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ARTIGO DE REVISÃO

Gliomas malignos: biologia molecular e detalhes

oncogenéticos

Gliomas malignos: detalhes de biologia molecular e oncogenética

Dr. Enrique Marcos Sierra Benítez, Dra. Mairianny Quianella León Pérez, Dr.
Lenier Laud Rodríguez, Dr. Alberto Lázaro Carrillo Comas, Dr. Letier Pérez Ortiz,
Dr. Eglys Rodríguez Ramos, Dra. Mairianny Quianella León Pérez, Dr. Lenier Laud
Rodríguez, Dr. Alberto Lázaro Carrillo Comas, Dr. Letier Pérez Ortiz, Dr. Eglys
Rodríguez Ramos

Hospital Universitário Comandante Faustino Pérez. Matanzas, Cuba.

RESUMO

A biologia dos gliomas malignos está associada ao equilíbrio da expressão de proteínas que
controlam positiva ou negativamente o ciclo celular e a proliferação. de
proteínas que controlam positiva ou negativamente o ciclo e a proliferação celular,
motilidade, neoformação vascular e reconhecimento do sistema imunológico. A frequência das
alterações genéticas presentes no GBM2 e no GBM1 são diferentes, assim como a
idade em que ocorrem nos pacientes. Enquanto o GBM1 tende a aparecer em uma idade mais
avançada, por volta dos 60 - 70 anos de idade, o GBM2 tende
a se apresentar em idades mais jovens, 40 - 50 anos. Na gênese do
glioblasto, há alterações moleculares no nível dos genes supressores de tumor, oncogenes e
genes de reparo do DNA.

Palavras-chave: gliomas malignos, biologia molecular, oncogenes.

RESUMO

1100
O glioblastoma é o tumor maligno primário do sistema nervoso central mais comum em adultos
e invariavelmente associado a um mau presságio. rvoso central mais
comum em adultos e invariavelmente associado a um mau presságio. A biologia dos gliomas
malignos está associada ao equilíbrio da expressão das proteínas que controlam de forma
positiva ou negativa o ciclo celular, a proliferação, a motilidade, a motilidade, a motilidade e a
proliferação dos gliomas. A motilidade, a
motilidade, a

1101
neoformação vascular e o reconhecimento do sistema imunológico. A frequência das alterações
genéticas que estão presentes no GBM2 e no GBM1 é diferente. Enquanto o GBM1 geralmente
aparece em idades mais avançadas, por volta dos 60 - 70 anos, o GBM2
geralmente se apresenta em idades mais precoces, entre 40 e 50 anos. Na gênese do
glioblastoma existem alterações moleculares em nível de genes supressores de tumores (GST),
oncogenes e genes reparadores de DNA.

Palavras-chave: gliomas perversos, biologia molecular, oncogenes.

I NTRODUÇÃO

A incidência de tumores cerebrais em todo o mundo é de 3,5 casos por 1.000 habitantes.
100.000 habitantes, com uma taxa de mortalidade de 2,6 casos por 100.000 habitantes, 1,2 a
incidência de tumores cerebrais varia entre 10 e 17 casos por 100.000 habitantes
casos por 100.000
habitantes por ano, de acordo com estatísticas dos Estados Unidos da América (EUA).
O aumento da prevalência está relacionado a um aumento constante da idade até a faixa
etária de 75 a 84 anos,2 e representa a terceira principal causa de mortalidade por câncer.
r.3

Os gliomas malignos são os tumores primários mais frequentes do sistema nervoso (SN),
representando de 64 a 70% dos casos, sendo a maioria astrocitomas.

Nos Estados Unidos, a incidência de câncer cerebral aumentou 1,2% ao ano desde 1973 e a
mortalidade aumentou 0,7% ao ano. Isso tem sido mais evidente em pacientes com mais de 60
anos de idade, onde a incidência aumentou 2,5% ao ano desde 1980. Nesse mesmo grupo de
pacientes, há uma frequência maior de tumores agressivos de origem glial, em particular o
glioblastoma multiforme e o glioblastoma multiforme. glioblastoma multiforme e
astrocitoma anaplásico. 4 Vários autores consideram que esse

aumento é artificial. Esse aumento é artificial e argumentam que a incidência aumentou devido
ao progresso considerável na técnica de neuroimagem desde a década de 1970, que permite
um diagnóstico preciso e evita diagnósticos incorretos, bem como um aumento na densidade
populacional. Antes da tomografia computadorizada, muitos desses pacientes eram
categorizados erroneamente como portadores de res de
doenças neurodegenerativas ou cerebrovasculares. 2,5

O glioblastoma (GB) é o tumor maligno primário mais comum do sistema nervoso central
(SNC) em adultos (responsável por mais de 50%) e está invariavelmente associado a um
prognóstico ruim. Apenas 33% dos pacientes sobrevivem até um ano e 5% dos pacientes
sobrevivem até um ano.
vivem por mais de 5 anos após o diagnóstico. 6,7 A Organização Mundial da Saúde

(OMS) classifica os gliomas principalmente por critérios histopatológicos em: astrocitomas,

oligodendrogliomas, oligoastrocitomas y ependimomas. Além
disso, ela estabelece uma classificação da doença relacionada ao prognóstico que identifica
a astrocitomas de alto grau, como grau I II (astrocitoma anaplásico) e grau IV (GB). 2,8

1102
As primeiras teorias que tentaram explicar a gênese dos tumores cerebrais em 1878 sugeriam
que os tumores nasciam no campo dos germes disseminados, ou seja, para o
desenvolvimento de um tumor deveria haver uma rápida diferenciação das camadas
germinativas, bem como a emigração de células, o que faria com que as células embrionárias
permanecessem mal posicionadas e dessem início à formação de neoplasias. Anos depois,
postulou-se que os tumores eram causados por irritações exógenas de natureza química ou
radioativa. 9

Diversas teorias foram publicadas por diferentes autores. Primeiro, acreditava-se que, após
um processo de regeneração, os germes poderiam se espalhar profundamente nos tecidos, o
que explicaria a gênese dos tumores cerebrais após um trauma craniano. 9

Nos últimos anos, os desenvolvimentos em genética levaram a uma explosão em nossa

compreensão dos muitos eventos envolvidos na formação de tumores cerebrais.

MATERIAIS E MÉTODOS

Foi realizada uma revisão sistemática dos principais artigos publicados em inglês e espanhol
de 2012 a 2016 sobre os principais avanços no estudo da biologia molecular dos
glioblastomas.

Nesta revisão, os dados epidemiológicos sobre esses tumores cerebrais malignos, bem
como as diferentes alterações genéticas que levam à malignidade das células gliais, foram
discutidos com ênfase na malignidade glioblástica e nas perspectivas atuais para sua terapia
gênica. terapia gênica da malignidade glioblástica. As referências dos
artigos recuperados pela busca eletrônica foram investigadas em outros artigos
potencialmente elegíveis.

DI SCUSION

A biologia dos gliomas malignos está associada ao equilíbrio da expressão de proteínas que
controlam positiva ou negativamente o ciclo celular, a proliferação, a proliferação, a proliferação,
a proliferação, a proliferação e a proliferação. A
expressão de proteínas que controlam positiva ou negativamente o ciclo celular e a proliferação,
motilidade, neoformação vascular e reconhecimento do sistema imunológico. Esses fenômenos
resultam de alterações no nível de expressão de um gene normal ou envolvem a perda de sua
expressão. O sinal para a
célula normal proliferar é geralmente iniciado no nível de expressão de um gene normal ou
envolve a perda de sua expressão. O sinal para a célula normal proliferar é geralmente iniciado
na superfície da célula, onde os fatores de crescimento liberados pela matriz extracelular ou pelo
próprio tumor interagem com receptores específicos na membrana, que são então liberados pelo
tumor. Os receptores
específicos na membrana, desencadeando vários mecanismos de sinalização intracelular que
afetam a expressão gênica para promover a divisão celular. Pode haver alterações e mutações
em cada uma dessas vias que, juntas ou independentemente, podem resultar em perda da
regulação do ciclo celular, angiogênese, proliferação e/ou promover a invasão. 8-10

A frequência das alterações genéticas presentes no GBM2 e no GBM1 é diferente, assim

1103
como a idade dos pacientes em que elas ocorrem. Enquanto o

1104
O GBM1 tende a aparecer em uma idade mais avançada, por volta dos 60 - 70 anos, enquanto
o GBM2 tende a ocorrer em uma idade mais precoce, 40 - 50 anos. Na gênese do
glioblastoma, há alterações moleculares no nível dos genes supressores de tumor (GSTs).
genes supressores de tumores (GSTs), oncogenes e
genes de reparo do DNA. 11,12

Alterações genéticas na patogênese dos glioblastomas Alterações de

genes localizados no cromossomo 10.

A alteração mais frequente identificada nos glioblastomas é a perda de heterozigosidade

(LOH) em 10q. A frequência de LOH em 10q é semelhante em GBM1 (70%) e GBM2 (63%),
embora em GBM1 tenha sido observado que a perda é do cromossomo
10 completo na maioria dos casos, enquanto no GBM2 geralmente se observa perda de 10q,
mas não de 10p. Vários GSTs foram identificados no cromossomo 10: PTEN (homólogo da
fosfatase tensina) em 10q23.3, DMBT1
(supressor de tumor cerebral maligno) localizado em 10q25.3 - q26.1, FGFR2 (receptor do fator
de crescimento de fibroblastos) em 10q26 e um gene de reparo de DNA, o
O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT), localizada em 10q26. Essas GSTs estão
envolvidas no controle do ciclo celular e na replicação do DNA. A inativação de uma GST deve
ocorrer em homozigose, para que o gene perca completamente sua função.
funcionalidade. Nos glioblastomas, uma cópia de PTEN, DMBT1, FGFR2 e/ou MGMT
geralmente é perdida por LOH 10q e a outra cópia do gene está sujeita a mutações ou
processos epigenéticos que a inativam. A outra cópia do gene está sujeita a
mutações ou a processos epigenéticos que a inativam. 12-14 Foram observadas alterações
epigenéticas em glioblastomas, que são definidas como alterações que influenciam a atividade
mas não envolvem alterações na sequência do DNA. A principal modificação epigenética
A
principal modificação epigenética em humanos é a metilação da citosina localizada nos
dinucleotídeos CpG. Há locais onde eles são mais abundantes, denominados ilhas CpG, que
normalmente não são metilados em células não tumorais. Metilação aberrante
das ilhas CpG resulta em um desligamento da transcrição do gene, levando à inativação do
gene. Há muitos GSTs e genes de reparo de DNA que perdem a expressão por esse
mecanismo em tumores gliais, bem como em outros tipos de câncer. 15,16

As mutações no PTEN são mais frequentes no GBM1 (25%), mas não exclusivas, pois alguns
autores identificaram mutações no PTEN no GBM2 (4%). Mutações PTEN em GBM2 (4%).
Cerca de 78 mutações diferentes de PTEN foram identificadas em
glioblastomas, das quais 12,8% são mutações silenciosas, 32,1% são deleções ou inserções
distribuídas em todos os exons e 33% são mutações com alteração de aminoácidos; essas
mutações foram localizadas preferencialmente nos exons 1 - 6 do PTEN, uma região que
apresenta homologia com determinados domínios de fosfatase. A PTEN, como uma fosfatase,
pode remover o fosfato do fosfatidil inositol 3-fosfato (PIP3), interrompendo o sinal de
crescimento celular e, em geral, causando uma diminuição na atividade celular. Como a deleção
homozigótica de PTEN é bastante rara, outro
mecanismo postulado para sua inativação é a metilação de seu promotor. A
As mutações no PTEN são mais frequentes em glioblastomas do que em astrocitomas
anaplásicos. As mutações no PTEN são mais frequentes em glioblastomas do que em
astrocitomas anaplásicos. Esses dados sugerem que essas mutações são uma alteração
importante no desenvolvimento de gliomas e podem representar uma etapa molecular
necessária na transformação de gliomas de baixo para alto grau de malignidade. 17-19

Mutações de As mutações do DMBT1 são bastante comuns em glioblastomas,

1105
sendo que a perda de função do gene se deve principalmente a uma deleção homozigótica;
essa alteração já é observada em astrocitomas de baixo grau. A perda de função de

1106
Acredita-se que o DMBT1 esteja sujeito à metilação em seu promotor, mas ainda não há
trabalhos suficientes para afirmar isso de forma conclusiva. Além disso
Postula-se que o FGFR2 possa funcionar como um GST, já que sua expressão é perdida
nesses tipos de tumores, mas sua função na gênese dos gliomas ainda não é bem
compreendida. Sua função na gênese dos
gliomas ainda não é bem compreendida. 20,21

O gene MGMT, cuja perda de expressão é frequentemente associada à hipermetilação,

codifica uma proteína de reparo do DNA que age eliminando radicais mutagênicos e
citotóxicos na posição O6-guanina do DNA. O6-guanina do DNA. Ela faz isso
transferindo esses
radicais para uma cisterna interna em uma reação que inativa uma molécula de MGMT
para cada lesão reparada. Assim, a capacidade de reparar lesões de DNA em uma célula
depende do número de moléculas de MGMT e, portanto, da taxa de síntese de novo de MGMT.
22 O acúmulo de mutações em gliomas após a inativação da MGMT não parece ser aleatório.

A inativação da MGMT não parece ser aleatória porque,

embora essa inativação resulte no acúmulo de mutações no oncosupressor TP53, essas
alterações nem sempre são aleatórias. Em outro gene, o
TP53 , tais alterações são praticamente inexistentes, TP73 , que está
intimamente relacionado ao TP53. 23 Esteller et al.,24 demonstraram que a metilação aberrante
do MGMT produziu uma melhor resposta ao tratamento com temozolomida em gliomas.
Portanto, a ausência da proteína ou a inativação do gene é um fator na resposta dos gliomas.
O prognóstico ruim se deve ao fato de que os pacientes com metilação nesse gene
acumulam mais mutações, mas, ao mesmo tempo, isso também pode representar um fator
preditivo de resposta à quimioterapia nesse tipo de tumor.

Alterações na via TP53/ MDM2/P14arf

A via genética TP53/ MDM2/ P14arf também está sujeita a alterações nos glioblastomas.
e astrocitomas. 25,26 É uma via implicada na resposta ao estresse celular que
ativa
ção de genes relacionados ao controle do ciclo celular, ao reparo celular, à
Reparo do DNA e apoptose. 4 O TP53 é um gene que codifica a proteína p53, que atua como
um fator de transcrição (TF) ao se ligar aos promotores dos genes envolvidos no reparo do
DNA. Em condições normais, a p53 é sequestrada por seu repressor MDM2, de modo que a
proteína não é funcional; quando a célula entra em divisão (fase G1-S), o MDM2 libera a p53.
Esse TF promoverá a transcrição de outros genes envolvidos no reparo do DNA e/ou na
apoptose. Nas células que não estão alteradas nessa via e que têm seu material genético
danificado, o p53 é liberado pelo MDM2. Entretanto, se o material genético não
puder ser reparado, a célula entra em apoptose antes de se dividir. No entanto, se o material
genético não puder ser reparado, a célula entra em apoptose antes de se dividir. Se o
material genético não puder ser reparado, a célula entra em apoptose antes de se dividir.
Essa via também envolve a p14arf, que é uma proteína repressora da MDM2 quando não está
ligada à p53. Essa proteína é um
repressor da MDM2 quando não está ligada à p53. Se a p14arf não exercer sua função correta,
ela desencadeará um excesso de MDM2 livre, como consequência, a MDM2 sequestrará a p53
em níveis mais altos do que o normal e, como resultado, haverá um maior acúmulo de danos ao
DNA. Essa soma de alterações leva a célula a desencadear um processo tumoral. Cerca de
65% dos GBM2 têm mutações no p53.
no TP53 , essa alteração molecular também está presente em astrocitomas anaplásicos e
astrocitomas de baixo grau de malignidade e, portanto, postula-se que seja um evento
cedo no a transformação transformação neoplásica. 23,27 As mutações
no As mutações do TP53 frequentemente encontradas no GBM2 são as

1107
transições G: C → A: T. Cerca de 57% dessas transições foram identificadas nos códons 248 e
273 do gene. → Cerca de 57% dessas transições foram identificadas nos códons 248
e 273 do gene. As mutações de A: T identificadas nos códons 248 e 273 do gene
representam pontos críticos e estarão sujeitas a uma taxa de mutação mais alta do que o
restante dos exons. Por outro lado, as mutações de As mutações do TP53 no
GBM1 são

1108
menos abundante, não excedendo 28%. As s mutações desse gene no GBM1 estão
distribuídas por todos os éxons, sem pontos preferenciais para sofrer
mutação e, na maioria dos casos, são eventos secundários devido à instabilidade genômica
durante a progressão do tumor. r.27

Por outro lado, foi observado que cerca de 10% dos GBM1 sofrem amplificação de MDM2,
quando o TP53 não está alterado, um evento que é bastante infrequente em
GBM2. Foram identificadas deleções em homozigose de p14 foram identificadas
no GBM1 e descobriu-se que cerca de 1/3 dos
astrocitomas de baixo grau têm
metilação no promotor de p14 . Assim, a inativação de p14 geralmente ocorre por
deleção homozigótica em GBM1 e por metilação em GBM2. 26,27

Mutações de TP53, amplificações de MDM2 e/ou etion e metilações de p14arf são alterações
moleculares que levam ao acúmulo de outras mutações no DNA e podem resultar em morte
celular ou transformação neoplásica. 7

Inicialmente, acreditava-se que as mutações no TP53 eram exclusivas do GBM2.

Acreditava-se que as mutações no TP53
eram exclusivas do GBM2, de modo que, por meio da análise mutacional desse gene,
poderíamos distinguir entre
um GBM1 e um GBM2. Agora que vários grupos de pesquisa também encontraram mutações
no GBM1, essa teoria foi descartada. Está formulada que a presença de mutações no TP53 é
um fator prognóstico de sobrevivência porque as mutações nesse gene já são encontradas em
gliomas de baixo grau, que têm um prognóstico melhor. Entretanto, como agora é aceito que o
As mutações do TP53 também estão presentes no GBM1, e a capacidade preditiva dessas
alterações deve ser revisada. 12,13

Alterações da via p16ink4/RB1/ CDK4

Outra das vias afetadas nos glioblastomas é a p16ink4/ RB1/ CDK4. O RB1 (gene do
retinoblastoma) está localizado em 13q14.2, e sua proteína é a que controla a transição G1 -
S no ciclo celular. Quando o rb1 não é fosforilado, ele sequestra o E2F, um fator de transcrição
que ativa os genes envolvidos na transição G1 - S do ciclo celular quando não está
ligado à rb1. A fosforilação da rb1 é produzida pela CDK4 (dependente de ciclina
kinase 4) e a proteína encarregada de inibir essa ciclina é a p16ink4 (inibidor
quinase dependente de ciclina 4). A perda em homozigose de p16ink4 e/ou a amplificação
da CDK4 faz com que a rb1 seja continuamente fosforilada e incapaz de se ligar à E2F; como
resultado, ocorre uma divisão celular descontrolada. Essas duas alterações estão presentes nos
glioblastomas, 15 bem como a metilação do

promotor de RB1, embora essa metilação seja mais frequente no GBM2 do que no GBM1. Nos
astrocitomas de baixo grau, até o momento não há dados suficientes para mostrar que a
metilação do promotor de RB1 está presente. Nos astrocitomas anaplásicos, a metilação do
promotor de RB1 é bastante frequente, portanto, acredita-se que essa alteração seria um evento
tardio na progressão do astrocitoma para GBM2. 25

Alterações no gene EGFR

Outra alteração genética presente nos glioblastomas é a amplificação do gene que codifica o
receptor do fator de crescimento epidérmico. A amplificação do
gene que codifica o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). (EGFR) . O EGFR
está localizado em 7p12 e a superexpressão de seu gene pode ser devida, entre outras
alterações, a uma amplificação em tandem que dá origem a diferentes variantes da proteína;
1109
 a mais comum é a
variante EGFRvIII. 13 Essa alteração estrutural se deve preferencialmente a uma deleção de 801
pares de bases (p.b.), que abrange os exons 2 a 7 e

1110
uma fusão subsequente do restante dos exons, resultando em uma amplificação em tandem do
gene. amplificação em tandem do gene. Isso
resulta na síntese da proteína com o receptor truncado e ativado constitutivamente,
independentemente do ligante; como resultado, a célula começa a se dividir de forma
incontrolável. 10 A detecção do EGFRvIII por
imunohistoquímica não parece estar relacionada à sobrevivência em GBMs, mas não está
relacionada à sobrevivência.
A detecção de EGFRvIII pode ser usada para identificar e/ou confirmar a identidade de um
astrocitoma que se comporta como um GBM1. A capacidade das células tumorais de gerar
essas formas mutantes funcionais de EGFR pode contribuir para a capacidade das células
tumorais de gerar essas formas mutantes funcionais de EGFR. O EGFR pode contribuir para
a capacidade dos gliomas de evitar a quimioterapia, assim como as mutações presentes no
gene também podem influenciar o prognóstico ou o tratamento utilizado. 15,26 Outro

mecanismo pelo qual pode haver uma superdosagem do gene seria a polissomia do
cromossomo 7, que é frequentemente observada nesse tipo de tumor. Por fim, a amplificação
do EGFR ocorre em 40% dos GBM1 e é abundante nos GBM2. 11,19 Inicialmente, pensava-se
que essa alteração era exclusiva do GBM1 em relação ao GBM2, mas, com o tempo, outros
estudos mostraram que, no GBM1, a amplificação do EGFR ocorre em 40% do GBM2. Outros
trabalhos mostraram que em GBM2 também A amplificação do EGFR
também pode existir no GBM2. Existem diferentes mecanismos pelos quais as seguintes
alterações ocorrem
o material genético que dá origem aos glioblastomas. A
figura mostra o esquema dos diferentes mecanismos e as alterações moleculares mais
frequentes envolvidas na gênese de um glioblastoma.

Verhaak,25 ( TCGA) analisou perfis de expressão gênica em 200 glioblastomas (GB) e identificou
840 genes que permitiram estabelecer quatro subtipos moleculares de glioblastoma.
GB, que foram posteriormente confirmados por diferentes estudos com culturas de células,
modelos animais e amostras de tumores humanos: proneural, neural, clássico, neural e GB.
Esses estudos
foram posteriormente confirmados por diferentes estudos com culturas de células, modelos
animais e amostras de tumores humanos: proneural, neural, clássico, neural, neural, neural,
neural e tumoral.
e mesenquimal.
1111
Proneural: é o subtipo que mais se assemelha a um oligodendrócito e é dominado pela
ativação da via PDGR. e é dominado pela
ativação da via PDGR. Também apresenta mutações em IDH1 e TP53.
Afeta pacientes mais jovens, tem melhor sobrevida e está associado ao GB secundário. Neural:
é o mais semelhante a um neurônio maduro e não tem uma via dominante em sua biologia.
Não tem
uma via dominante em sua biologia. Possui marcadores neuronais, como NEFL, GABRA1,
SYT1
e SLC12A5, com alguns sugerindo que ele não é um subgrupo próprio, mas uma mistura de

1112
e tecido cerebral normal. Clássico: esse subtipo e o subtipo mesenquimal são os mais
semelhantes aos astrócitos e são dominados pela amplificação e ativação da mutação
ativadora do EGFR. Ele também apresenta alterações típicas dos leucócitos, como ganho do
cromossomo 7 , amplificação e/ou mutação do EGFR, perda do cromossomo 10, deleção do
CDKN2A e ausência de outras alterações (por exemplo, TP53, IDH1 etc.). Mesenquimal:
dominado pela perda de NF1. Além disso, apresenta superexpressão de marcadores de
células mesenquimais, CHI3L1 e MET, e por deleção de NF1. 23-25

Recentemente, Bre nnan,7 (TCGA) realizou análises genômicas, epigenômicas,

transcriptômicas e proteômicas em mais de 500 casos de GB e identificou assinaturas de
expressão de oncogene distintas e mutações que afetam a sobrevivência do paciente e podem
prever a resposta a terapias direcionadas: eles descobriram que 40% dos tumores tinham pelo
menos uma mutação não sinônima entre os genes modificadores da cromatina. - mutação
sinônima entre os genes modificadores da cromatina. A maioria dos GBs apresentava
rearranjos estruturais e uma alta frequência de variantes e variantes estruturais no braço q
do cromossomo foram encontradas em alta frequência.
12 (região que contém os genes MDM2 e CDK4). Eles também descobriram que o prognóstico
favorável do subtipo proneural está associado ao fenótipo G - CIMP, e que a metilação do
promotor MGMT está associada a um prognóstico favorável somente no tipo clássico. O
prognóstico da MGMT é favorável apenas no subtipo clássico. A análise proteômica revela que
a expressão de MGMT não se correlaciona linearmente com a expressão gênica. 7

Da mesma forma, Sturm et al.26 avaliaram mais de 130 amostras de leucócitos por meio de
análises baseadas em epigenética, número de cópias e expressão gênica. Eles encontraram
seis subgrupos epigenéticos de leucócitos de acordo com o padrão global de metilação do
DNA que abrigam pontos críticos de mutação distintos, alterações no número de cópias do
DNA e padrões transcriptômicos. Dois desses subgrupos têm mutações H3F3A recorrentes
que afetam aminoácidos críticos (K27 e G34) da histona H3.3. Cada uma dessas mutações
define um subgrupo de GB com predileção por compartimentos anatômicos separados, um
padrão de metilação global distinto e a capacidade de regular especificamente os fatores de
transcrição OLIG1, OLIG2 e FOXG1. Um terceiro subgrupo tem mutações no IDH1 e a
ausência das mutações mencionadas anteriormente (H3F3A). Todas as três mutações
descritas anteriormente ocorreram na população pediátrica. O estudo também identifica três
subgrupos epigenéticos adicionais em adultos com leucemia. 26

Noushmehr,27 et al (TCGA) avaliaram as alterações na metilação do DNA do promotor em

272 tumores de GB e descobriram que um subgrupo específico de amostras apresentava
hipermetilação em um número maior de focos, e chamaram esse fenótipo.
Metilador de ilha CpG em gliomas (G-CIMP). Os tumores G-CIMP pertencem ao subgrupo
proneural, são mais prevalentes entre os gliomas de baixo grau, têm diferentes alterações no
número de cópias e estão associados a mutações somáticas de IDH1. Os pacientes com tumores
G-CIMP são mais jovens e têm uma sobrevida mais longa.

Perspectivas atuais sobre diagnóstico e tratamento

Uma equipe de pesquisadores do Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, que inclui
uma equipe da Universidad Autónoma de Madrid, do Ciberned e do CSIC, descobriu
Uma proteína do esqueleto celular foi identificada como responsável pela progressão de
tumores cerebrais do tipo glioma. A progressão de
tumores cerebrais do tipo glioma. O estudo, publicado na revista Cell Reports, descreve que
níveis elevados dessa proteína, chamada WIP, favorecem a progressão de tumores cerebrais
semelhantes a gliomas.

1113
O crescimento dos gliomas humanos e isso resulta em uma baixa taxa de sobrevivência nas
pessoas com essa variante do tumor. em
pessoas com essa variante do tumor. De acordo com os diretores do estudo,
Inés Antón e Francisco "observamos que a proteína WIP mantém uma população
de células-tronco tumorais com alta capacidade de divisão e migração, facilitando assim a
progressão do tumor". facilitando
a progressão do tumor.

Para os pesquisadores, essa descoberta transcende a pesquisa básica, pois a descrição

desse novo mecanismo permite que eles proponham novos alvos terapêuticos para o
tratamento de tumores altamente invasivos, como os gliomas.

"A eliminação ou o bloqueio do WIP seria um novo alvo terapêutico em potencial para um
grupo de tumores como os gliomas, que são muito agressivos e têm poucas alternativas
terapêuticas no momento", enfatizaram.

O funcionamento de qualquer tipo de célula em um organismo depende, em grande parte, da

capacidade de modificar sua forma e, dentro de qualquer célula, há um grupo de proteínas
que mantém um esqueleto responsável por fazer isso, o que é essencial para que uma célula,
tumoral ou n ã o , se divida, se fixe ou se mova. Esse esqueleto ou estrutura celular é
essencial para o formato específico de uma célula, para que ela se divida, se fixe ou se mova.
E é assim tanto para as células normais quanto para as células t u m o r a i s , em que algumas
dessas propriedades são muito exageradas ou estão fora de controle, afirmam os
pesquisadores. fora de controle, dizem os pesquisadores. Dentro de um tumor,
há uma população de células que mantém um alto nível de divisão, bem como características
de células-tronco que se suspeita serem responsáveis pela manutenção do crescimento do
tumor. Devido à sua alta capacidade de migração, elas também oferecem opções de
metástase para outras regiões do corpo. 27-29

Por esse motivo, o estudo de como o esqueleto celular é regulado tem i mplicação
tanto no desenvolvimento de todos os organismos multicelulares quanto no desenvolvimento de
tumores, em que esses processos (proliferação, adesão e migração) são altamente
desregulados.

CONCLUSÕES

Concluindo, sugerimos que o estudo de como o esqueleto celular é regulado tem implicações
para o desenvolvimento de todos os organismos multicelulares, bem como para o
desenvolvimento de tumores, em que esses processos (proliferação, adesão e adesão) são
regulados. O estudo de como o esqueleto
celular é regulado tem implicações para o desenvolvimento de todos os organismos
multicelulares, bem como para o desenvolvimento de tumores, em que esses processos
(proliferação, adesão e
migração) são altamente desregulamentadas.

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Recebido: 10/10/17
Aprovado: 2/7/ 18

Enrique Marcos Sierra Benítez . Hospital Universitário Comandante Faustino Pérez.

Matanzas. E-mail: enriquem.mtz@infomed.sld.cu

COMO CITAR ESTE ARTIGO

Sierra Benítez EM, León Pérez MQ, Laud Rodríguez L, Carrillo Comas AL, Pérez Ortiz L,
Rodríguez Ramos E . Gliomas malignos: biologia molecular e detalhes oncogenéticos. .
Rev Méd Electron [ Internet] . 2018 Jul - Ago [ citado: data de acesso]; 40( 4). Dis
Disponí
vel em: http:// www.revmedicaelectronica.sld.cu/index.php/ rme/ article/ view/ 2480/ 3973

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