AULA 3 – CÂNCER

Câncer é um crescimento descontrolado das células sem necessidade.

As células cancerígenas violam regras básicas do comportamento pelo qual organismos multicelulares são
construídos e mantidos.

Crescimento celular

A alteração pode ser tanto em células somáticas, quanto em células germinativas.

Se a mutação ocorrer nas células germinativas, existe a possibilidade dessa mutação ser passada para a prole.
Todo câncer é genético, mas só vai ser hereditário quando a mutação ocorrer em células germinativas.
No tumor a gente encontra mutação nas células somáticas, mas só pela observação dessas células somáticas não é
possível dizer se o tumor vai ser hereditário ou não. Nesse caso, temos que descobrir se essa mutação também se
encontra nas células germinativas, para isso examinamos o sangue periférico.
As células somáticas não são usadas porque a mutação que se encontra nelas pode ter sido adquirida durante a vida,
ou seja, não podemos usar essa mutação para fazer aconselhamento genético.
Entretanto, a analise das células somáticas é importante para determinar um tratamento mais específico. Tambem é
bom para saber o prognóstico que aquela mutação geralmente apresenta.
A proliferação celular é usada para construção de organelas, manutenção de organelas, reposição de tecidos,
comunicação celular e reparo. Se errarmos em algum desses ponto podemos ter um tumor.

Considerações sobre o ciclo celular

O ciclo celular é rigorosamente controlado, seu supervisor principal é a proteína P53.
Quando uma célula apresenta uma lesão irreversível, a proteína P53 entra em ação e manda essa célula para
apoptose.
RADIOTERAPIA E PROTEÍNA P53

 Na radioterapia ocorre a emissão de radioisótopos em cima do tumor.

 Esses radioisótopos tem a função fazer uma lesão irreversível danificando o DNA das células cancerígenas.
 Após a radioterapia, nosso organismo vê que tem algo lesionado e promove ciclo celular para ter a renovação
dessas células cancerígenas danificadas, nesse momento vamos ter a entrada em ação da proteína P53.
  Como essas células estão com uma lesão irreversível, elas não conseguirão realizar o ciclo celular, dessa
forma a P53 vai mandá-las para a apoptose.
 Percebemos que a radioterapia não faz o serviço sozinha, ela precisa da P53. Se tivermos mutação no gene
TP53, gene que codifica a P53, teremos uma resposta menos eficiente à radioterapia.
 Pacientes que tem baixa resposta à radioterapia provavelmente tem mutação no gene TP53.
 Mesmo a P53 não funcionando, a radioterapia não deixa de funcionar 100%, isso ocorre porque nosso corpo
tem outras maneiras de mandar essas células para a apoptose.

Mutações espontâneas
É uma mutação que ocorre sem influência de fatores externos.
Essas mutações ocorrem com todas as pessoas, porém nosso corpo as repara.

Genes envolvidos nos mecanismos de reparo

Quando o reparo não ocorre de maneira satisfatória, o risco de câncer aumenta.
Temos dois tipos de genes envolvidos na formação de tumores, são eles os genes supressores tumorais e genes
proto-oncogenes. Esses são os dois grupos que fazemos uma investigação genética sobre o câncer.
Os que causam câncer com mais frequência são os genes supressores tumorais. Os proto-oncogenes tem mais
chances de causar um crescimento descontrolado.

Genes supressores tumorais

Esse grupo de genes tem capacidade de fazer supervisão de ciclo celular, controle de crescimento celular e etc. Essa
é a atividade de freio dele.
Esses genes são capazes de manter a célula em G0 e, se ela não se corrigir, eles a mandam para a apoptose.
Quando esses genes não estão funcionando direito devido a alguma mutação, essa atividade de freio começa a ficar
pouco eficiente.
A maioria dos tumores malignos possuem ausência completa dos genes supressores tumorais.
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA

 Para essa explicação vou utilizar o gene BRCA-1, que é um gene supressor tumoral.
 Os genes tem dois alelos, então um alelo do BRCA-1 vai ser herdado do pai e o outro alelo da mãe.
 Na maioria das vezes a mutação no gene BRCA-1 ocorre em apenas 1 dos alelos, ou seja, normalmente essa
mutação vem em heterozigose.
 Nesse caso, o gene que era para estar funcionando 100%, agora está funcionando 50%. Essa porcentagem é
pequena, mas ainda existe o funcionamento do gene.
 Analisando isso, notamos que a pessoa com essa mutação tem uma predisposição genética ao câncer, pois o
BRCA-1 está com seu funcionamento prejudicado.
 Com essa predisposição, vai depender apenas do paciente se cuidar para não ter uma mutação adquirida nessa
parte saudável do BRCA-1.
 Com esse funcionamento de 50%, o gene consegue reparar muita coisa ainda, mas se o paciente levar uma
vida comendo mal, sem pratica de exercícios e se expondo a fatores nocivos, a chance do câncer aparecer
aumenta.
FUNÇÃO P53

 Defensor permanente do DNA, por isso que essa proteína tem uma associação tão importante com a
radioterapia.
 Se tiver lesão no DNA, a P53 manda essa célula lesionada para o G0. Se a célula não conseguir se recuperar
da lesão, a P53 a manda para a apoptose.
GENE BRCA-1 E BRCA2

 Genes mais conhecidos relacionados com câncer de mama e câncer de ovário.

 Esses genes também estão relacionados com o câncer de pâncreas, porém, embora seja um tumor mais raro,
ele é muito agressivo.
HIPÓTESE DE KNUDSON

 Essa é a teoria do segundo evento mutacional.

 Está relacionado APENAS com os genes supressores tumorais.
 Quando nascemos com um dos alelos dos genes supressores tumorais alterado, ocorre o que chamamos de
predisposição genética ao câncer, esse é o primeiro evento mutacional.
 A hipótese de knudson diz que precisa de um segundo evento mutacional para que a predisposição deixe de
ser apenas predisposição e passe a ser uma chance real de câncer.
 O segundo evento mutacional pode ocorrer por uma mutação adquirida ou mutação espontânea, e essa
mutação ocorre no alelo saudável.
 RESUMINDO: Nasceu com predisposição genética = Primeiro evento mutacional. Teve uma mutação
adquirida ou espontânea durante a vida no gene mutado = Segundo evento mutacional.

Proto-oncogenes
São responsáveis pela replicação celular, crescimento celular, mitose e etc. Enquanto os genes supressores tumorais
têm uma atividade de freio, os proto-oncogenes tem uma atividade de aceleração do crescimento celular.
Quando ocorre uma mutação nesses genes, eles mudam de nome e passam a se chamar de oncogenes.
Como esse gene está relacionado com a aceleração da proliferação celular, quando ele estiver com mutação vai
acelerar o processo de crescimento celular sem demanda e isso vai sobrecarregar os genes supressores tumorais.
Nos proto-oncogenes, basta 1 evento mutacional para ter a possibilidade de câncer, basta apenas 1 alelo com
defeito. Essa é uma diferença entre proto-oncogenes e genes supressores tumorais, pois nos genes supressores
tumorais tem que existir 2 eventos mutacionais para existir uma real chance de gerar câncer.
COMO OS ONCOGENES FAZEM O PROCESSO CANCERÍGENO

 OBS: Oncogenes são proto-oncogenes mutados.

 As funções e atividades que nossas células fazem vem de estímulos de fora dela. Esses estímulos são as
moléculas sinalizadoras que se ligam em receptores nas células que geram uma cascata de sinalização que vai
levar a célula a fazer determinada atividade.
 É necessário que existam receptoras na membrana para que essa célula se comunique e receba instruções de
fora dela.
 EXEMPLO: Para ocorrer apoptose em uma célula, é necessário que em sua membrana tenha um receptor de
membrana para moléculas que fazem a sinalização para apoptose.
 No caso dos oncogenes, eles expressam proteínas de mitose para a célula fazer ciclo celular. O problema é que
elas fazem isso sem precisar da ativação dos receptores para mitose, ou seja, de dentro dela mesma, começa
ter sinalização para ter mitose, e esse processo ocorre continuamente sem que haja necessidade.
 Além desse estimulo para mitose descontrolada, os oncogenes expressam proteínas que inibem os receptores
de apoptose. Ou seja, mesmo com um estimulo da P53 não vai ocorrer apoptose.

oncogênese
Etapas
ETAPA DE INICIAÇÃO
É quando tem uma lesão por um agente externo no DNA das células.
Esse é o momento de contato com o fator externo lesionando o DNA.
ETAPA DE PROMOÇÃO
Nessa etapa, as células que entraram em contato com o fator lesivo começam a ter um comportamento diferente das
outras. Temos a promoção de uma resposta.
ETAPA DE PROGRESSÃO
Essa é a etapa que a célula com defeito começa a proliferar.
Chegando nessa etapa é muito difícil regredir, as chances de não ter o câncer são baixíssimas.

Estágios da oncogênese
PRIMEIRO ESTÁGIO

 Ocorre depois da etapa de progressão.

 Nessa etapa começa a tentativa de formar o primeiro tumor.
 O primeiro tumor gerado é chamado de tumor in situ. In situ significa que o tumor está encapsulado e fechado
em um local, nesse momento é possível fazer a cirurgia para sua retirada e chegar à cura com ela.
SEGUNDO ESTÁGIO OU METASTÁSE

 A metástase é a formação de um segundo tumor a partir de células de um tumor primário.

 As células cancerígenas de um tumor maligno têm grande capacidade de se descolar desse tumor primário, ou
seja, essa célula perde aderência. Essa célula secreta enzimas que fazem seu citoplasma ser degradado, isso é
 importante para elas ficarem mais flexíveis e conseguirem atravessar a parede dos vasos. Essas duas
características são benéficas para as células tumorais fazerem metástase.
 Após cair dentro dos vasos, essa célula pode ir para qualquer local e tentar iniciar um novo tumor.
 Não necessariamente 2 tumores em simultâneo em uma pessoa seja metástase. Pode ser que os dois sejam
tumores primários.
 Para saber se um tumor é metástase ou não de outro tumor, é feito um exame de imuno-histoquímica. Nesse
exame vai ser observado se os tumores tem receptores iguais. EXEMPLO: Será feito exame de imuno-
histoquímica em uma pessoa que tem um tumor de mama e outro no útero. Se no exame mostrar que o tumor
no útero tem receptores de membrana do tumor de mama, significa que é uma metástase, se não tiver,
significa que é um tumor primário. O problema é que quando o câncer está muito avançado, essas células
perdem todos os receptores de membrana, com isso não conseguiremos ver de onde ela veio, esse processo é
chamado de indiferenciação, essa célula começa parecer uma célula tronco e perde toda sua especificidade,
dessa forma ela pode receber qualquer tipo de estimulo e fazer mitose por qualquer desses estímulos.
PROTEÇÃO CONTRA A METASTÁSE

 Existem dois obstáculos que o organismo coloca contra a metástase.

 FAGOCITOSE: Mesmo a célula cancerígena caindo na corrente sanguínea, nosso sistema imunológico
consegue fazer a fagocitose dela. Pode ocorrer por meio de filtração nos linfonodos.
 DESTRUIÇÃO NA PAREDE DO VASO: Para as células cancerígenas fazerem metástase é necessário que
elas passem entre as células do endotélio vascular. Nesse processo de passagem, pode ocorrer da célula acabar
sendo muito espremida e acabar morrendo.

Tumor triplo negativo

Se após o exame de imuno-histoquímica for notado que não tem receptores que respondem a estrogênio,
progesterona e crescimento epitelial vamos chamar esse tumor de triplo negativo.
A falta desses receptores é muito preocupante, pois a célula perdeu seus receptores hormonais e o tratamento para o
câncer é hormonal. Ou seja, teremos que usar outro tipo de tratamento.

Tumores malignos VS tumores benignos

OBS: Tumor benigno em hipótese nenhuma se transforma em tumor maligno. O que pode ocorrer é o tumor
benigno espremer tanto um tecido a ponto de lesiona-lo.
 Locais de metástase
Locais com muitos vasos sanguíneos são os maiores alvos para metástase. Isso ocorre porque no sangue tem
hormônio, e o principal estimulo para mitose nas células cancerígenas são os hormônios. Ou seja, quanto maior a
vascularização, melhor para o tumor. Tanto que mulheres param de tomar hormônios quando descobrem câncer.
Existem tumores que estimulam uma neo-angiogênese para que se desenvolva mais vasos sanguíneos à sua volta.

Diferentes tipos de câncer

O nome do câncer muda conforme o tecido que ele está acometendo.
O nome do câncer muda se o tumor é maligno ou benigno.
O nome do câncer muda dependendo dos diferentes graus de malignidade do tumor.
Tratamento para cada tipo de tumor, mesmo que seja o mesmo, respondem de forma diferente para cada indivíduo.

Estadiamento clínico
É uma classificação internacional que é usada para classificar os estágios de câncer.
Serve para categorizar a taxa de sobrevida do câncer. Esse grau de sobrevida é avaliado através da disseminação dos
tumores, quantos tumores teve, quantas metástases, onde foi cada tumor, a distancia entre um tumor e outro.
O estadiamento clinico é conhecido internacionalmente como TNM. O T significa tamanho e disseminação do
tumor primário; o N significa quantidade de linfonodos afetados e o grau de acometimento dos linfonodos; Por último,
o M significa a presença ou ausência de metástases e a distancia entre elas.

Tecido mais suscetível ao câncer

O tecido mais suscetível ao câncer é o tecido epitelial. Isso ocorre porque ele tem muito contato com fatores lesivos
externos, é o tecido que mais faz replicação no nosso corpo.
90% dos tipos de câncer que temos são de origem epitelial.
Quanto mais replicação, maior a chance de gerar uma mutação.
Pele mais escura tem mais proteção contra câncer por raios UV, isso ocorre por causa dos melanócitos.

Morfologia das células neoplásicas

Observamos que tem células maiores, células menores e etc. Elas não respeitam qualquer organização. Esse
potencial de ficar maleável se dá pela secreção de enzimas digestivas pelas próprias células cancerígenas que
degradam o seu citoesqueleto.
Elas aumentam de tamanho por que estão constantemente em mitose, sua atividade metabólica está constante.
É possível por cariótipo ver aneuploidias nessas células.
Essas células tem mais núcleos que o normal.
Aumento da quantidade de ribossomos, retículos endoplasmáticos e complexos de golgi.
Na membrana das células neoplásicas tem o aparecimento e desaparecimento de certos receptores. Vai ter o
aparecimento de receptores que recebem moléculas transportadoras de glicose, pois glicose é energia. Quando ocorre
a desdiferenciação, a célula cancerígena recebe antígenos fetais, isso ocorre para que qualquer estimulo que vier
estimule a célula a fazer mitose. Pode perder os receptores de apoptose e pode inibir a cascata de apoptose, com isso,
mesmo que a célula seja destinada à apoptose, a célula não morrerá.

Agentes que causam proliferação

descontrolada
SUBSTÂNCIA QUÍMICA: A maioria das neoplasias de esôfago e garganta são causadas pela inalação de
substancias químicas. Esses tipos de câncer tem uma maior prevalência nas zonas rurais, isso ocorre porque os
produtores rurais entram em contato constantemente e sem proteção com vermífugos, agrotóxicos e outras substancias
químicas.
VÍRUS: Alguns tipos de vírus têm forte influência no nosso ciclo celular e conseguem fazer controle dele, por isso
eles podem lesionar o DNA das nossas células.
AGENTES FÍSICOS: Um exemplo é a radiação. Os agentes físicos tem capacidade carcinogênica porque podem
fazer danos irreversíveis ao nosso DNA.