Mutações

Mutação é uma alteração, natural ou induzida por algum agente mutagénico, que
ocorre no genoma. Mutação é uma alteração que ocorre no material genético dos
indivíduos. Podem originar-se de forma natural, durante os processos
de mitose, meiose ou síntese proteica, ou ser decorrente da ação de algum agente
mutagénico. As mutações podem ser génicas ou cromossómicas. Nas génicas há
a alteração no conjunto genoma, podendo afetar o número total de cromossomas ou
os cromossomas presentes nos pares de forma individual. Envolvem apenas um gene
ou um número muito restrito de genes isolados podendo ocorrer uma substituição de
bases, ou uma eliminação ou inserção de uma base (ou várias) na cadeia de DNA. Já as
cromossómicas ocorrem em mais de um gene, afetando, assim, a estrutura
do cromossoma;

Ela pode ocorrer tanto em células somáticas como em células germinativas,

podendo, assim, ser herdada. Quando surgem nas células somáticas (células do
corpo, exceto as reprodutivas), elas geralmente não são herdáveis, podendo causar
problemas como o desenvolvimento de tumores, envelhecimento precoce,
malformações (quando ocorre no período embrionário), entre outros.

Quando ocorrem em células germinativas (células que originam os gametas), essas

mutações são passadas aos descendentes, podendo causar diversas desordens
genéticas, o surgimento de síndromes, malformações e aborto.

As mutações são as principais fontes de variabilidade genética, influenciando

diretamente o processo de evolução dos seres vivos. Podem ser classificadas de
acordo com o lugar onde ocorrem e efeitos causados.

Resumindo, dentro as mutações cromossómicas existem as numéricas um

organismo com um número normal de cromossomas diz-se euploide, quando existem
alterações no número de alguns cromossomas do genoma por excesso ou deficiência,
estamos perante uma anomalia denominada aneuploidia.
O que é a progéria?

A síndrome de Hutchinson Gilford, HGPS, ou Progéria (o nome deriva do grego e

significa “prematuramente velho”) é uma doença genética rara, para a qual ainda
não foi descoberta uma cura. Segundo a Progeria Research Foundation há quase 110
crianças identificadas com Progeria, doença que afeta uma em cada 20 milhões de
pessoas, estimando-se a existência de mais de 250 não diagnosticadas em todo o
mundo. A sua prevalência não varia de acordo raça ou sexo, embora crianças do sexo
masculino sejam mais expostas que o feminino em uma proporção de 1,5:5.

Mutação que provoca a progéria

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é um distúrbio genético

autossómico dominante extremamente raro caracterizado por envelhecimento
prematuro. É causada por uma mutação no gene LMNA que codifica as laminas do tipo
A (são proteínas da membrana nuclear interna que desempenham papéis cruciais na
estrutura e forma nuclear, organização da cromatina e poros nucleares).

Assim, a progeria é causada por uma mutação esporádica do gene LMNA.

Este gene é responsável por produzir uma proteína importante que mantém o núcleo
das células estável. Assim, quando a mutação acontece, as células deixam de funcionar
de forma normal, as proteínas anómalas levam à instabilidade nuclear da divisão
celular e morte precoce das células do corpo, o que se traduz num envelhecimento
muito acelerado.

Ao contrário de um número significativo de mutações que se transmitem de forma

hereditária, esta alteração não passa de pais para filhos.

A progéria afeta apenas linhagens de células de origem mesenquimal e mesodérmica,

porque é nestas que ocorre a produção da proteína mutante causadora da doença. Por
esta razão e/ou porque certos órgãos são mais resistentes ao efeito prejudicial desta
proteína, determinados órgãos têm funcionamento normal.

As laminopatias são redundantes, isto é, diferentes mutações podem originar as

mesmas condições clínicas e uma mesma mutação pode resultar em fenótipos
diferentes e são causadas, a nível do gene LMNA, em 92% dos casos por mutações por
substituição. Em 6% dos casos, encontram-se mutações por deleção e raramente por
duplicação, inserção.

Sinais e sintomas que indicam o diagnóstico de progéria

Crianças com Progéria morrem de aterosclerose, variedade de arteriosclerose que se

caracteriza pela deposição de substâncias gordas nas paredes internas das artérias
(doença cardíaca) ou derrame cerebral numa idade média de 14,5 anos (com uma
variação entre 8 e 21 anos)

Tratamento da progéria

Na progéria, o lonafarnib inibe a farnesiltransferase para prevenir a acumulação de

progerina e proteínas semelhantes à progerina no núcleo da célula. Em novembro de
2020, o lonafarnib recebeu sua primeira aprovação nos EUA para reduzir o risco de
mortalidade na Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) e para o tratamento
de laminopatias progeróides com deficiência de processamento (com LMNA
heterozigotomutação com acúmulo de proteína semelhante à progerina ou mutações
ZMPSTE24 homozigóticas ou heterozigóticas compostas). Lonafarnib está sob revisão
regulatória na União Europeia, para pacientes ≥ 12 meses de idade.

Curiosidades

As crianças com Progéria envelhecem cinco a dez vezes mais rápido do que é
normal e têm uma esperança média de vida de 14,5 anos.
A Progeria Research Foundation nasceu da iniciativa dos médicos Leslei Gordon e Scott
Berns, pais de Sam, um menino que em 1998 foi diagnosticado com progéria. Em
menos de 4 anos, eles arrecadaram 1,25 milhões de dólares e ajudaram a desenvolver
o primeiro tratamento para a doença na história da medicina. O caso do menino ficou
conhecido em todo o mundo depois da estreia do documentário A vida segundo Sam,
produzido pela HBO.
Para os pais que nunca tiveram uma criança com Progeria, a probabilidade de ter um
filho com Progeria é de 1 em 4-8 milhões. Mas para os pais que já tiveram uma criança
com Progeria, as hipóteses de isso acontecer de novo para é muito maior - cerca de 2-
3%.
O que é Disautonomia familiar ?

A Síndrome de Riley-Day ou Neuropatia autonómica e sensitiva hereditária tipo 3 é

uma doença autossómica recessiva provocada por uma deficiência da proteína IKBKAP
no cromossoma 9, é caracterizado por perturbações no sistema nervoso autónomo e
sensorial periférico, assim, é caracterizada por disfunção sensorial e grave
comprometimento da atividade do sistema nervoso, resultando em disfunção
multissistêmica. Os sintomas podem incluir insensibilidade à dor e à temperatura, dor
visceral intacta, alacrima, reflexos corneanos e tendinosos hipoativos e ausência de
papilas fungiformes linguais.

Ligada a uma mutação num gene localizado no cromossomo 9, um indivíduo herda

esta síndrome somente quando os dois progenitores possuem uma cópia do gene
defeituoso.

A incidência desta síndrome é baixa, afetando 1 em cada 1.000.000 de pessoas no

mundo e para estabelecer uma comparação, uma outro síndrome autossómica
recessiva, o Albinismo uma pessoa em 20.000.

O que é a dor?

A dor é um sinal emitido pelo corpo que serve para proteção. Ela indica sinais de
perigo, quando as articulações são usadas de forma extrema, e ainda ajudam a
identificar doenças. Como no caso das pessoas que sofrem de analgesia congénita,
como elas não sentem dor no caso de terem um qualquer problema a nível interno, as
doenças podem progredir e agravar-se só sendo descobertas numa fase muito
avançada. Assim a mortalidade de pessoas que possuem esta síndrome é elevada dada
a estes casos.

Diagnóstico

O diagnóstico é baseado em critérios clínicos nomeadamente exames feitos aos nervos

cranianos, no entanto existe um teste genético disponível para confirmação
diagnóstica.

Analgesia congênita tem cura?

Os tratamentos farmacológicos disponíveis destinam-se a aliviar os sintomas dos
pacientes com disautonomia, uma vez que não existe atualmente nenhum tratamento
específico disponível. As pessoas com disautonomia requerem acompanhamento por
uma equipa multidisciplinar que inclui neurologistas, fisioterapeutas, cardiologistas,
oftalmologistas, e outros profissionais.

Curiosidades:

A síndrome de Riley-Day recebeu o nome dos pediatras americanos Conrad Milton

Riley e Richard Lawrence Day, que descreveram o distúrbio pela primeira vez em 1949.

As pessoas com esta síndrome vivem, geralmente até aos trinta anos. No entanto,
existem casos de pessoas que viveram até aos setenta.