Carcinogênese ou oncogênese

Maria Helena Ornellas

Patologia Geral
 DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER
Processo de multi-etapas resultado do acúmulo
de múltiplas mutações genéticas no DNA ou
alterações na expressão dos genes (epigenética)
que sofrem transformações até se tornarem
malignas, gerando um FENÓTIPO
TRANSFORMADO.
Dano
genético

Expansão
Célula progenitora tumoral clonal
Massa tumoral
(monoclonal)

A carcinogênese OU oncogênese é um processo complexo, multifásico e dependente de fatores

genéticos e epigenéticos. As células normais se transformam em células com crescimento
autônomo, com capacidade de invasão e de metástases.
Agentes Mutagênicos e Teratogênicos

MUTAGÊNICOS:
Substâncias que podem alterar o material genético de células somáticas ou
reprodutivas.
De forma semelhante aos carcinógenos, dividem-se em 3 categorias.
O número de substâncias mutagênicas é maior do que as carcinogênicas.

TERATOGÊNICOS:
Substâncias que podem produzir alterações no feto durante o seu
desenvolvimento intra-uterino (malformações).
 CARCINOGÊNESE

Dano genético/mutação pode ser adquirido por ação de:

Carcinógenos químicos
Agentes ambientais Carcinógenos físicos
Carcinógenos biológicos

Herdada na linhagem germinativa

 CARCINOGÊNESE
predisposição individual (genética)

Múltiplos agentes/fatores
+
cancerígenos promotores exposição aos agentes carcinogênicos,
numa determinada dose e determinado
período de tempo

Multiplicação descontrolada
de células alteradas

Acúmulo de
células cancerosas
 ETAPAS ou ESTÁGIOS DA
CARCINOGÊNESE

INICIAÇÃO ..... PROMOÇÃO ..... PROGRESSÃO

genes sofrem ação dos

agentes cancerígenos agentes multiplicação
oncopromotores descontrolada
atuam nas células de células geneticamente
já alteradas alteradas
 Eventos na carcinogênese-
modelo experimental
INICIAÇÃO PROMOÇÃO PROGRESSÃO

2 semanas 10 a 40 semanas
20 a 50 ou + semanas

•Ativação •Fixação do dano •Produção •Eventos e Invasão

metabólica do genotóxico; de crônica alterações metástases
carcinógeno e •Aumento da proliferação genéticas
ligação covalente síntese de DNA; celular adicionais
com o DNA; •Expressão exponencial. •Transformação
•Dano permanente gênica alterada; fenotípica;
ao DNA/replicação •Proliferação das •Transição da
celular e fixação da células iniciadas.. benignidade
mutação; para a
•Indução da malignidade.
mutação em genes
alvos.
•Ativação de
oncogenes;
•Inativação de genes
supressores de
tumor.
 ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
1) INICIAÇÃO: corresponde à interação dos agentes mutagênicos ou
carcinogênicos com o DNA da célula-alvo, induzindo dano/transformações
genéticas irreversíveis (agente iniciador ou oncoiniciador); células se
encontram, geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se
detectar um tumor clinicamente. Células encontram-se "preparadas", ou
seja, "iniciadas" para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará
no próximo estágio.

Exs: benzopireno, um dos componentes da

fumaça do cigarro e alguns vírus
oncogênicos.
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
2) PROMOÇÃO: cancerígenos promotores (oncopromotores) estimulam a
proliferação celular, que resulta em expansão clonal lenta, com amplificação do
clone transformado; A célula iniciada é transformada em célula maligna, de
forma lenta e gradual. A suspensão do contato com agentes promotores muitas
vezes interrompe o processo nesse estágio.
 ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
3) PROGRESSÃO: neoplasia maligna já está expressa fenotipicamente em nível
histológico; alterações relacionadas ao genoma estão diretamente associadas a:
altas taxas de proliferação celular descontrolada e irreversível, crescimento,
invasividade e metástases. O câncer já está instalado, evoluindo até o
surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. O agente
oncoacelerador caracterizado pela multiplicação descontrolada e irreversível
das células alteradas.
 EXPANSÃO DE SUBCLONES
MUTAÇÃO 1

Crescimento seletivo do clone com a mutação 1

MUTAÇÃO 2

Crescimento seletivo do clone com a mutação 1 e 2

MUTAÇÃO 3
EVOLUÇÃO
CONTINUADA
POR SELEÇÃO
NATURAL
TUMOR
MALIGNO
PROGRESSÃO TUMORAL
NA CARCINOGÊNESE

Desenvolvimento de Implicações:
subclones com mutações - Progressão
(alterações epigenéticas) - Resposta ao tratamento
+ resistência aos
tratamentos
CLASSES DE GENES REGULADORES
NORMAIS

Proto-oncogenes

Genes supressores
do tumor
principais
alvos de lesão
genética
Genes que regulam
a apoptose

Genes envolvidos no
reparo do DNA
Ação dos Carcinógenos

MUTAÇÕES
podem
ocorrer

Genes
Proto-oncogenes supressores de
tumor
Mutação dominante Mutação recessiva
 Célula normal
Agentes que Reparo do DNA
lesam DNA bem sucedido
Lesão do DNA

Mutações hereditárias
Incapacidade de Genes que influenciam o reparo
reparo Genes que influenciam o crescimento
Mutações no genoma Genes que influenciam na apoptose

Ativação dos Inativação dos Alterações nos

oncogenes genes genes que
promotores de supressores de regulam apoptose
crescimento tumor

Proliferação desregulada Diminuição apoptose

Expansão clonal
Angiogênese
Mutações adicionais
Evasão da Imunidade
Progressão tumoral

Invasão e
Neoplasia Maligna
Metástase
 Quem são os agentes que
podem lesar o DNA?
Agentes
Agentes
biológicos
químicos

Mutações
no DNA
Oncogenes

alteração Proto-oncogenes
do DNA Fatores
Radiações
endógenos
http://www1.inca.gov.br/situacao/arquivos/carcinogenese.pdf
 Agentes Cancerígenos

Desconhecido Álcool Aditivos Alimentares

?% 3% 1%Produtos Industriais
1%

Tabaco infecção Poluição

30% 10% 2%
Ocupação
4%

Reprodução e
Comportamento
Sexual
7%

Precedentes Medicos
1%

Fatores Geofisicos Dieta

3% 35%
 CARCINÓGENOS QUÍMICOS

INICIADORES MUTAGÊNICOS
Fumaça do tabaco,
Aflatoxinas,
Radicais livres

O fumo é um agente carcinógeno

completo, pois possui
componentes que atuam nos três
estágios da carcinogênese.

PROMOTORES
Hormônios reprodutivos femininos,
Ciclamato,
Sacarina
 Carcinogênese Química-
Historia

Sir Percival Pott – médico/cirurgião

Século XVIII atribuiu o câncer na pele escrotal de limpadores de chaminés à

exposição crônica à fuligem.

Corporação de Limpadores de Chaminés

X
medida de saúde pública no controle do câncer
Limpadores de Chaminé
TUMOR DE BOLSA ESCROTAL
 Classificação do IARC para avaliação de
carcinogenicidade dos compostos para seres
humanos
GRUPO EVIDÊNCIA EXEMPLOS

1. Cancerígeno para humanos

Suficiente (humanos) Aflatoxina, álcool,
Benzeno, formol

2A. Provavelmente Cancerígeno

Limitada (humanos) Nitrato, nitrito,
Suficiente (animais) Bifenil policlorado

2B. Possivelmente CancerígenoLimitada (humanos) Dietanolamina,

Inadequada (humanos) Uretano, chumbo,
Suficiente (animais) isopreno

3. Não-classificáveis Diazepam, 5-AZA,

Tolueno, cafeína
4. Provavelmente Inadequada (humanos)
Não-cancerígeno para humanos
Inadequada (animais) Carolactam
Caprolactama
Agentes Carcinogênicos – IARC Grupo 1
AGENTE ÓRGÃO(S)
Asbestos Pulmão, pleura, perotônio
Benzeno Leucemia
Arsênico Pulmão, pele
Cádmio Pulmão, próstata
2-naftilamina Bexiga
Níquel Seios nasais
Benzidina Bexiga
Cromo Pulmão
Cloreto Vinila Fígado
Fumaça de Cigarro Pulmão, bexiga, laringe, boca, faringe, esôfago, pâncreas
Aflatoxina Fígado
Radiação Solar Pele
Radônio Pulmão
Agentes Carcinogênicos - Grupo 2A
AGENTE ÓRGÃO(S)
Radiação UV Pele
Fumaça motor diesel Pulmão, Bexiga
Creosoto Pele
Óxido de Etileno Leucemia
PVC Fígado, Leucemia, Linfoma, Vias biliares

Agentes Carcinogênicos - Grupo 2B

AGENTE ÓRGÃO(S)
Sílica Pulmão
Fumos de soldagem Pulmão
Clorofenóis Sarcoma de tecidos moles
Fenitoína Cérebro, Linfoma
 Câncer Ocupacional
Tumores associados ao trabalho frequentemente são observados
nos órgãos em contato direto de diversos agentes carcinogênicos.
Os principais órgãos são:

• Pele
• Cavidade nasal
• Trato respiratório e Pulmão
• Bexiga e Rim
• Tubo digestivo
Principais Carcinógenos Ocupacionais

COMPOSTO ÓRGÃO INDÚSTRIA

Amina Aromática Bexiga
Corante/Borracha

Asbestos Pulmão
Isolante

Benzeno Leucemia
Combustíveis

Dioxina Vários
Química

Sílica Pulmão
Mineração
Cancerígenos Presentes no Tabaco

COMPOSTO FUMAÇA (cigarro)

TABACO (ng/g)

Formaldeído 2 – 105 mg
2200 - 7400
Acetaldeído 18 – 1400 mg
1400 – 27400

N-nitrosodimetilamina 0.1 – 180 ng 0–

220
N-nitrosodietilamina 0 – 36 ng
40 - 6800
N-nitrosonornicotina 3 – 3700 ng
400 – 154000
NNK 0 – 770 ng
0 – 13600

Benzo[a]pireno 20 – 40 ng
 Cigarro eletrônico?

1. O narguilé também tem nicotina, alcatrão e monóxido de carbono

2. Uma sessão equivale a fumar 100 cigarros

3. O vapor penetra mais intensamente nos pulmões

4. O carvão ecológico não torna o uso mais seguro à saúde

5. Aumenta os riscos de contaminação por doenças infectocontagiosas

 Narguilé?

consumo pode levar ao aparecimento de câncer de pulmão,

doenças cardíacas e respiratórias, além de também causar dependência !!!
CARCINÓGENOS QUÍMICOS
Carcinógenos químicos
 Câncer e Alimentação

"Que seu remédio seja seu alimento, e que seu alimento seja seu remédio"
Alimentação e câncer
• alimentação tem um papel importante nos estágios de
iniciação, promoção e propagação do câncer, destacando-
se entre outros fatores de risco.
• Entre as mortes por câncer atribuídas a fatores ambientais,
a dieta contribui com cerca de 35%,
• uma dieta adequada poderia prevenir de três a quatro
milhões de casos novos de cânceres a cada ano (Glanz K.
Prev Med 1997)
• influência negativa da dieta ocidental moderna (elevada
em gordura e alimentos industrializados e pobre em
fibras), no desenvolvimento das diversas formas de câncer
nos países desenvolvidos e em desenvolvimento
CÂNCER E OBESIDADE
Câncer e medicamentos
• Alguns medicamentos têm efetivo potencial de
indução para surgimento do câncer.
• Quimioterápicos e cortiosteroides
 CARCINÓGENOS FÍSICOS
Radiações Não-ionizantes e Ionizantes
Radiações são ondas eletromagnéticas ou partículas que se
propagam com uma determinada velocidade. Contêm energia,
carga eléctrica e magnética. Podem ser geradas por fontes
naturais ou por dispositivos construídos pelo homem.
As radiações eletromagnéticas mais conhecidas são:
microondas, ondas de rádio, radares, laser, raios X e radiação
gama.
As radiações sob a forma de partículas, com massa, carga
eléctrica, carga magnética mais comuns são: feixes de elétrons,
feixes de prótrons, radiação beta, radiação alfa.
 CARCINÓGENOS FÍSICOS
Radiações Não-ionizantes e Ionizantes
Dependendo da quantidade de energia, uma radiação pode ser descrita como:

NÃO IONIZANTE
Luz Solar IONIZANTE
Ultra violeta-
Altos níveis de energia originados do
núcleo de átomos, podem alterar o
estado físico de um átomo quando a
radiação colite com seus elétrons,
causando a perda de elétrons.
Dependendo da carga de radiação o
elétron pode ser arrancado do
átomo, tornando “íon positivo”.
Ex: Radiações Ionizantes Alfa (a),
Beta (ß) e Gama
 CARCINÓGENOS FÍSICOS
Ação das Radiações no DNA

S
ÕE
AÇ
DI
RA
 INTERAÇÕES DAS RADIAÇÕES
IONIZANTES
Estágio químico
EFEITOS
direto  interação com o DNA
indireto  radiólise da água

RADIÓLISE DA ÁGUA
Radicais livres- presença de
O2


 CARCINÓGENOS BIOLÓGICOS
vírus (DNA ou RNA) e bactérias

Características gerais
• Vírus DNA e RNA são oncogênicos em vários animais: dos
anfíbios aos primatas.
• 15% dos tumores no mundo em humanos são de origem viral .
• crescem as evidências que certos tipos de cânceres humanos
sejam de origem viral.
• Vírus tumorais frequentemente estabelecem infecções
persistentes em hospedeiros naturais.
• Fatores do hospedeiro são determinantes importantes da
carcinogênese induzida por vírus.
• Cepas virais podem diferir quanto ao potencial oncogênico.
• Um vírus pode estar associado a mais de um tipo de tumor.
 CARCINÓGENOS BIOLÓGICOS
Carcinogênese viral: vírus (DNA ou RNA)
Principais vírus envolvidos com câncer humano são:

Virus do Papiloma Humano (HPV): foram identificados mais de 200 tipos distintos
de HPV. Alguns estão relacionados a origem de vários tipos de câncer.
Vírus Epstein-Barr (EBV): é um membro da família herpes e está associado a
patogenia de 4 tipos de câncer humano: linfoma de Burkitt, linfoma de células B em
pessoas imunossuprimidas, alguns casos de doença de Hodgkin e, carcinoma de
nasofaringe.
Vírus da hepatite B (HBV): vírus DNA-associação com câncer hepático.
Vírus da hepatite C (HCV): vírus DNA-associação com câncer hepático
Vírus linfotrópico da célula T humana (HTLV1) – causa um tipo de leucemia e de
linfoma. É transmitido por via sexual, sanguínea e de mãe para filho (pela placenta
e amamentação).
Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) – reduz as defesas do organismo,
aumentando o risco de alguns tipos de câncer, como sarcoma de Kaposi, alguns
tipos de linfomas, câncer do colo do útero, dentre outros.
Herpes vírus tipo 8- associado ao sarcoma de Kaposi
FATORES ENDÓGENOS
 Tumors related to EBV

• Burkitt´s lymphoma • Hodgkin´s

disease

• gastric carcinoma

•non-Hodgkin's

•nasopharyngeal
carcinoma

• Human T cell
• breast cancer
Lymphoma
• Lung cancer
 Epstein-Barr virus (EBV)

Pertence a família Herpesviridae

Mononucleose

Diversos tipos de cânceres

linfoma de Hodgkin
Câncer de cabeça e pescoço
Câncer gástrico
Câncer de mama

Câncer de colo uterino

Mais de 90% dos adultos apresentam anticorpos contra EBV

Epstein-Barr Virus Protein Contributes To

Cancer ScienceDaily (Oct. 3, 2008) https://viraldiseases.wikispaces.com/Mononucleosis?f=print
Linfoma de Burkitt
Linfoma de Burkitt
 HISTÓRIA - 1964
Anthony Epstein, Bert Achong, and Yvonne Barr identify the first human cancer virus
from Burkitt lymphoma cells. A herpesvirus, this virus is formally known as human
herpesvirus 4 but more commonly called Epstein Barr Virus or EBV.
Tumores associados ao HPV
 HISTÓRIA -1984-1986

1984–86: Harald zur Hausen, together with Lutz Gissman, discovered first HPV16 and
then HPV18 responsible for approximately 70% of cervical cancers. For discovery that
human papillomaviruses (HPV) cause human cancer, zur Hausen won a 2008 Nobel
Prize
 HPV and cancer

2009 - Human papilloma virus is associated with breast cancer. Br J

Cancer.2009 Oct 20; 101(8): 1345–1350

2016 - Human Papilloma Virus Identification in Breast Cancer Patients with

Previous Cervical Neoplasia Front. Oncol., 08 January 2016

2016 - Human papillomavirus infection and risk of breast cancer: a meta-

analysis of case-control studies. Infectious Agents and Cancer 2016, 11:14

2016 - New Research Linking Human Papillomavirus And Breast Cancer: 'Who
Would Have Thought Breast Cancer Is An Infectious Disease?’
Updated 15/07/2016

2016 - HPV may lead to breast cancer. National Breast Cancer Foundation
1980: Human T-lymphotropic virus 1 (HTLV I), the first human retrovirus was
discovered by Bernard Poiesz and Robert Gallo at NIH and Mistuaki Yoshida and
coworkers in Japan
 HTLV-1
• LLTA: endêmica no Caribe, Japão, África e
Brasil
• O vírus possui tropismo pelas células T CD4+
• Vias de transmissão
• Leucemia se desenvolve em 1% dos casos
HTLV1+
• HTLV1 não contém V-ONC
• Gene Tax - atividade transformante que
estimula: transcrição do mRNA viral e genes
da célula hospedeira c-fos, c-cis, IL-2, e o
receptor, GM-CSF, impede a formação de
CDK4 / p16 INK
 Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) is a malignant lymphoproliferative
disease associated with a retrovirus infection caused by the human T-cell
lymphotropic virus I (HTLV-I).

Adult T-cell leukemia/lymphoma.

Disseminated patches, plaques, and flat
tumors. The clinical picture is Adult T-cell leukemia/lymphoma. Large tumor on the
indistinguishable from that of mycosis neck. (Courtesy of Prof. Hiroshi Shimizu, Sapporo, Japan.)
fungoides. (Courtesy of Dr Tatsushi Shiomi,
Okayama, Japan.)
Prevalência de HTLVI/II em
doadores de sangue

Catalan-Soares et al 2005
 HISTÓRIA -1994

human herpesvirus type 8 (HHV-8)

1994: Patrick S. Moore and Yuan Chang working together with Frank Lee and Ethel Cesarman
isolated Kaposi sarcoma- associated herpesvirus (KSHV or HHV8) using representational difference
analysis. This search was prompted from work by V. Beral, T. Peterman and H. Jaffe who showed from
accumulating evidence from the epidemic of Kaposi sarcoma associated with AIDS, that this cancer
must have another infectious cause besides HIV itself. This agent was predicted to be a new virus.
Subsequent studies revealed that KSHV is indeed the "KS agent" and is responsible for the
epidemiologic patterns of KS and related cancers.
 poliomavírus de células de Merkel
O carcinoma de Merkel (CM), descrito pela primeira vez em 1972, é uma neoplasia
cutânea rara, com evolução agressiva, que ocorre primariamente em indivíduos
idosos, imunodeprimidos e com maior exposição à radiação solar.
2008 - identificadas sequências de DNA, em células de CM, reconhecidas com
pertencentes a um novo poliomavírus humano – poliomavírus das células de
Merkel, MCPyV
SKHV
• Dados epidemiológicos e estudos moleculares sugerem um
agente infeccioso como causa do SK
• SKHV - encontrado em todas as lesões SK e em linfócitos B
de 50% dos pacientes
• SKHV codifica homólogos de vários genes humanos: IL6,
MIP -1 a, proteina G, ciclina D, BCL2 - GM - CSF, FGF,
oncostatina M
Poliomavirus e carcinoma de células de Merkel
Carcinoma de células de Merkell
Organização do Genoma do vírus do
polioma de células de Merkell
ME do Polioma vírus
Aspectos Histológicos do CCM
 HISTÓRIA - 1987

Hepatitis C virus, or HCV, discovered by panning a cDNA library made from diseased
tissues for foreign antigens recognized with patient sera. This work was performed
by Michael Houghton at Chiron, a biotechnology company, and D.W. Bradley at CDC
HCV was subsequently shown to be a major contributor to liver cancer
(hepatocellular carcinoma) worldwide.
HCV
• Vírus RNA
• Importância
epidemiológica no Brasil
• Doenças associadas HCC
e linfomas
 HIV e Câncer
25 a 40 % dos casos HIV não tratados  câncer

SK- herpesvirus tipo 8

Linfoma de células B- EBV

Carcinoma da região urogenital-HPV

s
H.Pylori

• Causa Ca gástrico e linfoma gástrico

• Infeccão crônica com H. pylori ® proliferação de células T
reativas - H. pylori ® ativa células B policlonais ®
proliferação monoclonal
Microbiota e Câncer
Perspectivas Futuras

• Mecanismos moleculares da Carcinogênese viral podem ser

usados para tratamento
• Detecção de maior número de vírus associados às neoplasias
humanas
• Suscetibilidade ao câncer e resposta do hospedeiro
• Vacinas virais para o controle do câncer
• Vírus como ferramenta no tratamento do câncer
 Cervantes: 1547-1616

Todo homem é filho de sua própria obra