antropologia
História
Permite saber as origens e compreender a diversidade.
Importância de saber as frequências alélicas
Frequências – quantas vezes uma dada variante genética ocorre numa dada
população. Podem ser calculadas para alelos, genótipos ou fenótipos
Microevolução – pequenos passos de alteração genética resultantes de alterações
na frequência alélica
Macroevolução – formação de novas espécies
Quando as frequências alélicas ficam constantes

A expressão mostra que todos os alelos dominantes e todos os recessivos totalizam

todos os alelos para esse gene na população

Se a proporção de genótipo for a mesma de geração em geração, como indica a

equação o gene não está a evoluir.
Equilíbrio de Hardy-Weinberg:
Presente em sequências de DNA repetidas e outras que não afetam o fenótipo e não
estão, portanto, sujeitas a seleção natural
Estado ideal
É raro para genes codificadores de proteínas que afetem o fenótipo, pois a aparência e
saúde de um organismo afeta a capacidade de se reproduzir
Fatores que levam a alterações das frequências alélicas:
Cruzamento não ao acaso
Migração entre populações
Deriva genética

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 Mutações
Seleção natural
A ocorrência destas condições com frequência, tornam raro o equilíbrio genético
(em que as frequências alélicas são constantes)
Desvios somáticos ao equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Fitness
Sucesso reprodutivo de um genótipo
 Seleção
Variações na frequência de genótipos por vantagem ou desvantagem reprodutiva
 Migração e fluxo genético
Que pode levar ao aumento ou diminuição da frequência alélica por variações na
segregação de alelos (aplicável a pequenas populações) que podem potenciar um alelo
num determinado tempo com posterior expansão quando misturada com uma
população maior
Devido a modificações na migração de uma população distinta para áreas geográficas
diferentes
 Efeito founder
Frequência alélica numa população mais elevada do que a esperada devido à
transmissão de um alelo por um antepassado comum, grupo de antepassados,
migração e colonização de novas regiões
 Acasalamento preferencial
Entre indivíduos com alelos mutantes que tem como consequência um aumento da
frequência de alelos que podem alterar a inteligência, peso e manutenção das
características físicas
Acasalamentos fora da mesma família e grupo étnico aumentam a heterozigotia e
tentam contrabalançar o efeito de alelos recessivos raros, que ocorrem com
casamentos entre parentes

Características gerais dos cromossomas

Cromossomas em metáfase são constituídos por cromátidas irmãs. Cada uma tem
um braço pequeno (p) e longo (q), separados por uma cronstrição primária que é o
local do centrómero, este é um local de ligação aos microtúbulos do fuso. Os
cromossomas em metáfase podem ter uma constrição secundária (organizador do
nucléolo).
O individuo pode ser homozigótico para um gene e heterozigótico para outro
Há vários tipos de cromossomas
Cromossomas homólogos – emparelham durante a meiose ou correspondem a
cromossomas de espécies diferentes que mantêm o mesmo número de genes durante
a evolução
Cromatídeos irmãos – duas copias de um cromossoma, replicado durante a fase S
do ciclo celular e que se separam durante a meiose
Classificação dos cromossomas
Metacêntrico – o centrómero esta localizado no meio do cromossoma, neste caso
há braços de tamanhos aproximadamente iguais
Submetacêntrico – o centrómero não esta localizado extremamente no meio do
cromossoma, neste tipo percebe-se que os braços apresentam tamanho desigual,
sendo um relativamente menor que o outro
Acrocêntrico – o centrómero está próximo da extremidade de um dos braços, há
um braço muito maior que o outro

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 Telocêntrico – o centrómero está bem nas extremidades do cromossoma, dando a
aparência de que ele possui apenas um braço
Acêntrico – não tem centrómero, perde-se ou anda à deriva até um pólo

Cariotipo humano normal

Cariotipo – cromossomas alinhados aos pares, do mais longo ao mais curto, com o
braço curto para cima
Cromossoma X – muitas centenas de genes; maioria precisa de estar ativa em
apenas 1 dose; inativação por metilação do DNA
Cromossoma Y – poucos genes; gene SRY determina o sexo; outros genes controlam
a espermatogénese
X e Y partilham uma pequena região de homologia na extremidade dos braços
curtos – região pseudo-autossómica – permite o emparelhamento do X e Y durante a
mitose
Variações
Número de genes nos cromossomas humanos (eucromatina) – 65.000 a 80.000
Heterocromatina – tem partes do cromossoma que não contem sequências únicas e
que não têm aparente potencial de codificação; há considerável variação entre
indivíduos tanto na quantidade como na distribuição do material cromossomal nestas
áreas
Regiões variáveis – braço longo do cromossoma Y; regiões perto do centrómero;
regiões satélite e braço curto dos cromossomas acrocêntricos; são transmitidos como
características mendelianas (são variantes estáveis)

Visualização de cromossomas e classificação

Estudos de citogénica permitem a visualização de células em divisão obtidas por
bloqueio da divisão celular em metáfase com um inibidor da formação do fuso.
Seguida de uma coloração que permite a visualização dos cromossomas mantendo as
células intactas.
Unbanded
Os cromossomas estão corados uniformemente podendo apenas ser distinguidos
pelo tamanho e forma
Dá pouca informação sobre os cromossomas

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 Banded
Técnica de coloração diferencial ao longo do cromossoma. Útil para a identificação
de mutações (devido ao aspeto e comparação entre cromossomas homólogos)
Definição de banda pelo ISCN – parte do cromossoma que é claramente distinguível
dos seus segmentos adjacentes, aparecendo mais escura ou mais clara por uma ou
mais técnicas de bandeamento
Os padrões de bandas de cada cromossoma são únicos
Permite a localização de 3000 bandas por genoma de 46 cromossomas
As bandas C permitem colocar o centrómero
Para dividir o cromossoma em segmentos convenientes de tamanho
aproximadamente igual, definem-se as Landmarks (telómeros, centrómero e certas
bandas com posição conveniente)
Regiões – secção entre duas Landmarks; numeradas sequencialmente do
centrómero para fora e são definidas dando o número do cromossoma, o braço e o
número da região
Cada banda principal é numerada em sequência sendo a banda 1 a mais próxima do
centrómero

Nomenclatura das sub-bandas – preparações de maior qualidade; mostram que o

que aparece como uma única banda numa preparação pode ser subdividida numa
preparação de maior resolução

Podem ser áreas claras nas bandas escuras ou vice-versa

Por convenção – coloca-se um ponto antes do número da sub-banda; pode-se ter 9
sub-bandas por cada banda, numerados do centrómero para fora; por vezes é
necessário adicionar um número para definir bandas dentro da sub-banda
ISH
Utiliza sondas de DNA que hibridam com DNA cromossomal
Hibridação in situ – cora especificamente a zona que quer
É um método físico de mapeamento do DNA com uma molécula ou sonda marcada
que hibrida com os cromossomas e é visualizada por microscopia de fluorescência
Localiza genes com sondas para genes únicos ou sequências que se repetem. As
sondas de copia única sinalizam núcleos intactos ou espalhados e permitem, na
ausência de deleções, verificar que o número de sinais fluorescentes está de acordo
com o número de cromossomas

Cromatina e cromossomas
Genoma – constituído pela totalidade de informação genética presente nos
cromossomas (núcleo, mitocôndrias, cloroplastos)

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 Propriedades do genoma humano
Nuclear

DNA com copias únicas – 75%

DNA repetitivo – 25% (intercalado – repetitivo e intercalado; tandem – repetitivo e
lado a lado)

Mitocondrial

Número pequeno de genes

Cromatina
DNA associado a proteínas (histónicas e não histónicas)
Compartimentada em domínios estruturais
Distribuição espacial que parece estar relacionada com a atividade celular e
diferenciação
Cromatina no núcleo interfásico
Núcleos eucariotas possuem dois tipos de cromatina que se distinguem pelo grau
de condensação e atividade de transcriação
Eucromatina
Descondensada
Ativa – corresponde às regiões do genoma capazes de transcrição
Sensível à DNase
Pensa-se resultar de uma conformação mais aberta da cromatina para que os
fatores de transcrição possam ter acesso ao DNA (assim como as RNA polimerases)
Heterocromatina
Condensada geralmente durante todo o ciclo celular
Inativa – não ocorre transcrição
O estado de condensação e inativação pode ser consequência de o DNA não ser
codificador ou de o DNA ser codificador mas estar não estado temporário de
inativação
Possível distinguir dois tipos de heterocromatina – facultativa ou constitutiva
 Heterocromatina facultativa
Varia em diferentes tipos de células e estados de desenvolvimento
Constitui 1 dos 2 cromossomas X das células femininas
 Heterocromatina constitutiva
Estrutura complexa caracterizada por um estado permanente de condensação e
inativação genética
Localiza-se em posições idênticas em cromossomas homólogos, em regiões
pericentroméricas, telómeros e cromossomas Y
A nível molecular está associado a DNA altamente repetitivo (DNA satélite)
Efeitos da heterocromatina constitutiva:

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 Estrutura da cromatina
Microscopia eletrónica da cromatina mostra a presença de nucleossomas como
“contas de colar”

Estrutura do nucleossoma

Estrutura do filamento
Selenoide

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 Scaffold do cromossoma é constituído por 3 proteínas
Topoisomerase II (mais abundante) – liga ou quebra círculos de DNA; aumenta ou
diminui o super-enrolamento (importante nas alterações de condensação da
cromatina); suprime o cross-over mitótico
Sc II (uma ATPase segunda mais abundante) – forma complexos com a Topo II;
importante para a condensação dos cromossomas mitóticos e para a separação das
cromátidas irmãs
HMG1/Y (menos abundante) – função desconhecida
Outras proteínas presentes em Scaffold

Em metáfase o Scaffold cromossomático exibe enrolamento helicoidal e as

cromátidas irmãs têm geralmente enrolamento helicoidal oposto

Modificação das histomas, metilação do DNA e condensação

cromossomática
Fosforilação de H1 – leva a condensação cromossomática e vice-versa
Topoisomerase II – também é necessária para alterações na condensação
cromossomática para aliviar stress de torção do DNA
Adição e remoção de grupos acetil às histomas – tem um papel na regulação da
condensação cromossómica e expressão genética

O que marca as sequencias de DNA alvo para aceptilação e

desacetilação?

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 Síndrome de Rett
Mutação no gene MeCP2, ligado ao cromossoma X dominante
Sintomas
Ataxia
Doença neurológica progressiva
Perda da fala
Letal nos homens
Mais comum causa de atrasos mentais em mulheres

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