Resposta das questões para estudo dirigido

Integrantes do grupo

1- Rafaela Lima Angelo

RGM:11241100785

2- Geovana Cerqueira

RGM:11241102574

3- Ana Clara Garcia Faria

RGM:11241100596

4- Julia Archerleigar

RGM:11241100699

5- Giovanna Prado

RGM:11241100389

6- Manuela de Oliveira Assis Pastor

RGM: 11241100415

7- Paula Biolcati

RGM:11241100340

8-Paula Maximo Manocchi

RGM:11241100733

9-Vitor Costa Santos

RGM: 11241100463

1- A proteína p53 bloqueia o ciclo celular, permitindo dessa forma o reparo do DNA
ou promovendo a apoptose.

Estas funções são efetuadas pela capacidade transcricional da proteína p53 que
ativa uma série de genes envolvidos na regulação do ciclo celular.

2- Tumor benigno - Tem células que crescem lentamente e semelhante às do tecido

normal. Na maioria dos casos pode ser totalmente removido (e o paciente curado)
por meio de cirurgia.

Tumor maligno - As células multiplicam-se rapidamente e têm a capacidade de

“invadir” estruturas próximas ao local de origem. A cura neste tipo de tumor
depende do diagnóstico precoce e do tratamento adotado.
 O pólipo é um conjunto de células que começa a perder o controle de sua
capacidade de se duplicar. Sua proliferação acontece em uma velocidade mais
rápida que o normal, mas estas células estão em transição entre comuns e
cancerígenas.

É um tumor benigno, pois o pólipo não causa metástase e não cresce para invadir
outro órgão. Devido a essa transição entre célula normal e cancerígena, o pólipo
precisa ser removido, pois cerca de 30% dos pólipos podem se tornar tumores
malignos, caso não sejam removidos.

3- Para assegurar que o controle da morte celular seja mantido sob controle é
necessário proteínas que regulam a ativação das caspases. Nesse sentido, esse
mecanismo é desencadeado pelos membros da família BcI2, uma vez que alguns
membros dessa família podem ativar ou inativar as caspases.

Os dois membros mais importantes para a indução da morte celular são as

proteínas Bax e Bak, apresentam a função de morte celular, em decorrência de um
dano no DNA ou outras lesões, por intermédio da liberação de proteínas de
transporte de citocromo c a partir da mitocôndria para o citosol.

O membro dessa família que é responsável pela inibição da apoptose é a própria

proteína BcI2, a qual apresenta a função de impedir que as proteínas, Bax e Bak,
liberem o citocromo c.

Ademais, existe a ocorrência de mutação genética na síntese das proteínas dessa

família. Por consequência disso, surge o nascimento de células tumorais que são
menos propensas para a apoptose. Dessa forma, essas proteínas dessa família mais
a alteração genética das proteínas p53, não são capazes de ativarem as caspases
e, com isso, ocorre o crescimento acelerado das células tumorais.

4- Há mutação de ganho de função em tumores malignos, normalmente por conta

da necessidade de fazer com que as proteínas βFGF,TGF e VEGF criem um
oncogene que terá sobrevivência e proliferação excessiva estimulando a
sobrevivência da célula de tumor aumentando sua chance de multiplicação do
tumor maligno pelo sistema.

5- No processo da apoptose, é imprescindível a atuação das caspases a partir da

ativação das pró- caspases. Esse cenário é proporcionado mitocôndria que libera
moléculas de citocromo c, presente no espaço intermembrar mitocondrial, ativam
as pró-caspases, por meio da promoção da formação de um grande complexo
proteico semelhante ao cata-vento, chamado apoptossomo. O apopssomo,
chama e ativa uma pró-caspase indicadora, que em seguida aciona uma grande
quantidade de caspases. Assim, leva à apoptose.
6- O proto-oncogênese são genes que se transformam em oncogeneses após
sofrerem mutações genicas /alterações cromossômicas e altere seu fenótipo de
normal para maligno.

O ganho de função ou supere -pressão do RNA e proteína , genes supressores

tumorais são genes danificados encontrados em células modificadas que foram
impedidos de codificar proteínas que irão controlar o processo de divisão . Caso
funcionem bem , levam à célula modifique à apoptose. O pró - oncogeneses
apresentem mutações de ganho de função e os genes supressores tumorais
perdem a função.

-p53, gene supressor tumoral .

-Ras, proto oncogênese.

-Jun , proto-oncogênese.

-MDM2, proto-oncogênese.

-p56, gene supressor tumoral.

7- A hipóxia tumoral é a situação em que as células tumorais foram privadas de

oxigênio. À medida que um tumor cresce, ele ultrapassa rapidamente o seu
suprimento sanguíneo, deixando partes do tumor com regiões onde a
concentração de oxigênio é significativamente menor do que em tecidos
saudáveis. Ela tem papel de fator prognóstico independente, estando relacionado
a fenótipo mais agressivo, com maior capacidade de proliferação, invasão e
disseminação metastática, além de maior resistência ao tratamento sistêmico e à
radioterapia. As alterações do microambiente decorrente do baixo nível de
oxigênio pode levar a formação de células tronco tumorais (CTTs) em células de
câncer, que são identificadas através da expressão de aldeído desidrogenase
(ALDH1A1).

Nesse contexto, o crescimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos já

existentes, fenômeno designado como angiogênese, está envolvido em vários
processos fisiológicos e patológicos, incluindo o crescimento tumoral, onde a
angiogênese desempenha papel crítico na nutrição das células tumorais. Sendo
assim, A angiogênese é um processo de múltiplos degraus que conduz a formação
de novos vasos sangüíneos a partir de capilares preexistentes e que participa em
diversos processos fisiológicos e patológicos incluindo o crescimento tumoral e de
metástases, que é quando as células cancerosas dos tumores viajam pela corrente
sanguínea ou dos vasos linfáticos para outras áreas do corpo.

8- A perda da heterozigosidade (LOH) dá-se pela perda do gene heterozigotico

devido a grande a grande quantidade de mutações que ocorre na célula
anormal. A maioria das células cancerigenas apresentam a LOH devido à
instabilidade de reprodução que causa o descontrole da divisão celular,
aumentando, assim, a possibilidade de gerar células anormais. As falhas no controle
de verificação da formação do fuso mitótico resulta na LOH por causa da nao
disjunção das cromátides irmãs, gerando aneuploidias

9- A necrose se difere da apoptose das seguintes maneiras: enquanto, em termos

de mecanismo, a apoptose contém um ciclo de destruição a partir das enzimas e
proteínas caspases (iniciadoras e executoras) onde há o desenvolvimento de
bolhas que se encolhem e condensam, além do colapso do Citoplasma,
fragmentação do DNA e ajuda de células de fagocitose para que não extravase o
conteúdo para as outras células, na necrose não há um suicídio organizado da
celula fazendo com que seu material entre em contato com as outras células ao
redor e que sua autodestruição aja de forma repentina, apenas com o rompimento
da parede celular sem chances de salvar as moléculas ainda saudáveis em seu
interior. As consequências entre ambas são distintas, com a apoptose não
infectando outras células com seu material intracelular, enquanto a necrose pode
gerar um processo inflamatório no local, além de infectar as outras células ao redor.

10- O evento comum de transdução de sinal alterado por mutações que

promovem ocâncer nos genes que codificam para Ras e NF-1 é a falha da
codificação genética para a produção de genes supressores de tumores, levando
ao surgimento de células do câncer.

A mutação no Ras é mais comum em cânceres do que as mutações no NF-1, visto

que essa alteração nos genes do Ras pode causar uma sinalização intracelular,
que não depende de sinais de outras células para estimular o crescimento e
mesmo na ausência de sinais extracelulares que seriam normalmente necessários
para ativá-la. Assim, não há o controle da célula tumoral. Já a mutação no gene
NF-1 é pré-determinada, presente nas células de um dos genitores, óvulo ou
espermatozoide, o que faz todas as células do corpo carregarem a mutação. Por
conta disso, esses indivíduos apresentam uma mutação recessiva, podendo ter
filhos com 50% de chance de serem doentes, ou seja, mais rara.

11- O conceito de checkpoint em um ciclo celular é uma fase final dentro de cada
fase que o compoe onde há uma "checagem de ponto" para identificar se a fase
foi concluída de forma correta e se atentar para possíveis falhas que podem ser
encontradas em algum local específico dela. Sua importância para a regulação
celular, está na intervenção que o checkpoint possa fazer caso alguma parte do
processo contenha um erro em sua formação, regulando a progressão para que
todas as fases sejam concluídas sem falhas, evitando que o ciclo avance até que o
erro seja corrigido, salvando o ciclo de produzir celular defeituosas que possam
evoluir para possíveis tumores benignos ou malignos no futuro

12- Dois mecanismos pelos quais os vírus são capazes de transformar células normais
em células cancerosas é mudando o genoma da célula,através do bloqueio um
supressor ou até mesmo pela ativação um proto-oncogênico que irá se transformar
em oncogênico e através do mecanismo da via direta que o vírus irá se incorporar
na célula e as proteínas virais vão realizar a duplicação do DNA, permitindo a
replicação independente do ciclo celular daquela célula.

13- a) o CED- 9 está envolvido na inibição do da caspase CED-3, inibindo portanto

a apoptose, já que o ced-3 é um dos principais indutores da morte programada.

b) Bax é ativada por outros membros da família Bcl2. Além disso, ela libera
citocromo c e proteínas mitocôndriais que estimularão a apoptose.

A liberação do citocromo c promove a montagem de um apoptossomo (um

complexo proteico), que por sua vez ativa a caspase9.

já a caspase 9, qnd ativada, degrada componentes celulares, clivando proteínas

estruturais específicas no núcleo e citoplasma, ativando a apoptose.

c) vários estímulos diferentes são propagados através da PI-3 cianose; esta via
fosforila a proteína BAD. A BAD, por sua vez, induz a liberação de BCL-2.

14- Os fenômenos mutacionais em regiões gênicas responsáveis pelo ciclo celular e

reparo aos danos de DNA estão intimamente relacionados com a formação do
câncer. Além disso, as alterações epigenéticas contribuem, significativamente,
para o surgimento de neoplasias ( um tumor que ocorre pelo crescimento anormal
do número de células) e envolvem metilação do DNA ( tipo de modificação
química do ADN que pode ser herdada e subsequentemente removida, sem alterar
a sequência original da molécula), as modificações de histonas e o imprinting
genômico que é fenómeno genético no qual certos genes são expressos apenas
por um alelo, enquanto o outro é metilado.

15- As classes de proteínas responsáveis por controlar a morte celular são: Pró-
apoptóticas, antiapoptóticas e Caspases. Sendo que as Caspases, um grupo de
proteases, responsáveis pela clivagem de diversos substratos celulares, levando as
células à morte. Uma vez ativada ,as caspases, tem a capacidade de ativar outros
membros dessa família aumentando a cascata proteolítica, alguns membros como
a caspase-8 agem como reguladores e iniciadores, já outros como as caspase-3
agem como efetores da fragmentação celular.

Membros antiapoptóticos da família Bcl-2, pertencentes à via intrínseca de

ativação das caspases, como Bcl-xL e Bcl-w atuam predominantemente
prevenindo que os membros pró-apoptóticos, como Bax e Bak ocasionem a morte
celular, por meio da desintegração da membrana plasmática externas das
mitocôndrias . Moléculas antiapoptóticas são consideradas potencialmente
oncogênicas.
16- as três proteínas virais são: E5, E6 e E7. Sendo que a proteína E6 atua
degradando a proteína celular supressora de tumor a P53, já a E7 se liga à proteína
PRB(proteína de susceptibilidade ao retinoblastoma) que deixa de regular
negativamente o ciclo celular de G1 para S. Além disso, outra proteína viral, a E5,
atua sinergeticamente com o fator de crescimento epidérmico EGF. Há uma
comprovação de que a E5 se liga ao componente p16 da H+–ATPase vacuolar. A
p16 é a componente da bomba de prótons vacuolar,responsável pela
acidificação desse compartimento .A associação : E5–p16-ATPase perturba a
função da bomba de prótons e leva à diminuição da degradação dos receptores
EGF ativados e internalizados, assegurando, dessa forma, a estimulação mitogênica
prolongada.

17- Os sinais de morte em questão (TNF alfa e ligante Fas) atuam como receptores
do estímulo apoptótico. Nesse processo, após a chegada do estímulo é
desencadeada uma série de reações químicas para a desintegração dos
componentes intracelulares. As principais etapas envolvem a ativação de caspases
desencadeadoras e efetoras, passando pela degradação do material genético
(endonucleases) e a do citoesqueleto. Após isso, há formação de bolsas – os
corpos apoptóticos - que serão fagocitadas sem que o material citoplasmático
extravase para o meio extracelular, finalizando o processo de morte celular.

A necrose é um tipo de morte celular desregulada, causada por uma lesão na

membrana plasmática. Essa lesão expõe os conteúdos da célula ao meio externo,
causando inflamação do tecido afetado.

Os sinalizadores em questão, por outro lado, induzem uma morte celular de forma
regulada, o que é conhecido como apoptose. Nesse processo, é desencadeada
uma série de comandos para degradação do material genético e de estruturas
celulares, porém mantendo certa integridade da membrana plásmática. Desse
modo, o conteúdo do citoplasma não atinge o meio externo e não há inflamação
tecidual, o que diferencia o esse mecanismo da morte necrótica.

18- A instabilidade genômica é causada pelo acúmulo de diversos fatores como

virais, fatores ambientais, radiação UVA e UVB, hábitos de vida e com isso contribui
para o acúmulo de genes mutantes que acarreta a progressão do
desenvolvimento das células do câncer. Sendo assim, a instabilidade genômica
favorece o desenvolvimento de células cancerosas pois ela permite que
mecanismos de verificação não identifiquem células danificadas e as multipliquem
sem antes passarem pelo reparo necessário para que ocorra de fato a sua
replicação. Para que ocorra a progressão das células cancerosas a instabilidade
genômica permite que mutações nos genes supressores do câncer possibilitem a
multiplicação desenfreada da célula anormal em questão, como o que ocorre
quando o gene RAS sofre uma mutação, acontece um desenfreamento na
replicação de células cancerosas.
19- Entre as opções descritas, a mutação em Bax e a superexpressão de bcl-2
(alternativas b e c) podem ser esperada em células cancerosas.

a) A proteína Bad ativa é bloqueadora da blc-2, a proteína responsável por impedir

a apoptose. Com a bcl-2 inativada, há a formação dos poros na membrana
mitocondrial e o processo de apoptose ocorre normalmente como o esperado.

b) As proteínas da família BCL regulam a morte celular. Entre elas, a bcl-2 atua na
via intrínseca como anti-apoptose, ao inibir a formação do canais de citocromo c
na mitocôndria, impedindo a continuação desse processo apoptótico. Uma
mutação que leve a superexpressão dessa proteína leva ao dimiução da taxa de
morte celular por essa via, o que poderia acarretar em formação de aglomerados
de células anômalas, como é o caso do câncer.

c) As proteínas Bax atuam como pró ou anti-apoptóticas. Quando essa proteínas

não conseguem formar homodímeros, ela atuará como inibidora da apoptose.
Com isso, haverá a proliferação de células anômalas, como no caso do câncer.

20- Os tipos celulares humanos em que a telomerase encontra-se ativa são em

células com alta capacidade de replicação como as células-tronco e células
neoplasticas. A telomerase ao reconstruir os telômeros ajuda a estender o tempo
de vida de uma célula. Uma deficiência desta enzima pode acelerar a morte
celular, mas, se ela estiver em excesso apoia o crescimento celular desenfreado na
maioria dos cânceres humanos. A elevada expressão da telomerase, na maioria
dos tipos de câncer, tem tornado a mesma um alvo importante para o
desenvolvimento de terapias anticancerígenas, que objetivam induzir,
seletivamente, a apoptose nessas células, oferecendo um risco reduzido de
encurtamento de telômeros em células. Como foi relatado anteriormente, o
excesso da enzima telomerase nas células pode acarretar o crescimento
desenfreado destas, logo, se uma célula-tronco cancerígena estiver com esse
excesso dessa enzima haverá uma maior propagação de células cancerígenas,
sendo assim, as células tronco não poderiam ser coletadas de um paciente para
serem usadas em função de um tratamento