CITOPATOLOGIA CLÍNICA E

HISTOTECNOLOGIA
Introdução a oncogênese e carcinogênese

Professor Esp. Yuri Cavazzola

Informações sobre Câncer
 De acordo com o Instituto Nacional do Câncer (INCA), “Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de
100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os
tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo.

 Ou seja, câncer é um termo complexo utilizado para definir um grupo heterogêneo de doenças de
podem se originar a partir de diferentes órgãos ou tecidos presentes no nosso corpo. Essas doenças têm
em comum apenas a expansão clonal e a invasão de tecidos ou órgãos vizinhos.
Fatores de Risco
Agentes Físicos
Fatores de Risco
Agentes Biológicos
Fatores de Risco
Agentes Biológicos
 Tipos de Câncer
Câncer de Pele

Pode ser dividido entre melanoma e não melanoma. O

do tipo não melanoma é o mais frequente no Brasil. Ele
se apresenta na forma de manchas na pele e é mais
comum em pessoas de pele branca e acima dos 40 anos.
Ele tem um bom prognóstico em geral. O risco aumenta
com a exposição solar.
 Tipos de Câncer
Câncer de Mama

Caracterizado pela multiplicação desordenada de

células da mama, formando um tumor. É classificado em
vários tipos que variam a gravidade e prognóstico. As
causas podem ser ambientais e genéticas.
 Tipos de Câncer
Câncer de Boca

Afeta os lábios e outras estruturas da boca, como

gengivas, bochechas, céu da boca e língua. É mais
comum em homens acima dos 40 anos e tabagistas.
 Tipos de Câncer
Câncer de Próstata

Atinge essa glândula localizada na parte baixa do

abdômen. É mais comum após os 60 anos. Geralmente
tem evolução lenta e bom prognóstico.
 Tipos de Câncer
Câncer de Tireóide

Afeta a tireoide que é uma glândula do sistema

endócrino responsável pela produção de hormônios. É
mais comum em mulheres e tem geralmente evolução
lenta e bom prognóstico.
 Tipos de Câncer
Câncer de Colo de Útero

Embora o câncer de colo do útero se origina nas células

com alterações pré-cancerígenas, apenas algumas
mulheres com câncer de colo do útero desenvolverão a
doença. Para a maioria das mulheres, as células pré-
cancerígenas desaparecem sem nenhum tratamento.
Mas, em algumas mulheres, os pré-cânceres se tornam
invasivos. O tratamento de lesões pré-cancerígenas
pode prevenir quase todos os cânceres de colo do
útero.
 Epidemiologia
 O Instituto Nacional do Câncer (INCA), divulga os dados de uma ampla pesquisa realizada nos centros de
referência para o tratamento do câncer. Na última pesquisa publicada, a estimativa para os anos de 2018-
2019 é 1,2 milhão de novos casos. Entre os tipos de cânceres com maior incidência no Brasil em ambos os
sexos está o câncer de pele do tipo não melanoma. Os outros 10 tipos mais incidentes sem distinção de sexo
são: próstata, mama, intestino, pulmão, estômago, colo do útero, cavidade oral, sistema nervoso central,
leucemia e esôfago. Nas mulheres, os cânceres de maior incidência são: mama, intestino, colo do útero,
pulmão e glândula tireoide. Já nos homens, os cânceres de maior incidência são: próstata, pulmão, intestino,
estômago e cavidade oral.
Epidemiologia
Epidemiologia
 Processo Carcinogênico
 Acredita-se que o câncer se inicia a partir de uma mutação genética que causa alteração no DNA da célula.
Essa mutação pode ocorrer em uma classe de genes-chave para desencadear o câncer, denominados proto
oncogenes. Inicialmente, os proto-oncogenes estão inativos em células normais. Quando são ativados por
mutações, os proto-oncogenes tornam-se oncogenes e são parte essencial do processo de carcinogênese.

 A carcinogênese é um processo complexo que envolve fatores de riscos ambientais e genéticos, pode ser
desencadeada por agentes físicos, químicos e biológicos denominados carcinogênicos. A exposição frequente
a esses agentes é a principal causa de mutações no DNA.
Estadimento da Carcinogênese
Estágio de Iniciação

 Nessa etapa, as células normais são transformadas em células com potencial para formar de fato o
tumor, elas passam a ser denominadas células iniciadas. Essa fase ocorre de forma muito rápida e é
irreversível. Os agentes iniciadores, ou carcinogênicos, que podem ser físicos, químicos ou biológicos,
causam danos genéticos nas células como mutações e deleções nos genes. Para que seja iniciado o
processo de carcinogênese, esses danos precisam atingir genes fundamentais para a regulação celular
como supressores de tumores ou oncogenes. As células “iniciadas” ainda precisam passar por pelo
menos um ciclo de divisão celular sem ser barrado pelos genes supressores de tumores para que a
alteração no seu DNA se perpetue.
Estadimento da Carcinogênese
Estágio de Promoção

 O estágio de promoção é composto pela expansão clonal das células “iniciadas” na etapa anterior. Esse
processo é longo e possivelmente reversível, ele é resultado de exposições repetidas ao agente
cancerígeno.
Estadimento da Carcinogênese
Estágio de Progressão

 Essa é a etapa final do processo, no qual as células neoplásicas benignas sofrem a ação de eventos
genotóxicos que tornam as células imortalizadas, ou seja, não respondem mais aos sinais de apoptose
que tentam barrar o processo. Nessa fase ocorre a multiplicação descontrolada das células mutadas e
ele é irreversível.
Esquema de processos carcinogênicos
Proto-oncogenes e Oncogenes

 Os oncogenes foram primeiramente descritos em estudos com retrovírus, os quais induziam tumores
em animais e por esse motivo foram chamados de oncogenes virais (viral oncogenes, v-oncs). Em
estudos posteriores a essas primeiras descobertas observou-se que os oncogenes apresentavam
sequências muito semelhantes ao DNA das células normais, concluindo-se que o DNA das células
normais que foram infectadas sofria algumas modificações em sua sequência. Os genes normais então
passaram a ser chamados de proto-oncogenes.

 A ativação de um proto-oncogene em um oncogene geralmente envolve uma mutação com ganho de

função. Basicamente três tipos de mecanismos podem dar origem a um oncogene a partir do proto-
oncogene correspondente:
Proto-oncogenes e Oncogenes
Mutação em Ponto

 Alteração de um único par de bases levando a uma modificação das características do produto gênico
e proteico que não podem desempenhar sua atividade normal. O oncogene ras é o melhor exemplo de
mutação em ponto e um dos mais estudados por estar relacionado a transmissão de sinais de um
receptor ativado em uma célula alvo. Está associado a um grande número de tumores humanos como
adenocarcinomas e leucemias.
Proto-oncogenes e Oncogenes
Translocação Cromossômica

 Rearranjo do material genético que pode ocorrer a fusão de dois genes, produzindo um gene híbrido e
consequentemente um proteína quimérica ou uma aproximação de um gene de regulação do
crescimento sob o controle de um promotor diferente. Em ambos os casos há formação de proteínas com
atividades diferente das proteínas originais.
Proto-oncogenes e Oncogenes
Amplificação Gênica

 Trata-se de uma replicação anormal do DNA, ou seja, de um segmento do DNA que inclui um proto
oncogene, de modo que existirão várias cópias originando uma quantidade excessiva da proteína
codificada.
Genes Supressores Tumorais

 Os genes reguladores negativos da divisão celular são considerados recessivos, pois ambos os alelos
normais precisam ser alterados para ocorrer a transformação da célula normal em célula tumoral. No
entanto, a ocorrência de danos em apenas um alelo ocasiona a haploinsuficiência com redução das
proteínas que inibem a proliferação celular. Esses genes podem estar menos ativos ou mesmo não
funcionais em células tumorais. Os genes que normalmente bloqueiam a progressão do ciclo celular
são denominados genes supressores tumorais. Em condições normais esses genes previnem a
formação de tumores malignos.
 Genes Supressores Tumorais - Subclasses
Proteínas Intracelulares
Proteínas de Verificação travam o ciclo celular se o DNA está
danificado ou se os cromossomos
1 apresentam anormalidades
3
sinais para hormônios secretados 4
regulam ou inibem a progressão
ou sinais de desenvolvimento que
para um estágio específico do
inibem a proliferação celular
ciclo celular
Proteínas que promovem apoptose
2

Receptores ou Transdutores Quando inibidas, impedem o reparo 5

do DNA não inibim a proliferação
celular e ativam os oncogenes
Mecanismos de Invasão e Metástases

 A metástase é um dos eventos considerados mais críticos dentro da oncogênese em virtude de a maior
parte das mortes por câncer estarem relacionadas as células tumorais encontradas em locais
secundários afastados do local de origem do tumor primário e que se disseminaram pela corrente
sanguínea ou pelo sistema linfático.

 Muitas etapas são necessárias para as células tumorais estabelecerem uma metástase

»» Invasão da membrana basal próxima a massa tumoral.

»» Movimento por meio da matriz extracelular.
»» Invasão da membrana dos vasos sanguíneos ou linfáticos.
»» Sobrevida e dispersão pelo sangue ou pela linfa circulante.
»» Saída da circulação para o novo local tecidual.
»» Fixação no órgão ou tecido alvo e crescimento tumoral na forma de metástase, um processo
que envolve angiogênese.
Mecanismos de Invasão e Metástases
Angiogênese

VEGF: Fator de Crescimento Endotelial Vascular

Invasão e Metástases

 As células tumorais invadem outros tecidos, movendo-se de forma coletiva no formato de folhas
epiteliais ou como pequenos clusters que se destacaram da massa tumoral, ou de forma única
assumindo características semelhantes a células mesenquimais ou ameboides. Essas formações estão
relacionadas a tipos diferentes de câncer.

 As células metastáticas invadem o tecido conjuntivo aderindo aos componentes da matriz extracelular
por meio da expressão de receptores para laminina e fibronectina. Uma vez que essas células estão
aderidas, passam a secretar colagenases e outras enzimas proteolíticas que digerem a matriz
extracelular, o que permite sua migração pelo tecido conjuntivo até encontrar a membrana basal (MB),
a qual ela deverá atravessar com o objetivo de entrar na corrente sanguínea circulante.
Invasão e Metástases

 A cada desafio, as células metastáticas desenvolvem estratégias para evadir aos ataques e promover
sua sobrevivência. Em algumas situações é possível observar alguns tipos de células tumorais aderidas
às plaquetas circulantes. A interação das células metastáticas com plaquetas, mediada por integrinas,
parece ser um fator importante na metastatização, como pode ser observado no desenvolvimento de
metástases pulmonares. Essa estratégia de disfarce elaborada pelas células tumorais, além de permitir
sua sobrevivência a ação dos leucócitos circulantes, possibilita a formação de pequenos trombos que
se alojam nos pequenos vasos sanguíneos dando origem a novos focos metastáticos.
Neoplasia Benigna x Maligna
Classificação da neoplasia de acordo com a origem