O que a divisão celular tem a ver com o câncer?

O câncer é o crescimento desordenado de um determinado grupo de células.

Essas células passam a invadir tecidos vizinhos e muitas células espalham-se.
E assim se ramificam pelo organismo por meio das chamadas metástases. Ou seja, onde as
células continuam com sua reprodução desenfreada. Essas alterações genéticas convertem
uma célula normal em uma célula transformada.

E que não respondem mais aos sinais de controle de multiplicação, morte e diferenciação que
comanda a comunidade celular.

O câncer é causado em quase todos os casos por mutação ou por alguma anormalidade de
genes (oncogêneses) que regulam o crescimento e a mitose celular.

As mutações podem ser causadas por agentes físicos e químicos do meio ambiente.

Ou ainda por produtos tóxicos da própria célula (radicais livres, por exemplo).

A carcinogênese – o processo de formação de um câncer – pode demorar de um a 30 anos.

Os estudos apontam que, durante os seus três estágios (iniciação, promoção e progressão),
ocorre um acúmulo de mutações no DNA celular.

Em especial em genes que garantem a ordem dos eventos do ciclo de divisão celular, nos que
consertam eventuais erros na replicação do material genético ou nos que promovem e
mantêm o estado de diferenciação celular.

Então como genes normais se tornam oncógenes

O ciclo celular compreende os processos de duplicação do DNA e divisão nuclear (mitose), e

resulta na produção de nova célula.
Para iniciar um ciclo, a célula em repouso (fase G0) precisa ser estimulada por fatores de
crescimento.

Como por exemplo o fator de crescimento derivado de plaquetas e o fator de crescimento

epidermal.

Ou por hormônios esteroides e citocinas (proteínas que atuam como hormônios), todos
produzidos por elas mesmas ou por células ao seu redor.

Esses fatores ligam-se aos seus receptores de membrana.

O que ocasiona uma série de reações químicas e eventos morfológicos, de modo sucessivo e
ordenado dentro de cada fase do ciclo de divisão celular (G1, S, G2 e mitose).

Essas reações e eventos são interrompidos durante a transição das fases G1/S e G2/mitose.

Nesses momentos críticos do ciclo celular – os ‘pontos de checagem’ -, a célula decide se

avança para a fase seguinte.
Ou seja, continuando o processo de divisão, ou sai do ciclo, iniciando o processo de morte
celular por apoptose.

Esse mecanismo de controle de falhas e erros na linha de montagem de uma nova célula é
essencial.

Nas células cancerígenas ocorrem anomalias durante o ciclo celular.

A mitose perde o seu controle crescendo cada vez mais originando um tumor.

Esse crescimento descontrolado decorre da ativação de proto-oncogenes.

Ou seja, genes normais que se tornam um oncogene devido a uma mutação ou ao aumento de
expressão gênica.

Que estão envolvidos no controle positivo do ciclo celular.

A ativação pode ser causada por mutações, deleções (eliminação de trechos) e translocações
cromossômicas.

O que acontece quando uma célula se torna câncer?

Os tecidos que são invadidos vão perdendo suas funções.

As células cancerosas vão substituindo as células normais.

E diminuem também os genes de reparo, revestindo de ‘estado normal’ as células mutadas.

Quando uma célula normal recebe cópias extras dos oncogenes ativados, haverá estimulação
constante dos eventos bioquímicos da proliferação celular e da transformação celular.

E é isso o que configura o câncer.

Nesses casos, o que faz as células crescerem de forma autônoma é a inativação de genes
supressores de tumor.

Com isso, a célula deixa de checar os erros e falhas que provocariam o bloqueio no ciclo celular
ou a morte por apoptose.

Devemos lembrar que a presença de alterações genéticas que provocam a ativação e a

inativação de fatores que regulam o ciclo celular e apoptose nem sempre produz o câncer.

Mas aumenta a probabilidade de que outros defeitos possam acontecer.

Elas têm capacidade de desprendimento do tumor e invadirem os tecidos vizinhos.

Chegando até a órgãos distantes do local onde se iniciou o tumor, formando as metástases.
Todo o câncer se desenvolve devido à alteração(ões) genética(s) e apenas pequena parte
desses são hereditários. O câncer se forma quando o DNA de uma célula normal é danificado ou
mutado. Essas mutações podem ocorrer em células germinativas, e dessa forma, podem ser
transmitidas para a próxima geração (câncer hereditário); ou podem ocorrer em células
somáticas e ficarem restritas apenas ao indivíduo (câncer esporádico). Mas, para saber melhor
sobre o câncer, é fundamental relembrar alguns conceitos básicos de biologia molecular e
genética.

Vamos relembrar…

Hoje sabemos que o DNA é a molécula que carrega a informação genética de todos os seres
vivos. O DNA é uma estrutura linear, em dupla hélice, composta de uma sequência, não
aleatória, de nucleotídeos (adenina, guanina, citosina e timina). Na verdade, a sequência exata
desses nucleotídeos é a informação genética em código, e alterações nessa sequência são
reconhecidas como mutações, que podem ou não ter consequências para o indivíduo. As
sequências codificantes do DNA, ou seja, que possuem as informações genéticas que são
transcritas em RNA para a produção de proteínas, são conhecidas como genes. São esses
genes, ou as mutações presentes neles, que são exaustivamente estudados na oncologia
como marcadores moleculares, ou seja, marcas moleculares que diferenciam uma célula normal
de uma célula cancerígena.

Uma mutação pode ser resultante de erros durante algum processo biológico como a replicação
do DNA ou de outros tipos de danos ao DNA. A fumaça do cigarro, por exemplo, contém
produtos químicos que danificam o DNA. A radiação solar contém raios ultravioleta (ou UV) que
também danificam essa sequência. Entretanto, existem diferentes tipos de mutações no DNA.
Algumas mutações são apenas de um único nucleotídeo, chamadas mutações de ponto  ou de
pequenas sequências de nucleotídeos que incluem deleções, duplicações ou inserções de novos
nucleotídeos.  Várias desses tipos de mutações são estudadas no gene EGFR, especialmente
em câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). As mutações de ponto L858R, L861Q
e G719A/C/S e deleções no éxon 19 do gene estão relacionadas a boas taxas de resposta aos
inibidores tirosina quinase (TKI). Por outro lado, a alteração de ponto T790M e inserção no éxon
20 condizem com resistência aos TKI de primeira e segunda geração.

Enquanto, outras mudanças envolvem trechos maiores de DNA e podem incluir rearranjos

cromossômicos, deleções ou duplicações de longos trechos de DNA, como por exemplo
a inversão que pode ocorrer no cromossomo 2 resultando na fusão do gene ALK com outros
genes, que está associada à sensibilidade aos TKIs anti-ALK em CPNPC.
Em algumas situações as mutações não estão propriamente na sequência do DNA. A adição ou
remoção de marcas químicas, chamadas modificações epigenéticas no DNA, pode controlar a
expressão de um gene. Um exemplo desse tipo de alteração é a metilação (adição de um grupo
metil –CH3) da região promotora (região específica onde se inicia a transcrição do gene) do
gene MGMT. A ligação desses grupos metil faz com que essa região promotora não seja
reconhecida por fatores de transcrição e, dessa forma, esse gene fica “silenciado”; não é
transcrito. Essa modificação epigenética no gene de reparo MGMT, tem sido associada a um
prognóstico favorável em pacientes adultos com glioblastoma (GBM) que recebem temozolomida
e outros agentes alquilantes.

Como essas mutações resultam no câncer?

Existem cerca de 25.000 genes em cada célula humana, mas, na maioria dos casos, uma única
mutação dentro de um gene não levará ao desenvolvimento de câncer. É somente quando
ocorre acúmulo de mutações em certos genes-chave que o câncer se desenvolve. Esses genes-
chave podem ser agrupados em três classes: genes promotores de crescimento (proto-
oncogenes), genes inibidores do crescimento (supressores de tumor) e genes de reparo de DNA.
Os proto-oncogenes são genes que, em circunstâncias normais, dão o comando para as células
se multiplicarem e se dividirem. Quando eles se tornam ativos, eles aceleram a taxa de
crescimento de uma célula. Quando um proto-oncogene sofre uma mutação ele se torna
um oncogene, e nesse caso, ele funciona como um “pedal do acelerador preso”: essa célula, e
todas as células que crescem a partir dela, são permanentemente instruídas a se multiplicar.
Dessa forma, a proliferação celular acontece de forma desordenada e contínua, o que contribui
para a carcinogênese. Em contrapartida, os genes supressores de tumor regulam negativamente
a multiplicação celular e, se forem mutados, podem fazer com que as células não entendam
mais a instrução para parar de crescer e, por esse motivo, passam a se dividir de forma
descontrolada, dando início a um câncer. Já os genes de reparo de DNA são responsáveis por
corrigir imediatamente qualquer dano gerado ao DNA, sem efeitos nocivos. Mas, se uma
mutação ocorre em um gene de reparo, uma célula tem menos capacidade de se corrigir. Assim,
os erros se acumularão em outros genes ao longo do tempo e contribuirão para o
desenvolvimento de um câncer. Exemplos clássicos de proto-oncogene, gene supressor tumoral
e gene de reparo de DNA são o EGFR, o TP53 e o BRCA, respectivamente.
O avanço no conhecimento da genômica do câncer permitiu uma melhor compreensão da
biologia da doença, suas particularidades e variabilidades. O conhecimento proveniente de
ciências básicas – aliado ao conhecimento clínico e avanços de técnicas de biologia molecular –
permitiu um grande avanço da medicina personalizada, com impacto positivo no diagnóstico,
tratamento, manejo, prevenção, sobrevida e qualidade de vida dos pacientes com câncer.