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Cncer: Genes e ambiente

Prof. Dr. Rodrigo Cabral Luiz

OS GENES

Regulao do crescimento celular


Um tecido vivo sempre mantm a mesma quantidade de clulas Esta quantidade mantida pela relao entre a morte das clulas por apoptose e a velocidade de diviso celular para produo de novas clulas As clulas somente entram em diviso celular quando devidamente estimuladas por fatores de crescimento

cdk = ciclin dependent kinase ciclinas = protenas degradadas de forma cclica

Genes ativados pela E2F: -Ciclina E - sntese de nucleotdeos - helicases - primases - DNA polimerase - c-myc - c-myb - PCNA

Exemplos de alguns fatores de crescimento

Fator de crescimento EGF


Epidermal growth factor

Fonte

Clula-alvo

Glndula Clulas epiteliais, submandibular e urina mesenquimais e gliais Plaquetas, placenta, Fibroblastos, endotlio, macrfagos queratincitos Clulas Plaquetas, placenta, endotlio, macrfagos mesenquimais, trofoblasto, clulas musculares lisas

TGF-beta
Transforming growth factor

PDGF
Platelet-derived growth factor

Fatores de crescimento
Atuam ao interagir com receptores celulares A interao desencadeia uma sinalizao celular em cascata transcrio de genes pr-mitticos

Pl-3-K: fosfatidil-inositol3-quinase, PLC: fosfolipase C; MAPK: mitogen activated protein kinase; IP3: inositol 3 fosfato

GNTP: protena liberadora de guanina GDP: guanina difosfato GTP: quanina trifosfato Pl-3-K: fosfatidil-inositol3-quinase PLC: fosfolipase C GAP: protena ativadora de GTPase

Parada no ciclo de divises


Ausncia de FC Inibio por contato clula-clula Deficincias de nutrientes e oxigenao Leso celular (organelas, DNA, ...)

Genes e neoplasias
(1)

Proto-oncogenes: protenas que estimulam a mitose Oncogenes Genes supressores tumorais: protenas que inibem a mitose Genes da apoptose Genes de reparo do DNA Genes de regulao da expresso gnica

(2)

(3)

(4)

(5)

Proto-oncogenes
Alguns exemplos:
Genes de fatores de crescimento
Gene sis (cadeia beta do PDGF) c-sis: fibrossarcomas, osteossarcomas, ...

Genes dos receptores de fator de crescimento


Gene erb (receptor da EGF) c-erbB : astrocitomas, adenocarcinomas (mama, ovrio, ...) Gene ret c-ret (receptor de fator neurotrpico): neoplasias de glndulas endcrinas

Proto-oncogenes
Alguns exemplos:
Protenas ligadoras de GTP:
gene ras c-ras: carcinomas de colo uterino, pncreas, tireide, ...

Protenas com atividade quinase:


Gene abl crnica abl-bcr: leucemia mielide

Proto-oncogenes
Alguns exemplos:
Ciclinas e cdks:
Gene cdk4: melanomas e sarcomas

Protenas nucleares:
Gene myc (neuroblastoma), myb e fos

Como um proto-oncogene se transforma em um oncogene?

Proto-oncogene
Mutao por substituio

Oncogene

Cdons 12, 13 e 61 do gene ras reduz a atividade da GAP Gene ret dimerizao constitutiva: neoplasias endcrinas

Mutao por insero


Insero de seqncias virais novo promotor gnico

Superexpresso gnica
c-sis : astrocitomas e osteossarcomas

Amplificao gnica
Vrias cpias de um mesmo gene
her-2: CA mama c-myc: carcinomas e leucemias n-myc: neuroblastomas

HSR
Sonda para N-myc Sonda para cromossomo 2

Sonda para N-myc

Double Minutes

Proto-oncogene

Oncogene
gene abl-bcr:

Translocao cromossmica
Cromossomo philadelphia leucemias t8;14

gene Ig-myc: linfoma de Burkitt

Proto-oncogenes
Para que um proto-oncogene se torne um oncogene, basta que haja mutao em nico cromossomo

Padro dominante de herana

Supressores tumorais
Genes cujas protenas participam dos sinais de parada no ciclo celular Falhas em sua atividade ou expresso tambm levam ao cncer A manifestao fenotpica decorrente de um padro recessivo de herana.

Supressores tumorais:
Gene Rb: Retinoblastoma Gene p53: maioria do cnceres Gene p16 (INK4a): muitos cnceres

Supressores tumorais
Para estes genes mutaes SOMTICAS e mutaes HERDADAS podem promover resultados distintos

Retinoblastoma e Rb

Sinalizao por leso no DNA


Leso no DNA

Bcl-2 Bax Parada no ciclo Celular/Reparo

Bax Caspase 8 Bid Bcl-2

Citocromo c Apoptossomo Caspase 6 e 7 Caspase 9 Enzimas: - Topoisomerases - Proteases (laminina e actina) Caspase 3

CAD (endonuclease)

Leso no DNA
SEGUE PARA S p53 + p21 GADD45 CDK4 CiclinaD Rb mdm2 Correo E2F Rb E2F + + + bax bcl-2 + + APOPTOSE

PARADA EM G1 Reparo no DNA Correo Impossvel

Supressores tumorais:
Receptor de TGF- e via da E-caderina
Inibio do crescimento: Carcinoma de clon intestinal

Gene DCC (Deleted in colon cancer)


Receptor de matriz extracelular: Carcinoma de clon intestinal

Supressores tumorais:
Gene NF-1
Ativa a atividade GTPase de ras Neurofibromatose tipo 1: Schwannomas e sarcomas

Gene NF-2
Ligada ao citoesqueleto: funo desconhecida Neurofibromatose tipo 2 SNC

SUPRESSORES TUMORAIS: Transdutores de sinais


Gene APC
Regula crescimento e movimento celular por contato com matriz extra-celular Degradao da -catenina
protena associada as caderinas, que promove sinal pr-mittico pela via Wnt

(Polipose adenomatosa familiar do clon)

Supressores tumorais:
Gene WT-1
Transcrio nuclear: Tumor de Wilms (nefroblastoma)

Supressores tumorais
Bcl-2 membrana mitocondrial, ao ser removida libera o citocromo C ativando o apoptossomo

Caspases efetoras

Reparo do DNA hMSH2


reparo de mal pareamento instabilidade de microssatlites: Cncer de clon no-polipose hereditrio

Reparo do DNA Genes XP


reparo de exciso de nucleotdeos sensibilidade luz ultra-violeta (Xeroderma pigmentoso)

Reparo do DNA Genes BCRA 1 e 2


envolvidas no reparo de exciso de nucleotdeos no remodelamento da cromatina sinalizao de apoptose (Cncer de mama)

Mantenedores da vida celular Gene da Telomerase


reparo dos telmeros quando reativado permite a manuteno das sucessivas divises celulares

Agentes qumicos - Agentes fsicos - Agentes biolgicos


-

O AMBIENTE

Carcinognese qumica
John Hill: plipo intestinal x rap Sir Percival Pott: cncer de pele escrotal em limpadores de chamins

Carcinognese em mltiplas etapas


Agente qumico

Ativao

Alteraes Genticas

Expanso Clonal Seletiva

Alteraes Genticas

Heterogeneidade celular

Nucleo

CLULA NORMAL Agente fsico ou biolgico

INICIAO

PROMOO

PROGRESSO

Irreversvel

Reversvel

CNCER CLNICO

Conseqncias das leses


Agentes Qumicos, Fsicos e Biolgicos

Agresso ao DNA

Reparo

Leso

Apoptose

Fixao

REPARO E DIVISO CELULAR

Dependncia em relao ao ciclo celular

Clulas com alta taxa de diviso celular so mais sensveis

Agentes de iniciao
Agentes Genotxicos = Mutagnicos Classificados de inmeras formas - somticas e germinativas - espontneas e induzidas - endgeno e exgeno

Agentes de iniciao - local e mecanismo de ao


no cromossomo inibidores do fuso mittico (ex.mitomicina) agentes clastognicos (ex. ciclofosfamida) no DNA agentes alquilantes (ex. mostarda nitrogenada) agentes intercalantes (ex. chumbo, aflatoxina) agentes desaminantes, de crosslink, ...

Agentes de iniciao: - ativao metablica


Ao direta (ex. brometo de etdio) Ao indireta (ex. cisplatina, aflatoxina)
Metabolizao de fase I (CYP1A1)
Reao direta sobre a molcula (hidrlise)

Metabolizao de fase II (GST)


Conjugao com elementos hidrossolveis

O O

O CH3

Aflatoxina B1

Benzopireno

Tabagismo

Alcoolismo

Terpenos - Estimulam eliminao de xenobiticos por ativao da GST (glutationa Stransferase)

Licopeno - Antioxidante

Fibras - Aumentam a velocidade do trnsito intestinal - Reduzem a proliferao de bactrias que fazer a converso secundria dos sais biliares - Quela agentes genotxicos - Quando fermentadas liberam cidos graxos de cadeia curta (c. butrico) Induzem apoptose Induzem diferenciao celular

Beta Glucana - Antimutagnico polivalente - Estimulante do sistema imunolgico

Camelia sinensis

Polifenis flavonides - Potentes antioxidantes - Alguns reduzem PA e glicemia (catequinas)

Agentes de promoo
Agentes promotores de diviso celular Tambm denominados oncopromotores Exemplos: steres de forbol, cido ocadico, dietilestilbestrol e cidos biliares A remoo do promotor reverso

TPA

Ativao

Proteinoquinase C

Diacilglicerol

1 Estireno

mutao

2 - Xenostrgenos

promoo

?
Isoflavonas (genistena e daidzena) - Similaridade com o estrognio, ocupando os receptores estrognicos

Procianidinas (~catequinas) da casca - Induzem apoptose em clulas neoplsicas

Carcinognese fsica
Agente fsicos genotxicos:
Calor Radiao no ionizante (UV) Radiao ionizante

Dmeros de pirimidina

Reconhecimento

Protenas XP

Reparo de exciso de nucleotdeos


Inciso

Exciso Reparo

XERODERMA PIGMENTOSO

Radiao ionizante
Exemplos: Raio X e a radiao gama Capazes de danificar o DNA
forma direta: quebra das ligaes qumicas forma indireta: produo de radicais livres pela radilise

Radiao ionizante
rgos e tecidos apresentam sensibilidade diferente radiaes ionizantes:
sensveis: medula ssea (leucemias) tireide (jovens) intermediria: mama, pulmo e gland. Salivares resistentes: pele, ossos e TGI

Carcinognese biolgica
Vrus:
2 Ciclos de vida:
lisognico ltico integrao do DNA viral ao DNA celular replicao viral e destruio da clula

Papilomavrus (HPV)
Vrus DNA: Cepas 16 e 18
clo uterino) Carcinoma de

Produo das protenas


E6 induz a destruio da p53 E7 assume o local da protena Rb em relao ao complexo com a E2F

Progresso do carcinoma in situ facilitada por desnutrio, alteraes hormonais, tabagismo e infeces microbianas

Displasia no Exame de Papanicolau

Papilomas em clon uterino

Vrus Epstein-Barr (EBV)


Vrus DNA:
Linfoma de Burkitt africano Linfoma de clulas B em imunodeprimidos Doena de Hodgkin Carcinomas nasofarngeos

Produo das protenas


LMP-1 inibe a apoptose por hiperexpresso de bcl-2 EBNA-2 ativa a ciclina D e membros da famlia src ativa o rearranjo nos genes das imunoglobulinas

Hepatite B (HBV)
Vrus DNA Efeito indireto Morte dos hepatcitos

Diviso celular para o reparo Aumenta risco de mutaes espontneas e induzidas

Efeito direto

protena Hbx

Transcrio de ILGF-II e receptor de ILGF-I Associao com p53 interferindo na parada do ciclo

Vrus da Leucemia de Clulas T Humano tipo I (HTLV-1)


Vrus RNA Infecta clulas T CD4+ Protena tax
Transcrio de proto-oncogenes nucleares
c-fos, c-sis, IL-2 e GM-CSF

Impede a ligao entre a CDK4 e a p16

Carcinognese por bactrias


Helycobacter pylori
Linfomas associados mucosa (MALT) Carcinomas gstricos

Ao indireta
Induz proliferao de clulas T clulas B Populao de clulas B monoclonais independentes Produo de etanol acetaldedo

Fontes de Agentes Mutagnicos

Fonte Endgeno Ocupacional Dieta

Exemplo Radicais livres de oxignio Compostos petroqumicos Cozimento de alimentos - aminas heterocclicas Conservantes, Contaminantes - aflatoxina Tabaco, Sol (luz UV) Antineoplsicos Raio X, radioterapia, testes nucleares Efluentes industriais, gases de veculos, agrotxicos Infeco crnica por vrus, bactrias ou parasitas

Estilo de vida Medicamento Radiao Poluio Biolgico