Imunologia

Material Teórico
Imunidade Inata

Responsável pelo Conteúdo:

Prof.a Dr.a Aline Dal’Olio Gomes

Revisão Textual:
Prof. Dr.a Selma Aparecida Cesarin
a
 Imunidade Inata

• Resposta Imune Inata;

• Reconhecimento da Resposta Imune Inata;
• Resposta Inflamatória.

OBJETIVO DE APRENDIZADO
· Apresentar um aprofundamento da resposta imune inata, desta-
cando os receptores envolvidos no reconhecimento dos agentes in-
fecciosos e os componentes envolvidos nessa resposta. Além disso,
abordaremos a resposta inflamatória e o recrutamento padrão dessa
resposta imune.
 Orientações de estudo
Para que o conteúdo desta Disciplina seja bem
aproveitado e haja maior aplicabilidade na sua
formação acadêmica e atuação profissional, siga
algumas recomendações básicas:
Conserve seu
material e local de
estudos sempre
organizados.
Aproveite as
Procure manter indicações
contato com seus de Material
colegas e tutores Complementar.
para trocar ideias!
Determine um Isso amplia a
horário fixo aprendizagem.
para estudar.

Mantenha o foco!
Evite se distrair com
as redes sociais.

Seja original!
Nunca plagie
trabalhos.

Não se esqueça
de se alimentar
Assim: e de se manter
Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte hidratado.
da sua rotina. Por exemplo, você poderá determinar um dia e
horário fixos como seu “momento do estudo”;

Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar; lembre-se de que uma

alimentação saudável pode proporcionar melhor aproveitamento do estudo;

No material de cada Unidade, há leituras indicadas e, entre elas, artigos científicos, livros, vídeos
e sites para aprofundar os conhecimentos adquiridos ao longo da Unidade. Além disso, você
também encontrará sugestões de conteúdo extra no item Material Complementar, que ampliarão
sua interpretação e auxiliarão no pleno entendimento dos temas abordados;

Após o contato com o conteúdo proposto, participe dos debates mediados em fóruns de discus-
são, pois irão auxiliar a verificar o quanto você absorveu de conhecimento, além de propiciar o
contato com seus colegas e tutores, o que se apresenta como rico espaço de troca de ideias e
de aprendizagem.
UNIDADE Imunidade Inata

Contextualização
Como vimos, o Sistema Imune apresenta duas respostas: a inata e a adaptativa.
Agora, abordaremos a inata.

Você sabia que a imunidade inata pode nos ajudar em doenças muito perigosas,
como a AIDS?

A resposta imunológica conhecida como inata é a linha de frente na defesa

do organismo, inclusive quando se trata da infecção pelo HIV. Em fórum na 3ª
Conferência da Sociedade Internacional de AIDS sobre Patogênese e Tratamento
do HIV, Alan Landay, do Rush Medical College, e Marcus Altfeld, da Harvard
Medical School, ambos nos Estados Unidos, falaram sobre dois tipos de células
que compõem essa resposta inata: dendríticas e natural killer (NK).

As NK constituem a primeira resposta a uma doença viral. Elas eliminam

células infectadas e secretam citocinas para dar início ou modificar uma resposta
imunológica adaptativa. Seu número e sua atividade aumentam no início da infecção
pelo HIV, mas, quando a doença se torna crônica, essas células ativas e funcionais
são perdidas.

Logo no começo da epidemia de AIDS, nos Estados Unidos, Landay investigou

um terço da população infectada naquele país e descobriu que a atividade das NK
estava deprimida nesses pacientes.

Segundo Altfeld, indivíduos com infecção não progressiva pelo HIV-1 têm níveis
estáveis de NK. Ele constatou em suas pesquisas que essas células são capazes de
inibir a replicação do HIV in vitro.

Entre as células dendríticas estão as PDC (Plasmacytoid Dendritic Cells). Elas

são encontradas no tecido linfoide, há poucas delas no sangue e quando expostas
a agentes patógenos, secretam interferon.

De acordo com Landay, as PDC impedem que as células T infectadas pelo HIV
produzam partículas virais. Suas pesquisas sugerem que existe uma relação entre
o número de PDC e o estado clínico do paciente. “Os sobreviventes à doença
apresentam uma quantidade maior dessas células”, disse. Contudo, embora a
terapia antirretroviral seja capaz de aumentar os níveis de células T, o tratamento
nunca restitui o número normal de PDC.

Landay também estudou a ação in vitro da molécula sintética CpG, que mimetiza o DNA de
Explor

uma bactéria e estimula receptores de células imunológicas. Ele verificou que essa molécula
ativava as PDC e, portanto, poderia ser útil no desenvolvimento de uma vacina terapêutica
https://goo.gl/oEqZNU

8
Resposta Imune Inata
Nesta Unidade, continuaremos a discutir sobre o Sistema Imunológico, mas
agora aprofundando os principais tópicos mencionados anteriormente. Nesse
contexto, começaremos com a resposta imune intata.

A resposta imune inata é a linha de frente da defesa do hospedeiro. As invasões

por microrganismos são inicialmente contidas em minutos após o encontro com
o agente infeccioso. Embora a imunidade inata seja muito efetiva para prevenir
que o organismo seja infectado por microrganismos, os patógenos, por definição,
são microrganismos que desenvolveram maneiras de burlar as defesas inatas do
organismo mais eficientemente do que outros microrganismos.

Uma vez que os patógenos dominem o Sistema Imunológico, vão requerer esforço
conjunto das respostas imune inata e adaptativa para eliminá-los do organismo.
Mesmo com essa dificuldade, o Sistema Imune inato normalmente mantém alguns
patógenos sob controle, enquanto o Sistema Imune adaptativo acelera sua ação.

Como mencionado na Unidade anterior, os agentes causadores de doenças são

divididos em cinco grupos: os vírus, as bactérias, os fungos, os protozoários e os
helmintos (vermes).

Os protozoários e vermes são chamados aqui de parasitas. Há uma gama de

doenças causadas por microrganismos (vírus, bactérias e fungos) e os parasitas,
como pode ser observado na Tabela 1.

Como também se observa na Tabela 1, há grande diferença no modo de ação

e forma de vida e, entre elas, a resposta imunológica inata tem uma gama de
processos e moléculas mais específicas para combatê-los.

Os patógenos podem ser intracelulares obrigatórios, como os vírus que, para

replicação, entram na célula e, assim, devem ser reconhecidos e impedidos de
nela entrar, ou detectados e eliminados logo após a sua entrada. Outro tipo são os
patógenos intracelulares facultativos, como a microbactéria, que podem replicar
dentro ou fora da célula.

Para os patógenos intracelulares, o Sistema Imune inato tem, em geral, dois

meios de defesa: os fagócitos, que fagocitam o patógeno antes da entrada na
célula, ou as células NK, que podem reconhecer e matar diretamente a célula
infectada. As células NK são muito importantes, pois ajudam a manter infecções
virais sob controle até que a resposta adaptativa tenha sido gerada.

9
9
UNIDADE Imunidade Inata

Tabela 1 – Variedade de microrganismos que podem causar doenças. Os organismos

patogênicos são divididos em cinco grupos: vírus, bactérias, fungos, protozoários e vermes.
Alguns patógenos bem conhecidos em cada grupo estão citados no quadro a seguir.
ALGUMAS CAUSAS COMUNS DE DOENÇAS EM HUMANOS

Adenovírus Adenovírus humano (p. ex., tipos 3, 4 e 7)

Herpesvírus Herpes simples, varicela zoster, vírus

Epstein-Barr, citomegalovírus, HHV8
Poxvírus Varíola, vírus da vacínia
Vírus de DNA
Parvovírus Parvovírus humano

Papovavírus Papilomavírus

Hepadnavírus Vírus da hepatite B

Orthomyxovírus Vírus influenza
Paramyxovírus Caxumba, sarampo, vírus sincicial respiratório
Vírus
Coronavírus Vírus do resfriado, SARS

Picornavírus Pólio, coxsackie, hepatite A e rinovírus

Reovírus Rotavírus, reovírus

Vírus de RNA
Togavírus Rubéola, vírus da encefalite transmitido
por artrópodes
Vírus transmitido por artrópodes
Flavivírus (febre amarela e dengue)
Arenavírus Coriomeningite linfocítica, febre Lassa

Rhabdovírus Raiva

Retrovírus Vírus da leucemia das células T, HIV

Estafilococos Staphylococcus aureus

Cocos Gram +
Estreptococos Streptococcus pneumoniae, Strep. pyogenes

Cocos Gram – Neisseria Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis

Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis,
Bacilos Gram +
Listeria monocytogenes
Salmonella typhi, Shigella flexneri,
Bacilos Gram – Campylobacter jejuni, Vibrio cholerae,
Yersinia pestis, Pseudomonas aeruginosa,
Bactérias Brucella melitensis, Haemophilus influenzae,
Legionella pneumophilus, Bordetella pertussis
Firmicutes Clostrídio Clostridium tetani, C. botulinum, C. perfringens
Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi,
Espiroquetas Espiroquetas
Leptospira interrogans
Actinobactéria Micobactéria Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. avium

Protobactéria Ricketsia Rickettsia prowazekii

Chlamydiae Clamídia Chlamydia trachomatis

Mollicutes Micoplasma Mycoplasma pneumoniae

Candida albicans, Cryptococcus neoformans,

Fungos Ascomicetos Aspergillus fumigatus, Histoplasma capsulatum,
Coccidioides immitis, Pneumocystis carinii
Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis,
Protozoários Leishmania donovani, Plasmodium falciparum,
Trypanosoma brucei, Toxoplasma gondii,
Cryptosporidium parvum
Trichuris trichuras, Trichinella spiralis,
Intestinal Enterobius vermucularis, Ascaris lumbricoides,
Ancylostoma duodenale, Strongyloides stercoralis
Nematódeos
Vermes Onchocerca volvulus, Loa loa,
Tecidual
Dracuncula medinensis
Platelmintos Sangue, fígado Schistosoma mansoni, Clonorchis sinensis

Fonte: Murphy, 2010

10
 A evolução da resposta inata ocorreu juntamente com a dos microrganismos,
protegendo os organismos pluricelulares. Uma importante evidência que sugere que
essa resposta tem um ancestral comum a todos os pluricelulares é que a resposta
imune inata de mamíferos é muito semelhante a encontrada em plantas e insetos.
Um exemplo são os receptores semelhantes à Toll (Toll-like receptors), que são
encontrados em todas as formas de vida pluricelulares.

Os diferentes tipos da resposta inata agem nos distintos momentos da infecção.

As barreiras epiteliais dificultam a entrada do microrganismo. Caso a barreira seja
ultrapassada, os fagócitos entram em ação no tecido e esses mesmos fagócitos,
juntamente com as proteínas plasmáticas, agem na corrente sanguínea.

Duas importantes respostas da imunidade inata, que não foram abordadas na

Unidade anterior, são as respostas inflamatória e antiviral, que serão abordadas
com mais detalhes neste tópico.

De forma geral, a inflamação é o processo em que os leucócitos e as proteínas

plasmáticas são enviadas para o local da inflamação para eliminar e destruir o
agente causador da infecção.

A defesa antiviral é composta por modificações nas células a fim de não permitir
a replicação viral e aumentar a suscetibilidade à morte pelos leucócitos.

Reconhecimento da Resposta Imune Inata

A capacidade de reconhecimento da resposta inata é válida para estruturas
moleculares que possuem as características de patógenos microbianos, mas não
células de mamíferos.

As substâncias que estimulam o reconhecimento dessas respostas denominam-

se Padrões Moleculares Associados aos Patógenos (PAMP). Os diferentes tipos de
microrganimos-0, como bactérias, vírus e fungos, expressão de diferentes tipos de
PAMP, tais como ácidos nucleicos e proteínas em microrganismos e carboidratos
e lipídeos que não são sintetizados em mamíferos, como lipopolissacarideos de
bactérias gram-positivas. A Tabela 2 mostra algumas dessas moléculas.

Além das moléculas abordadas acima, a resposta imune inata reconhece também
produtos microbianos essenciais para a sobrevivência desses organismos.

Esse tipo de reconhecimento é importante, pois são componentes que não

podem ser perdidos e assim não são escondidos pelos microrganismos na tentativa
de evitar o reconhecimento do hospedeiro. Um exemplo é o RNA viral de fita
dupla, que desempenha importante papel na replicação de certos vírus (Tabela 2).

Outro importante reconhecimento dessa resposta são as moléculas endógenas

que são produzidas ou liberadas por células danificadas ou mortas, denominadas
Padrões Moleculares Associadas a Danos (DAMP).

11
11
UNIDADE Imunidade Inata

O DAMP é o resultado dos danos celulares causados pela infecção ou na

indicação de lesões celulares assépticas como toxinas químicas, queimaduras,
traumas e redução do suprimento sanguíneo, mas não são liberados por células
mortas por apopitose (Tabela 2).

Tabela 2 – Exemplos de PAMP e DAMP

Padrões Moleculares Associados aos Patógenos Tipo de Micro-organismo
ssRNA Vírus
Ácidos nucleicos dsRNA Vírus
CpG Vírus, bactérias
Pilina Bactéria
Proteínas
Flagelina Bactéria
LPS Bactérias gram-negativas
Lipídios de parede celular
Ácido lipoteicoico Bactérias gram-positivas
Manana Fungos, bactérias
Carboidratos
Glucanas dectina Fungos
Padrões Moleculares Associados a Danos
Proteínas induzidas por estresse HSP
Cristais Urato monossódico
Proteínas nucleares HMGB1
CpG, citidina-guanina dinucleotídeo; dsRNA, RNA de dupla fita; HMGB1, grupo box de alta mobilidade 1;
HSP, proteínas de choque térmico; LPS, lipopolissacarídeo; ssRNA, RNA de fita simples.
Fonte: Abbas, 2012.

Para realizar o reconhecimento dos PAMP e dos DAMP, a resposta imune

inata utiliza proteínas presentes no sangue e nos fluidos extracelulares, mas,
principalmente, nos receptores dispostos em diferentes porções das células e
moléculas solúveis no sangue e na secreção das mucosas. As células que expressam
esses receptores são os fagócitos (macrófagos e neutrófilos), células dendríticas,
algumas células epiteliais e muitas outras células que compõem tecidos e órgãos.

Esses receptores são chamados de receptores de reconhecimento de padrões,

expressos tanto na membrana plasmática quanto na endossômica, no citoplasma,
o que possibilita que a resposta imune inata possa agir tanto em agentes presentes
dentro, quanto fora das células (Tabela 3).

O mecanismo de ação desses receptores envolve a sua ligação com os PAMP e os

DAMP, ativando uma sinalização que gera funções antimicrobianas e pró-inflamatórias.

12
 Tabela 3 – Moléculas de Reconhecimento de Padrões do Sistema Imune Inato
Receptores de Reconhecimento de
Local Exemplos Específicos Ligantes PAMP/DAMP
Padrões Associados às Células
Receptores semelhantes a Toll (TLR) Membrana plasmática
e membranas Diversas moléculas
endossômicas das células microbianas, incluindo
dendríticas, fagócitos, TLR 1-9 LPS bacteriano e
linfócitos B, células peptidoglicanos, ácidos
endoteliais e muitos nucleicos virais
outros tipos celulares

Receptores semelhantes a NOD (NLR)

Peptidoglicanos da
NOD1/2 parede celular bacteriana
Citoplasma de
Flagelina, dipeptídeo
fagócitos, células
Família NALP muramil, LPS; cristias de
epiteliais e outras células
(inflamassomos) urato; produtos de células
danificadas

Receptores semelhantes a RIG (RLF)

Citoplasma de fagócitos e
RIG-1, MDA-5 RNA viral
outras células

Receptores similares à lectina do tipo C

Carboidratos da superfície
Receptor de manose microbiana com manose e
Membranas plasmáticas
frutose terminais
de fagócitos
Dectina Glucanas presentes em
paredes celulares fúngicas

Receptores scavenger

Membrana plasmática Diacilglicerídeos

CD36
de fagócitos microbianos

Receptores N-Formil met-leu-phe

Membrana plasmática Peptídeos contendo

FPR e FPRL1
de fagócitos resíduos N-formilmetionil

13
13
UNIDADE Imunidade Inata

Moléculas Solúveis de
Local Exemplos Específicos Ligantes PAMP
Reconhecimento

Pentraxinas

Fosforilcolina e
Plasma Proteína C-reativa tosfatidiletanollamina
microbianas

Colectinas
Lectina ligante Carboidratos com manose
Plasma de manose e frutose terminais
Alvéolos Proteínas surfactantes Diversas estruturas
SP-A e SP-D microbianas

Ficolinas
N-Acetilglicosamina e ácido
lipoteicoico componentes
Plasma Ficolina
de paredes celulares de
bactérias gram-positivas

Complemento

Plasma C3 Superfícies microbianas

Anticorpos naturais
Fosforilcolina em
membranas bacterianas
Plasma IgM
e membranas de células
apoptóticas

Fonte: Abbas, 2012

Diante dessa introdução, é possível aprofundarmos sobre os receptores celulares

de reconhecimento de padrões de PAMP e DAMP. As células que expressam as
maiores quantidades desses receptores são os fagócitos e as células dendríticas,
demonstrando seu papal crucial para a ingestão dos patógenos, como fazem os
macrófagos e os neutrófilos (fagócitos), no estímulo a uma resposta inflamatória e,
por subsequência, uma resposta adaptativa, como é o papel das células dendríticas.

14
 Dentro desses diversos receptores, está um família de moléculas evolutivamente
conservadas de receptores denominados receptores semelhantes às Toll (TRL), são
glicoproteínas que reconhecem grande variedade de microrganismos. Existem 9
tipos desses receptores, os TRL1 a TRL9 (Figura 1).

Figura 1 – Estrutura, localização e especificidade dos TRL de mamíferos

Fonte: Abbas, 2012

Moléculas que as TRLs reconhecem são o LPS e o ácido lipoteicoico, constituintes

de paredes celulares de bactérias gram-negativas e gram-positivas, respectivamente.
Reconhecem, também, a flagelina, uma subunidade proteica presente nos flagelos
das bactérias móveis. Para os vírus, sua ligação se dá no RNA de fita simples e
dupla, e para fungos (mananas), ligam-se nas manosas.

15
15
UNIDADE Imunidade Inata

Como dito anteriormente, a resposta inata se dá tanto em microrganismo

como em moléculas endógenas que indicam dano celular. Para essas moléculas, o
TRL participa ativamente no reconhecimento, incluindo as moléculas de choque
térmico (HPS), as chaperonas, que estão relacionadas à resposta ao estresse, a
proteína do grupo box de alta mobilidade 1 (HMGBI), que se liga ao DNA e está
envolvida no reparo gênico. Se essas proteínas estiverem localizadas extracelular-
mente, elas ativam os TLR2 e TRL4 em células dendríticas, macrófagos e outros
tipos de células.

Já foi demonstrada a grande diversidade de forma dos TLRs e as células em que

são expressas. Adicionalmente, esses receptores podem ser encontrados tanto na
membrana celular, quanto nas membranas intercelulares, sendo que os TRL 1, 2,
4, 5 e 6 são expressos nas membranas plasmáticas, reconhecendo os PAMP no
ambiente extracelular, principalmente os LPS e o ácido lipopoteicoico das bactérias
por meio dos TRL 2 e 4, respectivamente.

Já no interior das células, são expressos os TRL 3, 7, 8 e 9, principalmente no

retículo endoplasmático rugoso, detectando diversos ácidos nucleicos. O TRL 3
ainda pode detectar as fitas duplas de RNA de vírus, mas o RNA de fita simples é
reconhecido pelo TRL8.

Já o TRL9 pode se ligar a fitas de DNA simples e dupla, em que não são
apenas expressos por microrganismos; no entanto, é específico destas moléculas
a região endossômica, o que diferencia as moléculas do hospedeiro que não se
relaciona ao endossoma dos microrganismos, mas o DNA e o RNA microbiano
podem terminar no endossoma dos fagócitos ou das células dendríticas ao serem
fagocitadas. Por fim, para as células danificadas, os TRL 3, 7, 8 e 9 podem iden-
tificar componentes saudáveis de moléculas estranhas ou de células do próprio
corpo, quando são danificadas.

O ponto do mecanismo de resposta pelo TLR, resulta na ativação de várias

vias de sinalização da qual esses receptores iniciam nos fatores de transcrição que,
por sua vez, induzem a expressão gênica cujos produtos são importantes para a
realização da resposta inflamatória (Figura 2). As principais vias de sinalização são
as MyD88 independente de TRIF, que ativa NF-kB e IRF4.

16
 Figura 2 – Funções de Sinalização do TRL. Os TRL1, 2, 5 e 6 usam proteína adaptadora
MyD88 e ativam os fatores de transcrição NF-kB e AP-1. O TRL3 usa a proteína adaptadora TRIF
e ativa os fatores de transcrição IRF3 e IRF7. O TLR4 pode ativar ambas as vias. Os TRL7 e 9
presentes no endossoma utilizam o MyD88 e ativam NF-kB e IRF7 (não mostrados)
Fonte: Abbas, 2012

17
17
UNIDADE Imunidade Inata

Explor
TRL – Animação: https://youtu.be/iVMIZy-Y3f8

Os receptores citosólicos de PAMP e DAMP auxiliam a resposta imune inata no

citoplasma e, juntamente com os TRL, estão associados à resposta inflamatória.

As principais classes desses receptores (citoosólicos) são os receptores

semelhantes à NOD e os receptores semelhantes à RIG, que desempenham função
importante em alguns tipos de bactérias e parasitas que apresentam mecanismos de
escape para as vesículas fagocíticas, pois esses microrganismos apresentam toxinas
que criam poros na membrana da célula hospedeira, o que inclui as membranas
endossômicas, permitindo a esses patógenos chegar ao citoplasma. Diante disso,
esses receptores são uma importante defesa.

Os receptores semelhantes à NOD (NLR) pertencem a uma subfamília de mais

de 20 proteínas citosólicas que reconhecem os PAMP e os DAMP citoplasmáticos.
Além disso, são capazes de recrutar outras proteínas que fazem parte da via de
sinalização da inflamação.

Essa família de receptores apresenta ao menos 3 diferentes domínios que

possuem estruturas e funções distintas. As diferentes estruturas são: um com
domínio muito rico em leucinas (sua estrutura de reconhecimento é semelhante ao
TRL); o domínio NACHT (proteína neuronal de inibição de apopitose conhecida
como NAIP e outras proteínas como CITA, HET-E e TPI); o domínio efetor, que
tem função de recrutar proteínas para o processo de sinalização (Figura 3).

Os receptores NOD1 e NOD2 (subfamília dos NLR) (Figura 3) possuem o

domínio CARD. Os receptores são expressos no citoplasma por diversas células
como as epiteliais mucosas e os fagócitos e respondem à peptidoglicanas con-
tidas nas paredes celulares das bactérias, mais especificamente, a NOD1, que
conhece moléculas presentes em bactérias gram-negativas, e a NOD2, que é
principalmente expressa em células intestinais de Paneth, que reconhece uma
molécula chamada peptídeo muramil expressa tanto em bactérias gram-negativas
quanto em gram-positivas.

Outro grupo de receptores é o NLRP (subfamília NLR), que se liga aos PAMP e
aos DAMP citoplasmáticos e vai realizar a resposta por meio dos inflamassomos,
que geram formas ativas de citocina inflamatória denominada IL – 1 (Figuras 3 e 4).

Atualmente, são conhecidos 14 tipos de NLRP, sendo muitos deles com o mesmo
domínio efetor Pirina. Dos 14 tipos de NLRP, apenas 3 foram bem estudados: os
IPAF/NRLC4, NRLP3 e NRLP1.

De forma geral, com a ativação dos receptores IPAF/NRLC4, NRLP3 e

NRLP1, por meio de um agente microbiano ou por alterações de ions ou moléculas
endógenas, esses receptores se ligam a outras proteínas por interações homotípicas,

18
formando um complexo designado inflamossomo, que se liga a proteínas NLRP3,
que se ligam a proteínas adaptadoras e essas, por sua vez, ligam-se a uma forma
percussora de uma enzima inativa chamada caspase I e, com essa interação com
as proteínas adaptadoras, são ativadas, ou seja, a caspase I só é ativada após o
recrutamento do complexo inflamassomo.

A principal função da caspase I é clivar formas percussoras de citoplasmáticas

inativas de duas citosinas homólogas denominadas IL-1β e IL-18, gerando as
formas ativas dessas citocinas.
NLRA CIITA CARD AD NACHT

NLRB NAIPS BIR BIR BIR NACHT

NODI, NLRC4 CARD NACHT

NLRC NOD2 CARD CARD NACHT

NLRC3, NLRC5, NLRXI X NACHT

NLRPI PYD NACHT CARD

NLRP NLRP2-9, 11-14 PYD NACHT

NLRP10 PYD NACHT

Figura 3 – Esquematização das subfamílias NLR e seus domínios – NLR Subfamiles do inglês Subfamílias NLR

PC-pç/=A resposta RLRP-inflamassomo como, por exemplo, as ligações

às proteínas RLRP3 explicadas acima, são induzidas por diversos fatores
citoplasmáticos como produtos microbianos, cristais ambientais ou endógenos e
redução da concentração plasmática de ions de potássio (K+), que geralmente estão
associados a infecções e estresse celulares.

Dentro dos produtos microbianos estão flagelina, dipeptídeo muramil, LPS,

toxinas formadoras de poros e RNA bacteriano e viral. Já as substâncias cristalinas
são derivadas do ambiente como o amianto ou a sílica, e podem ser também de
origem endógena como o pirofosfato de cálcio, urato monossódico provindo de
células mortas, que também pode liberar para o meio extracelular ATP e este gerar,
também, a formação do inflamassomo.

A grande quantidade de agentes sugere que a ligação desses compostos, não

ocorre diretamente, como os RLPRs, e sim de forma indireta, como íon potássio,
vinda de toxinas de bactérias formadoras de poros. Outras foram de ligação podem
ser as espécies reativas de oxigênio (radicais livres) e também podem induzir o
inflamossomo (Figura 4).

19
19
UNIDADE Imunidade Inata

Figura 4 – Inflamassomo. A ativação RLRP3-inflamassomo que culmina na ativação do pró-IL-1β e a IL-1 ativa
Fonte: Murphy, 2010

Os últimos receptores abordados nesta Unidade serão os receptores semelhantes

ao RIG, que são sensores citolíticos de RNA viral, respondendo a ácidos nucleicos
de vírus por meio de produção de interferons antivirais tipo I.
Explor

Inflamossomo – texto: https://goo.gl/VhyxsZ

Resposta Inflamatória
A inflamação é uma resposta muito importante para o combate a infecções,
sendo que para que ela ocorra, três papéis fundamentais devem acontecer.

O primeiro é o oferecimento de células e moléculas efetoras adicionais para

os sítios de infecção para aumentar a morte dos microrganismos invasores pe-
los macrófagos.

20
 O segundo é a barreira física, por meio de coagulação microvascular, para que
haja a prevenção da dispersão da infecção.

O terceiro e último é relacionado ao reparo dos tecidos lesados. No local da

infecção, a resposta inflamatória é começada pelos macrófagos, dando início a
uma caracterização das respostas inflamatórias: a dor, a vermelhidão, o calor e o
edema naquele local da infecção.

Essas quatro características descritas acima ocorrem devido a quatro tipos

de mudanças nos vasos sanguíneos nos quais ocorreu a infecção, aumento do
diâmetro vascular, o que gera elevação do fluxo sanguíneo (calor e vermelhidão).
No entanto, ocorre a redução da velocidade desse fluxo, sobretudo nas superfícies
internas dos pequenos vasos sanguíneos locais, mudança nas células endoteliais
que revestem os vasos sanguíneos, que começam a expressar moléculas de
adesão celular que ligam os leucócitos circulantes. Essa combinação da lentidão
do fluxo sanguíneo com as moléculas de adesão, agora expressas, permite
maior eficiência na adesão de leucócitos ao endotélio e sua migração para
dentro do tecido. Esse processo é chamado de extravasamento. Todas essas
mudanças são iniciadas por citocinas e quimiocinas produzidas por macrófagos
ativados (Figura 5).

Com o início da inflamação, as primeiras células brancas que chegam ao local

são os neutrófilos, seguidos pelos monócitos, que lá se diferenciam em macrófagos
teciduais. Além dos macrófagos, os monócitos são capazes de originar células
dendríticas no tecido também. Essa diferenciação dependerá do sinal que recebem
do ambiente, como, por exemplo, a citocina, fator estimulante de colônias de
granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e a interleucina-4 (IL-4), que vão induzir os
monócitos na diferenciação em células dendríticas. Já outras citocinas e o fator
estimulante de colônias de macrófagos (M-CSF) vão estimular a diferenciação para
macrófagos (Figura 6). Observam-se durante o último estágio da inflamação outros
leucócitos presentes, como eosinófilos e linfócitos.

A terceira maior mudança nos vasos sanguíneos nos quais ocorre a infecção é o
aumento da permeabilidade vascular. Isso acontece porque as células do endotélio
que revestem as paredes dos vasos sanguíneos ficam mais separadas uma das
outras, levando à saída do fluido e de proteínas do sangue para o lado do tecido,
causando o inchaço ou edema e a dor, além do acúmulo de proteínas plasmáticas
cuja função é auxiliar na defesa do hospedeiro. Essas mudanças no endotélio são
conhecidas em geral como ativação endotelial.

A quarta mudança é a coagulação em microvasos que auxilia na prevenção da

difusão de patógeno para o tecido infectado (Figura 5).

21
21
UNIDADE Imunidade Inata

Figura 5 – As quatro alterações nos vasos sanguíneos devido à infecção

Fonte: Murphy, 2010

Essas mudanças são induzidas por uma variedade de mediadores inflamatórios

liberados devido ao reconhecimento do patógeno pelos diversos receptores
presentes nos macrófagos.

Além deles, outros mediadores são importantes como mediadores lipídicos da

inflamação: as prostaglandinas, leucotrienos e fator ativador de plaquetas (PAF), que
são rapidamente produzidos pelos macrófagos por vias enzimáticas que degradam
os fosfolipídeos de membrana. Suas ações são seguidas por aquelas das citocinas
e as quimiocinas que são sintetizadas e secretadas pelos macrófagos em resposta
aos patógenos.

A citocina fator de necrose tumoral (TNF-α), por exemplo, é um potente ativa-

dor do endotélio celular. Outra maneira pela qual o rápido reconhecimento dos pa-
tógenos induz resposta inflamatória é por meio da ativação da cascata do comple-
mento. Um dos produtos de clivagem da reação do complemento é um peptídeo
chamado C5a, potente mediador da inflamação, com diferentes atividades. Além
de aumentar a permeabilidade vascular e induzir a expressão de algumas moléculas
de adesão, atua como potente quimioatraente de neutrófilos e monócitos.

O peptídeo C5a também ativa fagócitos e mastócitos locais, os quais, por sua
vez, são estimulados para liberar seus grânulos, que contêm as pequenas moléculas
inflamatórias histamina e a citocina TNF-α. Em casos de ferimentos, o dano aos
vasos sanguíneos induz imediatamente outras duas cascatas enzimáticas protetoras.
O sistema quinina é uma cascata enzimática de pró-enzimas plasmáticas, que é
induzida pelo dano aos tecidos, produzindo vários mediadores inflamatórios,
incluindo o peptídeo vasoativo bradicinina.

O sistema quinina é o exemplo de cascata de protease, também conhecido

como cascata enzimática de ativação, no qual as enzimas são inicialmente inativas,
ou na forma de pró-enzimática. Depois que o sistema é ativado, a protease ativada
quebra e ativa a próxima protease da série, e assim por diante.

A bradicinina causa aumento na permeabilidade vascular que promove influxo

de proteínas plasmáticas para o local do tecido lesado. Isso também causa dor que,
embora desagradável para a vítima, chama atenção ao problema e leva à imobili-
zação da região afetada do corpo, ajudando a limitar a disseminação da infecção.

22
 O sistema de coagulação é outra cascata de proteases que é iniciada no sangue
depois do dano dos vasos sanguíneos. Essa ativação leva à formação de um grumo
de fibrina, cujo papel normal é prevenir a perda de sangue. Em relação à imunidade
inata, contudo, o coágulo barra a entrada de microrganismos infecciosos para a
corrente sanguínea. A cascata de quinina e a cascata de coagulação sanguínea são
igualmente iniciadas pelas células endoteliais ativadas e também têm importante
papel na resposta inflamatória contra patógenos, mesmo que não ocorram
ferimentos ou danos teciduais.

Dessa forma, dentro de minutos após a penetração no tecido pelo patógeno, a

resposta inflamatória causa um influxo de proteínas e células que podem controlar
a infecção. Isso estabelece uma barreira física na forma de coágulo sanguíneo,
limitando a dispersão da infecção e fazendo com que o hospedeiro fique alerta ao
local da infecção.

Figura 6 – Entrada e diferenciação dos monócitos circulantes no sangue

Fonte: Murphy, 2010
Explor

Ação dos anti-inflamatórios: https://goo.gl/UyiMfg

23
23
UNIDADE Imunidade Inata

Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:

 Vídeos
TRL – Animação
https://youtu.be/iVMIZy-Y3f8

 Leitura
Inflamossomo
https://goo.gl/uZb6BU
Resposta inflamatória – Resumo
https://goo.gl/QduKuP

24
Referências
MURPHY, K.; TRAVERS, P.; WALPORT, M. Imunologia de Janeway. 7.ed.
Porto Alegre: Artmed, 2010.

ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular.

7.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012 (Edição Digital)

25
25