LIVRO DE GENÉTICA

UNIDADE 4

DOCENTE RESPONSÁVEL: DRA. ELIANE PATRÍCIA

CERVELATTI MENDONÇA

UniSALESIANO – ARAÇATUBA / LINS

 Apresentação da Unidade Curricular 4

Olá pessoal!!! Bem-vindos à Unidade 4 da disciplina Genética!

Chegamos a reta final da disciplina!!!! Nosso conhecimento com relação

ao DNA, sua estrutura, função, possíveis alterações e suas consequências

avançou muito.

Nessa unidade, vamos usar todo esse conhecimento para discutirmos a

base do Câncer e abordarmos como é feita a análise genética de uma

população. Vamos lá!

 SUMÁRIO

1. Genética e câncer.

2. Genética de populações.
 1. GENÉTICA E CÂNCER

1.1 - OBJETIVOS

I) Compreender o papel dos oncogenes.

II) Compreender o papel dos genes supressores tumorais.

1.2 - INTRODUÇÃO

Câncer é o nome usado para descrever as formas mais agressivas de

neoplasia, um processo patológico caracterizado por uma proliferação celular

descontrolada que resulta no surgimento de uma massa ou tumor (neoplasma).

Isso se deve a um desequilíbrio entre os processos normais de proliferação

celular e de desgaste celular (morte celular programada – apoptose).

No entanto, é preciso salientar que para um neoplasma ser um câncer ele

também deve ser maligno. Isso significa que além de apresentar um crescimento

celular descontrolado, deve também ser capaz de invadir os tecidos vizinhos que

circundam o local original (o sítio primário), e assim se disseminar

(“metastatizar”) para locais mais distantes (figura 1.1).

Figura 1.1: Esquema geral para o desenvolvimento de um carcinoma em um tecido epitelial como
o epitélio do colo. O diagrama mostra a progressão do epitélio normal para proliferação local,
invasão pela lâmina própria, disseminação para linfonodos locais e metástases distantes finais
para o fígado e o pulmão. Fonte: McInnes, Roderick R. Thompson & Thompson Genética Médica
. Disponível em: Minha Biblioteca, (8ª edição). Grupo GEN, 2016.

Existem 3 classes principais de câncer:

I) Sarcomas: tumor é originado no tecido mesenquimal, tal como osso,

músculo ou tecido conjuntivo.

II) Carcinomas: Tumor se origina no tecido epitelial, tal como as células

de revestimento do intestino, brônquios, ou ductos mamários.

III) Neoplasmas malignos hematopoiéticos e linfoide. Podemos citar como

exemplos a leucemia e o linfoma, que se disseminam por toda a

medula óssea, sistema linfático e sangue periférico.

 Atualmente sabe-se que o Câncer é fundamentalmente uma doença

genética. Para compreendermos melhor a base genética do Câncer, é preciso

analisar: I) Quais tipos de genes que têm sido implicados no desencadeamento

do câncer e II) Quais os mecanismos pelos quais a disfunção desses genes pode

resultar na doença.

Quando se considera os estágios do Câncer, nota-se que tudo começou

com uma mutação, no entanto, novas mutações vão se acumulando e são as

responsáveis pela evolução da doença (figura 1.2).

Figura 1.2: Base genética do câncer. Tudo começa com uma mutação, e a evolução da doença
se deve ao acúmulo de mutações adicionais. Fonte: Fonte: McInnes, Roderick R. Thompson &
Thompson Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, (8ª edição). Grupo GEN, 2016.

De um modo geral, essas mutações podem ser classificadas em

‘passageiras’ e ‘condutoras’.
 As mutações ‘passageiras’ parecem ser aleatórias, além disso não são

recorrentes em tipos específicos de câncer, provavelmente ocorreram à medida

que o câncer se desenvolveu e não provocam diretamente o desenvolvimento

ou a progressão da neoplasia.

Por outro lado, as mutações gênicas ‘condutoras’ se referem a genes que

sofrem mutações em alta frequência, em muitas amostras do mesmo tipo de

câncer e até mesmo em múltiplos tipos diferentes de câncer, demonstrando que

tais genes estão envolvidos no desenvolvimento ou na progressão do câncer em

si. Como exemplo, podemos citar o gene TP53 que codifica a proteína p53,

presente na vasta maioria de cânceres de muitos tipos diferentes.

Dessa maneira, as mutações gênicas ‘condutoras’ são ainda divididas em

2 categorias: 1) Oncogenes Ativados e 2) Genes Supressores Tumorais, as

quais serão descritas a partir de agora.

1.3 – ONCOGENES ATIVADOS.

Os oncogenes ativados são alelos mutantes de um proto-oncogene. Ou

seja, nas células existe uma categoria de genes normais, chamados proto-

oncogenes, importantes para controlar o crescimento (mitose) e a sobrevivência

celular (apoptose). No entanto, esses proto-oncogenes podem passar por

mutações, originando um oncogene ativado, que ao invés de controlar o

crescimento celular, estimula o crescimento celular (mitose) continuamente ou

inibe a apoptose (morte celular programada). Isso facilita o surgimento de um

tumor.
 A mutação de um único alelo já é suficiente para sua ativação. Por

exemplo, considerando o alelo ‘a’ normal, teremos: aa = normal; Aa = afetado e

AA = afetado.

1.4 – GENES SUPRESSORES TUMORAIS.

São genes que normalmente bloqueiam o desenvolvimento de um tumor

regulando o crescimento celular. Mutações nesses genes causam uma perda da

expressão (função) de proteínas necessárias para controlar o desenvolvimento

de neoplasias.

Nesse caso, os dois alelos devem ser mutados para que ocorra a ‘perda

de função’. Por exemplo, considerando o alelo ‘B’ normal, teremos: BB = normal;

Bb = normal e bb = afetado.

Considerando o envolvimento desses genes nos casos de câncer

hereditário, a pessoa heterozigota (exemplo: Bb) para uma mutação na linhagem

germinativa sofre uma segunda mutação somática. Com isso, a célula torna-se

homozigota (bb) para mutações de perda de função em um gene supressor

tumoral, possibilitando a origem do tumor.

Para os casos de câncer esporádico (em que não há histórico familiar)

envolvendo genes supressores tumorais, a pessoa nasce com os dois alelos

normais (exemplo BB). No entanto, acontece a primeira mutação em um dos

alelos, tornando o indivíduo ‘Bb’. Posteriormente, acontece a segunda mutação,

envolvendo agora o outro alelo, e a pessoa se torna ‘bb’.

 SAIBA MAIS:

Pela análise de muitos milhares de amostras obtidas a partir de mais

de 30 tipos de câncer humano, os pesquisadores estão construindo The
Cancer Genome Atlas (O Atlas do Genoma do Câncer), um catálogo
público de mutações, modificações epigenômicas e perfis de expressão
gênica anormal, encontrados em uma ampla variedade de cânceres.
Embora o projeto ainda esteja em andamento, os resultados desses estudos
até o momento são surpreendentes. O número de mutações presentes em um
tumor pode variar desde somente algumas até muitas dezenas de milhares.

1.5 – MUDANÇAS CITOGENÉTICAS NO CÂNCER.

Conforme abordado anteriormente, a evolução do câncer se dá pelo

acúmulo de mutações adicionais nas células. Infelizmente, a presença de

mudanças citogenéticas tais como quebras cromossômicas aneuploidias são

uma característica do câncer (principalmente nos estágios mais avançados ou

malignos do tumor).

Isso ocorre porque na progressão da doença ocorrem mutações em

genes envolvidos na manutenção da estabilidade cromossômica e na

integridade e segregação mitótica precisa.

 SAIBA MAIS:

O Genoma USP oferece testes genéticos de alta precisão, com preços

acessíveis, para centenas de doenças genéticas, incluindo câncer. Para
solicitar um exame genético acesse o endereço
http://laboratorio.genoma.ib.usp.br.

As taxas cobradas para os testes são revertidas para a manutenção

desse serviço.

BIBLIOGRAFIA

Griffiths, Anthony J., F. et aL. Introdução à Genética. Disponível em: Minha

Biblioteca, (12ª edição). Grupo GEN, 2022.

https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788527738682/epubcfi/

6/58%5B%3Bvnd.vst.idref%3Dhtml29%5D!/4/38/4%4052:43

Jorde, Lynn B. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, (5ª edição).

Grupo GEN, 2017.

https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788595151659/epubcfi/

6/36%5B%3Bvnd.vst.idref%3Dcap-

6.xhtml%5D!/4/290/3:318%5Brma%2Cl.%5D

Menck, Carlos FM Genética Molecular Básica. Disponível em: Minha Biblioteca,

Grupo GEN, 2017.

https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788527732208/epubcfi/

6/32%5B%3Bvnd.vst.idref%3Dchapter04%5D!/4/62/1:1101%5Btai%2Cs.%5D

McInnes, Roderick R. Thompson & Thompson Genética Médica. Disponível em:

Minha Biblioteca, (8ª edição). Grupo GEN, 2016.

https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788595151819/epubcfi/

6/30%5B%3Bvnd.vst.idref%3DaB9788535284003000040%5D!/4/2/6/16/2/16/8/

30/5:46%5Brda%2C%20de%5D

Pimentel, Márcia Mattos, G. et al. Genética Essencial. Disponível em: Minha

Biblioteca, Grupo GEN, 2013.

https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/978-85-277-2268-

1/pageid/229

Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica. Disponível em: Minha

Biblioteca, Grupo A, 2015.

https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788580554762/pageid/

129
 2. GENÉTICA DE POPULAÇÕES

2.1 - OBJETIVOS

I) Analisar as frequências alélicas e gênicas em uma população.

II) Compreender os principais eventos que alteram a frequência de um alelo em

uma população.

2.2 - INTRODUÇÃO

A Genética de Populações tem como objetivo o estudo da distribuição dos

genes nas populações e de como as frequências de alelos e genótipos são

mantidas ou alteradas. Por exemplo, na população analisada existe o gene ‘A’,

que por sua vez possui dois alelos: ‘A’ e ‘a’. Os possíveis genótipos (combinação

de alelos em um indivíduo) serão: AA, Aa e aa.

No entanto, antes de nos aprofundarmos na análise desses dados, é

importante definirmos o que é uma ‘população’, então vamos lá. Uma população

é um conjunto de indivíduos da mesma espécie, os quais ocupam o mesmo local,

possuem a capacidade de se entrecruzar ao acaso e, portanto, possuem a

capacidade de trocar alelos entre si. Por exemplo, se um casal cuja mulher é ‘aa’

e o homem é ‘AA’ tiverem descendentes, eles serão ‘Aa’, ou seja, essa geração

apresentará uma nova combinação de alelos!

Mas como afinal de contas as frequências alélicas e genotípicas são

calculadas? Vamos analisar isso a partir de agora.

 2.3 - ANÁLISE DAS FREQUÊNCIAS ALÉLICAS E GENOTÍPICAS EM UMA

POPULAÇÃO.

A análise das frequências alélicas (ou gênicas) e genotípicas é

fundamental para compreender a estrutura genética de uma população.

Vamos começar pelo cálculo da frequência genotípica.

I) Como calcular a frequência genotípica de uma população.

Vamos considerar o exemplo do gene ‘A’, que tem dois alelos, ‘A’ e ‘a’ e

os possíveis genótipos: AA, Aa e aa. Como calcular a frequência de cada

genótipo? (figura 2.1)

Figura 2.1: Como calcular a frequência genotípica.

 ✓ Exemplo:

Em uma população composta por 1000 indivíduos, 200 são ‘AA’, 300 são ‘aa’ e

500 são ‘Aa’. Qual a frequência genotípica? (figura 2.2).

Figura 2.2: Cálculo da frequência genotípica de uma população.

II) Como calcular a frequência alélica de uma população.

Vamos continuar analisando o exemplo do gene ‘A’ e seus dois alelos: ‘A’

e ‘a’. Nesse caso, ‘A’ = p e a = q. Como calcular a frequência de cada um dos

alelos? Vamos analisar as figuras 2.3 e 2.4 abaixo.

Figura 2.3: Como calcular a frequência alélica.

Note que nesse caso precisaremos dos valores obtidos no cálculo das

frequências genotípicas. Vamos ver como isso ficaria no exemplo do gene ‘A’

(figura 2.4).

Figura 2.4: Cálculo da frequência alélica.

 Bem, uma vez que já sabemos como calcular as frequências alélicas e

genotípicas, podemos avançar em nossa discussão sobre a composição

genética de uma população.

Um fato muito importante é a existência de variabilidade genética entre os

indivíduos, o que significa que nosso DNA embora muito parecido, não é

idêntico, o que é fundamental para sobrevivência da espécie. Como assim?

Vamos supor o surgimento de uma nova doença provocada por um vírus ou

bactéria, se formos iguais geneticamente, se um indivíduo é sensível a esse

patógeno, todos também serão, o que levaria a extinção da espécie!!! No

entanto, devido a existência da variabilidade genética, nessa situação mesmo

que alguns sejam sensíveis, outros serão resistentes e sobreviverão (figura 2.5).

Figura 2.5: Ilustração mostrando a importância da variabilidade genética em uma população.

Portanto, a evolução de uma espécie é ‘medida’ através da análise da

variação de certos genes na população. Mas como assim, uma vez que

calculamos frequências alélicas e genotípicas isso pode mudar? A resposta é

‘sim’! Existem alguns eventos que podem alterar a estrutura genética de uma
população, tais como: 1) mutação; 2) recombinação; 3) migração; 4) seleção

natural e 5) deriva genética. Vamos conhecer um pouco mais sobre cada um

deles a partir de agora.

1) Mutação: é uma alteração no DNA que cria alelos, sendo, portanto, a fonte

primária de novas variações genéticas (figura 2.6).

Figura 2.6: Três variações no DNA a partir de um segmento do conjunto de referência do genoma
humano são demonstrados na parte superior. Fonte: McInnes, Roderick R. Thompson &
Thompson Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, (8ª edição). Grupo GEN, 2016.
 2) Recombinação: reorganiza os genes (e alelos) já existentes nos

cromossomos (figura 2.7).

Figura 2.7: Ilustração resumida da meiose, onde a recombinação genética é apresentada.

3) Migração: é o movimento de indivíduos entre populações, o que acaba

introduzindo novos alelos (fluxo gênico). Com isso, as diferenças

genéticas entre as populações tendem a diminuir.

4) Seleção natural: fator evolutivo que age sobre a variabilidade genética de

uma população porque genótipos diferentes apresentam habilidades

diferentes para sobreviver e reproduzir, favorecendo a sobrevivência de

indivíduos com características (genótipos) mais favoráveis.

 5) Deriva genética: é um evento que ocorre em populações pequenas, uma

mudança genética que ocorre ao acaso, conforme apresentado na figura

2.8 abaixo.

Figura 2.8: Ilustração apresentando como a deriva genética afeta a estrutura genética de uma
população.
 SAIBA MAIS

O Migrações antigas e fluxo gênico

Um exemplo fascinante de fluxo gênico durante a pré-história humana provém do

sequenciamento de amostras de DNA obtidas a partir dos ossos de três Neandertais que morreram
cerca de 38.000 anos atrás na Europa. Os ancestrais comuns mais recentes dos Neandertais e Homo
sapiens viveram na África mais de 200.000 anos atrás, bem antes da migração dos Neandertais
para fora da África para estabelecer-se na Europa e no Oriente Médio. Uma análise da sequência
de DNA dos Neandertais revelou que aproximadamente 1% a 4% do DNA dos europeus e asiáticos
modernos, mas não de africanos, coincide com o DNA de Neandertal. Uma variedade de técnicas
estatísticas indica que a introdução do DNA de Neandertal provavelmente ocorreu
aproximadamente 50.000 anos atrás, bem depois da migração dos humanos modernos para fora da
África na Europa e mais além, o que explicaria porque traços do genoma Neandertal não estão
presentes nos africanos modernos.

A análise dos genomas de Neandertal individuais e sua comparação com os genomas de

populações humanas modernas prometem fornecer pistas sobre as diferenças características entre
esses grupos, bem como sobre a frequência de possíveis genes ou alelos de doença que foram mais ou
menos comuns nessas populações antigas em comparação com as diferentes populações humanas
modernas.

Fonte: McInnes, Roderick R. Thompson & Thompson Genética Médica. Disponível em: Minha
Biblioteca, (8ª edição). Grupo GEN, 2016.

Para detectarmos se um desses fatores estão ou não agindo em uma

população, será preciso compreendermos agora o que diz o ‘Teorema de Hardy-

Weinberg’, descrito em 1908. Esse teorema diz que “em uma população

infinitamente grande, em que os cruzamentos ocorrem ao acaso e sobre a qual

não há atuação de fatores evolutivos, as frequências gênicas e genotípicas

permanecem constantes ao longo das gerações”.

 Esse teorema é válido somente para populações nas seguintes

condições: 1) infinitamente grandes; 2) cruzamentos ocorrem ao acaso e 3)

estão isentas de fatores evolutivos como mutação e seleção natural. O fato é

que não existem populações sujeitas rigorosamente a essas condições na

natureza.

Mas qual a importância desse teorema então? Ele estabelece um modelo

para o comportamento dos genes para as populações naturais, nos permite

calcular como serão as frequências alélicas e genotípicas na próxima geração.

Então, se os valores observados forem significativamente diferentes dos valores

esperados, fatores evolutivos estão atuando sobre essa população e ela está

evoluindo. Em contrapartida, se os valores não diferem significativamente, a

população está equilíbrio e, portanto, não está evoluindo.

Mas como estimar a frequência gênica da próxima geração? Isso está

representado nas figuras 2.9 e 2.10 abaixo.

Figura 2.9: Fórmula usada para estimar a frequência genotípica da próxima geração segundo o
teorema de Hardy-Weinberg.

Figura 2.10: Cálculo da previsão para a frequência genotípica da próxima geração segundo o
teorema de Hardy-Weinberg.
BIBLIOGRAFIA

Griffiths, Anthony J., F. et aL. Introdução à Genética. Disponível em: Minha

Biblioteca, (12ª edição). Grupo GEN, 2022.

https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788527738682/epubcfi/

6/58%5B%3Bvnd.vst.idref%3Dhtml29%5D!/4/38/4%4052:43

Jorde, Lynn B. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, (5ª edição).

Grupo GEN, 2017.

https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788595151659/epubcfi/

6/36%5B%3Bvnd.vst.idref%3Dcap-

6.xhtml%5D!/4/290/3:318%5Brma%2Cl.%5D
Menck, Carlos FM Genética Molecular Básica. Disponível em: Minha Biblioteca,

Grupo GEN, 2017.

https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788527732208/epubcfi/

6/32%5B%3Bvnd.vst.idref%3Dchapter04%5D!/4/62/1:1101%5Btai%2Cs.%5D

McInnes, Roderick R. Thompson & Thompson Genética Médica. Disponível em:

Minha Biblioteca, (8ª edição). Grupo GEN, 2016.

https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788595151819/epubcfi/

6/30%5B%3Bvnd.vst.idref%3DaB9788535284003000040%5D!/4/2/6/16/2/16/8/

30/5:46%5Brda%2C%20de%5D

Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica. Disponível em: Minha

Biblioteca, Grupo A, 2015.

https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788580554762/pageid/

129