CARCINOGÊNESE

Profa. Dra. Lívia Ferreira Silva Verzola

Proliferação celular é um processo extremamente
coordenado onde à progressão pelas fases do ciclo
celular é regulada por uma rede bioquímica muito
complexa que sinaliza o andamento e as passagens
entre G1, S, G2 e M.

Esse controle é vital para a manutenção do ritmo de

proliferação, para garantir:

• Correta replicação do material genético;

• Segregação dos cromossomos;
• Coordenar os processos de diferenciação celular;
• Senescência;
• Morte.

• O mau funcionamento nessas vias leva o

aparecimento de mutações e aberrações
cromossômicas que favorecem o aparecimento
de diversas patologias, entre elas o

CÂNCER
 CONTROLE CELULAR

 A Célula responde a Fatores de Crescimento:

Presentes no meio extracelular, para iniciar a divisão,
o ciclo.
 Ativação da Via: Ras/Raf/MEK/ERK
 Um fator de crescimento se liga no receptor que
está na membrana da célula, ativando uma
cascata de fosforilação.
 Ras ativado fosforila Raf que fosforila MEK que
fosforila ERK
 CONTROLE CELULAR

 Ativação da Via: PI3-kinase/AKT

 Ativação da AKT – Progressão do Ciclo
 Na ausência de PTEN, Akt torna-se
constantemente fosforilada e,
portanto, mais ativa, podendo mediar
a ativação de diversas proteínas que
regulam a sobrevivência e o
crescimento tumoral
 CICLO CELULAR

CICLO CELULAR CICLO CELULAR

CÉLULA NORMAL CÉLULA TUMORAL
Crescimento Controlado e Crescimento Excessivo e
Organizado Desorganizado
O CÂNCER É UMA DOENÇA DA ATUALIDADE

Lá estava o relato de 48 doenças feito pelo médico

egípcio Imhotep.
A doença número 45 foi descrita como:

“massas salientes no peito e que se

espalharam pelo peito”, frias, duras e densas
como uma fruta.”
Por que o câncer parece ser um fenômeno novo
Estimativa de Novos Casos - 2020/2022
625 mil novos casos de câncer, segundo o INCA

A EPIDEMIA DA MODERNIDADE
 A EPIDEMIA DA MODERNIDADE

Por que é que o número de casos de câncer tem aumentado ?

• Maior número de pessoas

• Maior tempo de vida
• Menos Mortalidade
• Maior número de pessoas idosas

• Por que a frequência de tumores específicos varia através do tempo ?

• Fatores Físicos, Químicos e Biológicos

 CÂNCER

CONJUNTO DE MAIS DIFERENTES

DE 100 DOENÇAS ETIOLOGIAS

DIFERENTES DIFERENTE
SINTOMAS COMPORTAMENTO

CAPACIDADE PROLIFERATIVA
“HALLMARKS” DO CANCER
CARCINOGÊNESE
Agentes que danificam o DNA
 CARCINOGÊNESE
 É complexo e envolve múltiplas etapas que depende do acúmulo de
alterações em dezenas ou até centenas de genes.
 Podem ser ativados ou inativados por mecanismos:
DANOS NO DNA
Danos: podem ser reparados
Mecanismos de Reparo

BRCA1 E BRCA2: Reparo das quebras

de fita dupla do DNA

MSH2, MLH1, MSH6: Reparo do

pareamento errôneo do DNA
MECANISMOS DE REPARO
 DANOS NO DNA
Mutação: danos Não reparados acarretando alterações na
sequência genética
 PROCESSO DE CARCINOGÊNESE

Início da Mutação Progressão Aquisição de instabilidade Aquisição das características

Iniciação genômica do câncer
CLONALIDADE DO CÂNCER
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE

INICIAÇÃO: As células sofrem o efeito dos

Carcinógenos que provocam modificações em alguns
de seus genes. Nesta fase as células se encontram,
geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se
detectar um tumor clinicamente. Encontram-se
"preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um
segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio.
 ETAPAS DA CARCINOGÊNESE

PROMOÇÃO: (aquisição da instabilidade genômica) As

células geneticamente alteradas ("iniciadas“), sofrem o
efeito dos agentes carcinogênicos classificados como onco-
promotores. A célula iniciada é transformada em célula
maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa
transformação, é necessário um longo e continuado contato
com o agente cancerígeno promotor.
 ETAPAS DA CARCINOGÊNESE

PROGRESSÃO: É a
multiplicação descontrolada e
irreversível das células alteradas.
Nesse estágio o câncer já está
instalado, evoluindo até o
surgimento das primeiras
manifestações clínicas da doença.
DANOS NO DNA

Ganho de Função

Perda de Função
 Proto-Oncogenes x Oncogenes

 Oncogenes: São versões alteradas de genes presentes nas células

normais (proto-oncogenes).

 Atuam na Carcinogênese – Ganho de Função

 Gene Dominante: apenas um dos alelos alterado contribui para o

Fenótipo Maligno.
 ONCOGENES

 Atuam nas vias de sinalização

celular: Proliferação, Diferenciação e
Sobrevivência celular.

 Codificam proteínas: Fatores de

Crescimento, Transdução de Sinal e
Fatores de Transcrição.

FAMILIA RAS: KRAS, NRAS e HRAS

 Podem ser ativados por uma série de

alterações genéticas.
 ONCOGENES
 Rearranjos cromossômicos (translocações, inversões e deleções)
 ONCOGENES
AMPLIFICAÇÕES
 GENES SUPRESSORES DE TUMOR

 Codificam proteínas:

 Controle do Ciclo Celular

 Reparo de danos ao DNA
 Indução da Apoptose

 Atuam na carcinogênese pela perda de função

 Recessivo: as cópias dos alelos de ambos os cromossomos estão

alteradas ou deletadas.
 GENES SUPRESSORES DE TUMOR

 Podem ser inativados por uma série de alterações:

 Mutações pontuais
 Deleções
 Metilação
 Inserção do DNA viral
 GENES SUPRESSORES DE TUMOR
 Retinoblastoma 1 (RB1)
 1971: Primeiro gene supressor de tumor identificado em tumor maligno intra-
ocular mais comum na infância conhecido como retinoblastoma.
 Kudson descreveu que o mecanismo capaz de explicar a carcinogênese
envolvendo os genes supressores de tumor dependia de duas mutações.
 GENES SUPRESSORES DE TUMOR
 Proteína p53 (TP53)
 Um dos genes supressores de tumor mais importantes e mais bem
estudados.
 A proteína p53 está envolvida: “Apoptose”
Mutações no gene TP53 estão envolvidos em mais
da metade dos tipos de cânceres conhecido
 TÉCNICAS PARA DETECÇÃO DE GENES,
PROTEÍNAS CONTROLADORAS DO CICLO
CELULAR
TÉCNICA SSCP
IMUNOHISTOQUÍMICA
WESTERN-BLOT
Citogenética convencional
Translocação 9/22 - LMC
Técnica de FISH – Hibridização in situ
Fluorescente
PCR EM TEMPO REAL – REAL TIME PCR
 TERAPIA DO CÂNCER: Ciclo Celular
• Inibidores de CDK (principalmente CDK4 e 6)
 TERAPIA DO CÂNCER: Ciclo Celular
• Inibidores de Ras/Raf/MEK/ERK e PI3-K
TERAPIA DO CÂNCER
 INDICAÇÕES

 O Imperador de todos os males.

 The Hallmarks of Cancer
 Hanahan D, Weinberg R. A. Cell
 The Hallmarks of Cancer: The Next
Gerneration
 Hanahan D, Weinberg R. A. Cell
 World cancer report
 Boyle P, Levin B. International
Agency for Research on Cancer
 Capitulo 7 – Neoplasia - Robbins