GENÉTICA DO

CÂNCER

Profa. Fernanda Freire Campos Nunes

 NEOPLASIA
(NEO= novo; PLASIA= formação)

SINONÍMIA: Tumor, cancro, neoplasma, CÂNCER

CÂNCER: do grego “karkinos”= caranguejo, crustáceo

Galeno (138-201 d.C) ® tumor maligno de mama

CONCEITO: Proliferação celular localizada, autônoma e progressiva

(fogem das leis que regem o crescimento celular) com tendência a perda
da diferenciação.
 Câncer: Tipos
Carcinomas: tecido epitelial. Ex:
revestimento do intestino, brônquios e dutos
mamários.
Sarcomas: tecido conjuntivo. Ex: osso,
músculo, etc.
Linfomas: tecido linfático.
Leucemias: órgãos hematopoiéticos.
Gliomas: células gliais do sistema nervoso
central.
 Carcinogênese “Com mais mutações, tumores se tornam mais agressivos”
Transformação Proliferação
celular

pressões de seleção imune

O tumor surge a partir

de uma única célula
que sofreu alterações
genéticas, portanto, se
diz que os tumores são
clonais. Porém com a
30 divisões 10 divisões
progressão, as células
tumorais tornam-se 1 célula 109 células 1012 células
heterogêneas. (10mm) (1g) (1kg)
As bases moleculares do
câncer
 Fases do Ciclo Celular
• MITOSE
– Divisão celular (30 minutos);
– Cromossomos condensados,
individualizados e duplicados.
• INTÉRFASE
– Maior parte do ciclo (24
horas);
– DNA difuso no núcleo.
• Processos con4nuos: síntese de
membranas, ribossomos,
mitocôndrias, lisossomos, ER,
Golgi e macromoléculas.
• Processos intermitentes (1 só vez
no ciclo): síntese de DNA (fase S),
duplicação dos centríolos. Fonte: Essential Cell Biology (©
• Fases: G1, S e G2. Garland Science 2010)
O Ciclo celular
 Divisão Celular
• As células podem ser divididas em:
• Células que se dividem con5nuamente
• Ex.: céls. embrionárias, céls. de renovação rápida como
epitélio do intes5no delgado, folículos capilares, sistema
linfá5co, medula óssea, epiderme
• Células que não se dividem, mas podem entrar em divisão
em resposta a esCmulos
• Ex.: hepatócitos , fibroblastos da pele, células renais, céls.
do músculo liso, pâncreas, ovário, pulmão, céls. ósseas
• Células diferenciadas que não se dividem
• Ex.: neurônios, céls. da musculatura esquelé5ca e cardíaca
Cada célula responde a um conjunto de sinais

Fonte: Essential Cell Biology (© Garland Science 2010)

 Estímulos para divisão celular
• Ciclo celular - influenciado por
fatores de crescimento e outros
sinais extracelulares
– NGF - fator de crescimento
neural
– EGF - fator de crescimento
epidermal
– FGF - fator de crescimento
de fibroblastos
– PDGF - fator de crescimento
derivado de plaquetas Fonte: 2004, Geoffrey M Cooper

– IGF - fator de crescimento

semelhante à insulina
 Controle do Ciclo Celular
• Cdks (cinases dependentes de
ciclinas)
– Atividade “surge” e “desaparece”
com o avanço do ciclo;
– Oscilações diretamente ligadas com a
regulação do ciclo;
– Níveis de Cdks constantes.

• CICLINAS
– Responsáveis pela regulação das Cdks
Fonte: Essential Cell
– Cdks + ciclinas = ATIVIDADE Biology (© Garland Science
2010)
– Sofrem ciclo de síntese e degradação
a cada ciclo celular.
Controle da Proliferação Celular
G1 – Ponto de Restrição - Rb
 Classe de genes reguladores normais

a) proto-oncogenes: promotores do crescimento

b) anti-oncogenes: inibidores do crescimento

-reguladores da apoptose
-reguladores do reparo do DNA

Mecanismos Geradores de Câncer:

•Descontrole de proliferação
•Interrupção de maturação celular
•Inibição da apoptose
Estímulos para divisão celular
Fator de crescimento
 Oncogenes

• Proto-oncogenes que sofreram mutação

• A maioria deles atua como mutação dominantes
de ganho de função
• Causa alteração do ciclo celular
• Não ocorrem na linhagem germinativa

Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária

para contribuir no sistema de progressão tumoral.

Erlane Ribeiro - FMJ

 Proto-oncogenes
Genes promotores do crescimento e
diferenciação celulares (controle da
divisão celular) .

Quando ativados se
tornam oncogenes.
 Mecanismo de ativação de proto-oncogenes

Mecanismo Tipo de gene ativado Resultado

Mutação reguladora Fatores de crescimento Aumento da expressão

ou secreção

Mutação estrutural Receptores de fator de Autonomia de expressão

crescimento,
proteínas de
transdução de sinal
Translocação, inserção Oncogenes nucleares Expressão excessiva
retroviral,
amplificação do gene

Erlane Ribeiro - FMJ

Oncogenes

Erlane Ribeiro - FMJ

 Proto-oncogenes
Alteração estrutural do PROTO-ONCOGENE (mutação,
rearranjo, translocação ou inserção viral)

Formação de uma proteína anormal ou sofre

alteração na regulação da sua expressão
(produção aumentada ou diminuída de uma proteína
normal)
 Oncogenes.
Seus produtos não possuem
elementos regulatórios e sua
produção não é dependente de fatores
de crescimento ou outros sinais
externos.
 GENES de supressão
tumoral

Restringem o crescimento celular

Perda de função desses

genes também causa
crescimento celular
descontrolado.
GENES de supressão tumoral

Função:
Codificar proteínas que inibem a
proliferação celular e também
proteínas envolvidas no reparo do
DNA danificado.
GENES de supressão tumoral

Necessário mutação de dois

alelos (recessivo) para
que perca a função e inicie o
processo neoplásico.
 Mutações genéticas que afetam a
regulação do ciclo celular nas células
cancerosas
- Perda do controle do ciclo celular: p53
 Genes de supressão tumoral
Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico

RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama,

esôfago, pulmão, osteossarcoma

APC 5q21 Polipose adenomatosa familiar Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago

NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma

NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma

p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto,

esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro,
lifomas e leucemias, osteossarcoma

VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal

WT1 11p13 Tumor de Wilms Tumor de Wilms

p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma
de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário,
sarcomas

Erlane Ribeiro - FMJ

Iniciação Promoção Transformação

Evento
carcinogênico
Mutação Expansão Clonal
Genética

Célula normal Célula inicial

mutada Lesão Mutação
Hiperplásica Genética

Progressão

Célula Maligna

Tumor metastático
Câncer de cólon

Generated by CamScanner
 Propriedades Biológicas dos Tumores Benignos e
Malignos
CARACTERÍSTICAS BENIGNO MALIGNO

-Veloc. de crescimento BAIXA ALTA

- Índice mitótico BAIXO ALTA

- Perda da diferenciação NÃO + ® +++

(atipias)

- Figuras de mitoses POUCAS MUITAS

- Degeneração-necrose NÃO SIM

- Hemorragias NÃO SIM

- Forma de crescimento NODULAR (EX INFILTRATIVA

PANSIVA)
- Metástases NÃO SIM
 Características das células
cancerosas
Ø Bioquímicas:
• Maior captação de aa e glicólise mais eficiente
• Alta atividade glicolítica: + ATP
Ø Adesividade:
• Menor adesão entre si: modificações na membrana,
diminuição de estruturas juncionais, redução das
moléculas de adesão (caderinas), menos fibronectina, face
externa eletronegativa, menos calcio.
Ø Crescimento autônomo
Ø Motilidade
 Características das células
cancerosas
Ø Angiogênese
Ø Capacidade de metastatizar
Ø Modificação das funções celulares
Ø Imortalidade
 Aspectos Morfológicos
- Microscópicos:
• aumento da relação núcleo
/citoplasma
• pleomorfismo celular
• atipias nucleares (ex. cariomegalia)
• nucléolo evidente
 Aspectos anatomopatológicos
Papanicolau

Tecido normal Lesão pré-maligna Carcinoma invasivo

 Genética do câncer

Aspectos anatomopatológicos
Aspectos citogenéticos
 METÁSTASE
Do grego = mudança de lugar, transferência

Conceito: formação de uma nova lesão tumoral a partir

da primeira, mas sem continuidade entre as duas

Ex.:
mama® linfonodo
próstata ® ossos
ossos ® fígado
útero ® cérebro
 METÁSTASE
-Característica mais importante das células malignas → gravidade da
neoplasia
- Só há metástase, se houver invasão
- Sinal de mau prognóstico
- Colônia secundária mais desdiferenciada (atípicas) que a primária
 Metástase

- Processo complexo que envolve vária etapas

seqüenciais

- Essa sequência pode ser interrompida a

qualquer momento: fatores do hospedeiro e
do tumor

- Duas fases:
1- Invasão da MEC e disseminação
2- Implantação de células tumorais
 Fases da Metástase

1- Destacamento:
- perda do contato célula-célula
(inativação de E-caderina)

2- Destruição da membrana basal e

da MEC e deslocamento:
- Enzimas (MMP, catepsina D)
- Emissão de pseudópodes
- Orientada por fatores quimiotáticos
 Fases da Metástase

3- Disseminação:
- vasos linfáticos e sanguíneos
- evasão dos mecanismos de defesa
- inatos e adaptativos (Ac, Mf, L f)
- Presença de laminina em toda a
superfície

4- Enxerto:
- dependente de: fatores de
crescimento do tecido, angiogênese,
quimiocinas expressas em órgãos -
alvo
- tendem a maior desdiferenciação