Apoptose
A apoptose é uma via de morte celular induzida
por um programa de suicídio estritamente
regulado no qual as células destinadas a morrer
ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e
as proteínas nucleares e citoplasmáticas. As
células apoptóticas se quebram em fragmentos,
chamados corpos apoptóticos, que contêm
porções do citoplasma e núcleo. As membranas
plasmáticas da célula apoptótica e seus corpos
apoptóticos permanecem intactos, mas sua
estrutura é alterada de tal maneira que a célula e
seus fragmentos tornam-se alvos “atraentes”
para os fagócitos.
Quando ocorre apoptose?
A apoptose ocorre normalmente durante o
desenvolvimento e por toda a vida, e é destinada
a eliminar células envelhecidas ou
potencialmente perigosas e indesejáveis. É
também um evento patológico quando células
doentes são lesadas de modo irreparável e são
eliminadas.
Apoptose em Situações Fisiológicas:
A morte por apoptose é um fenômeno normal
que funciona para eliminar as células que não são
mais necessárias e para manter, nos tecidos, um
número constante das várias populações
celulares.
 Destruição programada na embriogênese:
- (Ductos de Müller – trompas, útero, cérvix,
vagina - eliminados nos homens e de Wolff –
epidídimo, ducto deferente e vesículas seminais -
nas mulheres);
- Separação dos dígitos (sindactilia)
 Involução dos tecidos hormônio-dependente
sob privação de hormônio:
◦ redução das mamas pós-lactação
◦ redução do útero pós-gestação
◦ desprendimento de célula endometrial durante
ciclo menstrual
 Manutenção da população celular em
epitélios que proliferam continuamente
(células lábeis):
Como os linfócitos imaturos na medula óssea e
no timo que não expressam os receptores
antigênicos utilizáveis, linfócitos B nos centros
germinativos, e o epitélio de cripta intestinal,
mantendo, assim, um número constante
(homeostasia).
 Morte de células que cumpriram seu papel:
morte de neutrófilos e linfócitos;
Nessas situações, as células sofrem apoptose
porque estão privadas dos sinais de sobrevivência
necessários, tais como fatores de crescimento.
 Eliminação de linfócitos autorreativos
potencialmente nocivos;
Antes ou depois de eles terem completado sua
maturação, para impedir reações contra os
tecidos da própria pessoa.
Apoptose em Condições Patológicas:
A apoptose elimina células que são lesadas de
modo irreparável, sem produzir reação do
hospedeiro, limitando, assim, lesão tecidual
paralela.
 Células infectadas por vírus, lesão DNA
celular (radiação, drogas citotóxicas
anticâncer);
Se os mecanismos de reparo não podem
competir com a lesão, a célula dispara
mecanismos intrínsecos que induzem a apoptose.
Nessas situações, a eliminação da célula pode ser
a melhor alternativa do que arriscar em mutações
no DNA lesado, as quais podem progredir para
uma transformação maligna.
Gene P53: “guardião do genoma”: dano ao DNA,
fase interrompida antes de duplicação – reparo.
Sem reparo P53 induz apoptose.
 Acúmulo de proteínas anormalmente
dobradas;
As proteínas impropriamente dobradas podem
surgir de mutações nos genes que codificam estas
proteínas ou devido a fatores extrínsecos, como a
lesão causada por radicais livres. O acúmulo
excessivo dessas proteínas no RE leva a uma
condição conhecida como estresse do RE, que
culmina em morte apoptótica das células.
 Atrofia quantitativa em órgãos;
Características Bioquímicas
 Ativação das Caspases = refere-se à
habilidade dessas enzimas em clivar, depois,
os resíduos de ácido aspártico.
 Quebra do DNA e Proteína
 Alterações da Membrana e Reconhecimento
pelos Fagócitos = À membrana plasmática das
células apoptóticas se altera em vias que
promovem o reconhecimento de células
mortas pelos fagócitos. Uma dessas
 alterações é o movimento de alguns
fosfolipídios (notavelmente a fosfatidilserina)
do folheto interno para o folheto externo da
membrana, onde são reconhecidos por um
número de receptores nos fagócitos.
Mecanismos da Apoptose
Um dos fatos notáveis é que os mecanismos
básicos da apoptose – os genes e proteínas que
controlam o processo e a sequência de eventos –
são conservados em todos os organismos
multicelulares.
 Estímulo inicial:
Via extrínseca (Morte iniciada por Receptor)
Via intrínseca (Mitocondrial)
 Fase Efetora – ativação de caspases
(Clivagem de proteínas do citoesqueleto e da
matriz nuclear - rompem citoesqueleto e
levam à destruição do núcleo)
 Remoção de células mortas: expressão de
fosfolipídeo ou de glicoproteínas adesivas
reconhecidos por macrófagos/ secreção de
fatores solúveis.
Mecanismos da apoptose.As duas vias de
apoptose diferem na sua indução e regulação,
ambas culminando em caspases “executoras”. A
indução da apoptose pela via mitocondrial
envolve a ação de sensores e efetores da família
Bcl-2, que induzem o extravasamento de
proteínas mitocondriais. Estão também
mostradas algumas das proteínas antiapoptóticas
(“reguladoras”) que inibem o extravasamento das
mitocôndrias e a ativação de caspase dependente
do citocromo c na via mitocondrial. Na via do
receptor de morte, a ligação dos receptores de
morte leva à ativação direta das caspases. Os
reguladores dos receptores de morte mediados
pela ativação das caspases não estão mostrados.
RE, retículo endoplasmático; TNF, fator de
necrose tumoral.
 VIA MITOCONDRIAL:
Essa via de apoptose é o resultado do aumento
de permeabilidade mitocondrial e liberação de
moléculas pró-apoptóticas (indutoras de morte)
dentro do citoplasma;
O receptor bcl-2 mantem o canal da membrana
da célula fechado, protegendo a saída do
citcromo C. Uma lesão/estresse gera a ativação
de sensores celulares que vão fazer com que os
canais do receptor sejam abertos e ocorra a
liberação de citocromo c que vai ativar as
caspases que vão agir degradando o
citoesqueleto e a membrana nuclear da célula. As
caspases vão gerar restos de células apoptoticas
que vão ser fagocitadas.
A via intrínseca (mitocondrial) da apoptose. A, A
viabilidade celular é mantida pela indução de
proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2, através de
sinais de sobrevivência. Essas proteínas mantêm
a integridade das membranas mitocondriais e
impedem o extravasamento das proteínas
mitocondriais. B, Perda dos sinais de
sobrevivência, lesão do DNA e outros insultos
ativam sensores que se antagonizam as proteínas
antiapoptóticas e ativam as proteínas
próapoptóticas Bax e Bak, que formam canais na
membrana mitocondrial. O subsequente
extravasamento do citocromo c (e de outras
proteínas não mostradas) causa a ativação das
caspases e apoptose.
 Via Extrínseca da Apoptose (Morte Iniciada por
Receptor):
Os receptores de morte são membros da família envoltos por membrana compostos de
do receptor TNF que contêm um domínio citoplasma e organelas estreitamente
citoplasmático envolvido nas interações proteína- acondicionadas, com ou sem fragmentos
proteína, chamado de domínio de morte porque nucleares;
ele é essencial para a entrega de sinais  Fagocitose: Os corpos apoptóticos são
apoptóticos. rapidamente ingeridos pelos fagócitos e
O mecanismo de apoptose induzido por esses degradados pelas enzimas lisossômicas dos
receptores de morte é bem ilustrado pelo Fas, um fagócitos.
receptor de morte expresso em muitos tipos
celulares.
O FasL é expressado nas células T que
reconhecem antígenos próprios (e agem
eliminando os linfócitos autorreativos) e alguns
linfócitos T citotóxicos (que eliminam células
tumorais e infectadas por vírus). Quando o FasL
se liga ao Fas, três ou mais moléculas de Fas se
reúnem e seus domínios de morte
citoplasmáticos formam um sítio de ligação para
uma proteína adaptadora que também contém
um domínio de morte e é denominada FADD. . A
FADD, que é aderida aos receptores de morte,
por sua vez, liga-se a uma forma inativa da
caspase-8 (e em humanos, caspase-10)
novamente através de um domínio de morte.
Múltiplas moléculas de pró-caspase-8 são então
trazidas para a proximidade e se clivam entre si
para gerar caspase-8 ativa. A enzima então inicia
a cascata de ativação de caspases através de
clivagem, ativando, desse modo, outras pró-
caspases; as enzimas ativas medeiam a fase de
execução da apoptose. Essa via de apoptose pode
ser iniciada por uma proteína chamada FLIP, que
se liga à prócaspase 8, mas que não pode clivar e
ativar a caspase porque é desprovida de domínio
protease
Características Morfológicas
 Célula encolhe e se deforma: A célula é
menor em tamanho; o citoplasma é denso, e
as organelas, embora relativamente normais,
estão mais compactadas;
 Cromatina nuclear se condensa na periferia
(núcleo se fragmenta): A cromatina se agrega
perifericamente, sob a membrana nuclear,
em massas densas de várias formas e
tamanhos. O núcleo pode romper-se,
produzindo dois ou mais fragmentos;
 Organelas na periferia;
 Membrana celular forma projeções laterais;
 Célula se fragmenta - corpos apoptóticos: A
célula apoptótica primeiramente mostra
bolhas superficiais extensas, sofrendo então
fragmentação em corpos apoptóticos