Caio Matheus Alencar Zonta - 22153714

Gabriel Felipe Nogueira Cardoso - 22152778

Paula Gabriely Silva da Conceição - 22154451
Rayssa Lorena Silva - 22154093
Rebeca Gil de Almeida - 22154011
Introdução
Um pouco da História

Em 1964, foi proposto o termo "morte celular programada" para designar um tipo de
morte celular que ocorre de forma não acidenta
Em 1972, Kerr, Wyllie e Currie sugeriram o termo apoptose para indicar esse tipo de
morte celular
Em 2002, o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia foi dividido entre três cientistas:
os ingleses Sydney Brenner e John Sulston e o norte-americano Robert Horvitz.
Introdução
Apoptose é um mecanismo de morte celular programada, que ocorre por uma
sequência bem definida de alterações morfológicas
Célula Normal Célula Apoptótica
Condensação e marginalização da cromatina
Redução do volume celular
Fragmentação celular e formação de corpos apoptóticos
Introdução
Apoptose é um mecanismo de morte celular programada, que ocorre por uma
sequência bem definida de alterações morfológicas
Célula Normal Célula Apoptótica
Condensação e marginalização da cromatina
Redução do volume celular
Fragmentação celular e formação de corpos apoptóticos
Introdução
Apoptose é um mecanismo de morte celular programada, que ocorre por uma
sequência bem definida de alterações morfológicas
Célula Normal Célula Apoptótica
Condensação e marginalização da cromatina
Redução do volume celular
Fragmentação celular e formação de corpos apoptóticos
Por que a apoptose é importante?
No desenvovimento, impede a persistência de membranas interdigitais e da cauda
embrionária humana

No tecido adulto, as células busca um equilíbrio entre morte e divisão celular, para assegurar a
funcionalidade da estrutura
 Vias da apoptose:

Via intrínseca Via Intrínseca

in in

Ausência de Fatores Tróficos Danos Irreversíveis ao Dna

Via extrínseca

in

Sinalizadores extracelulares (TNF e

FasL) se ligam ao receptor
 Fases da apoptose:
Iniciação
Ocorre a ativação das moléculas indutoras de
apoptose. As duas viasI se diferem nessa fase,
pois a via extrínseca depende de ligantes
extra celulares, enquanto a via intrínseca não.
Execução
As enzimas ativas estão degradando os
constituintes celulares, ambas as vias são
I
iguais nessa fase, caracterizando a via efetora
comum, que ativam as caspazes, induzindo a
degradação dos constituintes celulares e
posterior morte celular
Como ocorre Apoptose?

Ausência de Fatores Tróficos Estresses Ambientais

(Sinais de Sobrevivência) (Ex: Dano ao DNA)

Suícidio Celular Suícidio Celular

Presença de Sinais de Morte

Assassinato
Como ocorre Apoptose?

Ausência de Fatores Tróficos Estresses Ambientais

(Sinais de Sobrevivência) (Ex: Dano ao DNA)

Suícidio Celular Suícidio Celular

Presença de Sinais de Morte

Assassinato
Como ocorre Apoptose?

Ausência de Fatores Tróficos Estresses Ambientais

(Sinais de Sobrevivência) (Ex: Dano ao DNA)

Suícidio Celular Suícidio Celular

Presença de Sinais de Morte

Assassinato
Como ocorre Apoptose?

Ausência de Fatores Tróficos Estresses Ambientais

(Sinais de Sobrevivência) (Ex: Dano ao DNA)

Suícidio Celular Suícidio Celular

Presença de Sinais de Morte

Via Efetora Comum

Assassinato
Sumário

1 2 3

4 5
 1. A CED-9 forma um complexo com o dímero CED-4

Dímero de
CED-4

L-1
Dímero de
EG
CED-4 CED-9 CED-9

CED-3
Mitocôndria Mitocôndria
 2. Há transcrição de EGL-1 e ligação dessa proteína à CED-9

Por consequência, o dímero de CED-4 é liberado do complexo

Dímero de
CED-4

L-1
Dímero de
EG
CED-4 CED-9 CED-9

CED-3
Mitocôndria Mitocôndria
 3. O dímero de CED-4 liberado, liga-se a outros 3 dímeros, formando um de octâmero CED-4

Dímero de
CED-4

L-1
Dímero de
EG
CED-4 CED-9 CED-9

CED-3
Mitocôndria Mitocôndria
 4. Duas móleculas de CED-3 ligam-se ao octâmero de CED-4 e são ativadas

Dímero de
CED-4

L-1
Dímero de
EG
CED-4 CED-9 CED-9

CED-3
Mitocôndria Mitocôndria
 5. As CED-3 efetuam a morte por apoptose

Dímero de
CED-4

L-1
Dímero de
EG
CED-4 CED-9 CED-9

CED-3
Mitocôndria Mitocôndria
 1. Bcl-2 encontra-se ligada à Bak ou Bax, proteínas que residem na membrana mitocondrial
externa;
Bcl-2 atua na manutenção da baixa permeabilidade da membrana, evitando a saída do
citocromo-c.

Pró-
APAF-1
Caspase-9
BCL-2 Caspase- Caspase
Cyt-c
9 -3

BCL-2

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

 2. Quando liberadas de Bcl-2, proteínas Bak formam oligômeros que geram poros na
membrana mitocondrial
Componentes do espaço intermembrana conseguem chegar ao citosol, incluindo a proteína
citocromo-c e proteínas SMAC/DIABLO (não representadas)

Pró-
APAF-1
Caspase-9
BCL-2 Caspase- Caspase
Cyt-c
9 -3

BCL-2

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

 3. No citosol, o citocromo-c ativa Caspase-9, proteína iniciadora do processo de apoptose,
ligando-se à Apaf-1
Ao ligarem-se ao citocromo-c, as APAF-1's sofrem montagem em um heptâmero, formando o
apoptossomo, que ativa as Caspases-9 por dimerizacão

Pró-
APAF-1
Caspase-9
BCL-2 Caspase- Caspase
Cyt-c
9 -3

BCL-2

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

 3. No citosol, o citocromo-c ativa Caspase-9, proteína iniciadora do processo de apoptose,
ligando-se à Apaf-1
Ao ligarem-se ao citocromo-c, as APAF-1's sofrem montagem em um heptâmero, formando o
apoptossomo, que ativa as Caspases-9 por dimerizacão

BCL-2 Caspase- Caspase

9 -3

BCL-2

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c
Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

 4. A Caspase-9, cliva e, por conseguinte, ativa a Caspase-3, caspase efetora ou de destruição
que desencadeiam a cascata apoptótica

Pró-
APAF-1
Caspase-9
BCL-2 Caspase- Caspase
Cyt-c
9 -3

BCL-2

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c
Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

 5. Efetivação da apoptose

Pró-
APAF-1
Caspase-9
BCL-2 Caspase- Caspase
Cyt-c
9 -3

BCL-2

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c
Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

 2. Quando liberadas de Bcl-2, proteínas Bak formam oligômeros que geram poros na
membrana mitocondrial
Componentes do espaço intermembrana conseguem chegar ao citosol, incluindo a proteína
citocromo-c e proteínas SMAC/DIABLO

Pró- Caspase-
APAF-1
Caspase-9 9 Caspase- Caspase
BCL-2 SMAC/ IAP
Cyt-c
DIABL 9 -3
SMAC/ O
DIABL
B O B B
B
A A A A
K K K K

Cyt-c

SMAC/
DIABL
O
Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria
 2. Quando liberadas de Bcl-2, proteínas Bak formam oligômeros que geram poros na
membrana mitocondrial
Componentes do espaço intermembrana conseguem chegar ao citosol, incluindo a proteína
citocromo-c e proteínas SMAC/DIABLO

Pró- Caspase-
APAF-1
Caspase-9 9 Caspase- Caspase
BCL-2 SMAC/ IAP
Cyt-c
DIABL 9 -3
SMAC/ O
DIABL
B O B B
B
A A A A
K K K K

Cyt-c

SMAC/
DIABL
O
Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria
 3. As proteínas citosólicas IAP's, família de proteínas inibidoras de apoptose, podem interagir
com a Caspase-9, inibindo-a
As proteínas intermembrana mitocondrial SMAC/DIABLO entram em ação, inibindo a ação da
IAP, permitindo o seguimento do processo apoptótico

Pró- Caspase-
APAF-1
Caspase-9 9 Caspase- Caspase
BCL-2 SMAC/ IAP
Cyt-c
DIABL 9 -3
SMAC/ O
DIABL
B O B B
B
A A A A
K K K K

Cyt-c

SMAC/
DIABL
O
Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria
 4. A caspase iniciadora atua, clivando Caspase-3 que efetua a cascata apostólica

5. Há morte celular por apoptose

Pró- Caspase-
APAF-1
Caspase-9 9 Caspase- Caspase
BCL-2 SMAC/ IAP
Cyt-c
DIABL 9 -3
SMAC/ O
DIABL
B O B B
B
A A A A
K K K K

Cyt-c

SMAC/
DIABL
O
Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria
 4. A caspase iniciadora atua, clivando Caspase-3 que efetua a cascata apostólica

5. Há morte celular por apoptose

Pró- Caspase-
APAF-1
Caspase-9 9 Caspase- Caspase
BCL-2 SMAC/ IAP
Cyt-c
DIABL 9 -3
SMAC/ O
DIABL
B O B B
B
A A A A
K K K K

Cyt-c

SMAC/
DIABL
O
Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria
 .
Presença do Fator Trófico
Na presença de fator trófico, ligado ao receptor Tirosina-Cinase, há ativação da via de
sinalização PI-3 Cinase, que ativa a proteína-cinase B
Fator Trófico +
Receptor TKR

Mem
bra
na
Pla
sm
át
PI-3 ic
a
Cinase

A proteína-cinase B fosforila
BCL-2 a proteína pró-apoptótica BAD,
ATP ADP
B Proteína ligando-a à fosfoserina 14-3-3 e
A Cinase B
K impedindo-a de atuar na via
14

P
-3 -
3 efetora
BAD
14
P -3 -
Mitocôndria 3
 .
Presença do Fator Trófico
Na presença de fator trófico, ligado ao receptor Tirosina-Cinase, há ativação da via de
sinalização PI-3 Cinase, que ativa a proteína-cinase B
Fator Trófico +
Receptor TKR

Mem
bra
na
Pla
sm
át
PI-3 ic
a
Cinase

A proteína-cinase B fosforila
BCL-2 a proteína pró-apoptótica BAD,
ATP ADP
B Proteína ligando-a à fosfoserina 14-3-3 e
A Cinase B
K impedindo-a de atuar na via
14

P
-3 -
3 efetora
BAD
14
P -3 -
Mitocôndria 3
Ausência do Fator Trófico
Na ausência de fator trófico, há inativação da via de sinalização PI-3 Cinase e da proteína-
cinase B
Receptor TKR não ligado
à fator trófico

Mem
bra
na
Pla
sm
át
ic
a
PI-3
Cinase
Sem atuação da PKB, BAD
torna-se não fosforilada.
BCL-2 ATP ADP
Proteína A BAD não fosforilada,
B Cinase B
A interage com a proteína Bcl-2,
K
liberando a BAK para formação
BAD do oligômero

Mitocôndria
Ausência do Fator Trófico
Na ausência de fator trófico, há inativação da via de sinalização PI-3 Cinase e da proteína-
cinase B
Receptor TKR não ligado
à fator trófico

Mem
bra
na
Pla
sm
át
ic
a
PI-3
Cinase
Sem atuação da PKB, BAD
torna-se não fosforilada.
BCL-2 ATP ADP
Proteína A BAD não fosforilada,
B Cinase B
A interage com a proteína Bcl-2,
K
liberando a BAK para formação
BAD do oligômero

Mitocôndria
 Ausência do Fator Trófico

Com isso, há formação do poro na membrana externa e escape do citocromo-c,

desencadeando a sequência apoptótica

BAD

BCL-2 Pró-
APAF-1
Caspase-9
Caspase- Caspase
Cyt-c
9 -3

BCL-2

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

 1. Ao ser exposta à estresses ambientais, como a radiação, gerando danos não reparáveis ao
DNA, a p53 é ativada, gerando um série de respostas de supressão ao dano

2. Com isso, ocorre a proliferação de p-53 que induz a transcrição da proteína PUMA, pró-
apoptótica que interage com as proteínas da via efetora comum
Ra
di
aç
ão Núcleo Celular com
Núcleo Celular DNA danificado

p-53

BAD p-53 BAD

p-53

p-53
Indução
transcricional PUMA
 1. Ao ser exposta à estresses ambientais, como a radiação, gerando danos não reparáveis ao
DNA, a p53 é ativada, gerando um série de respostas de supressão ao dano

2. Com isso, ocorre a proliferação de p-53 que induz a transcrição da proteína PUMA, pró-
apoptótica que interage com as proteínas da via efetora comum
Ra
di
aç
ão Núcleo Celular com
Núcleo Celular DNA danificado

p-53

BAD p-53 BAD

p-53

p-53
Indução
transcricional PUMA
 1. Danos não reversíveis ao DNA levam a p53 a induzir transcrição da proteína Puma, que irá
interagir com as proteínas pró-apoptóticas BAK e BAX, liberando-as para formação do oligômero

BAD
BCL-2 Pró-
APAF-1
PUMA Caspase-9
Caspase- Caspase
Cyt-c
9 -3

BCL-2 PUMA

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

 2. Provalvemente, a proteína PUMA interage diretamente com BAK, atuando como ativadora
da oligomerização do poro de proteínas BAK

BAD
BCL-2 Pró-
APAF-1
PUMA Caspase-9
Caspase- Caspase
Cyt-c
9 -3

BCL-2 PUMA

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

 2. Entretanto, acredita-se que a PUMA possa se ligar, também, à Bcl-2, atuando como
facilitadora do processo de oligomerização de proteínas BAK e formação do poro

BAD
BCL-2 Pró-
APAF-1
PUMA PUMA Caspase-9
Caspase- Caspase
Cyt-c
9 -3

BCL-2

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

 3. Com a formação do poro da membrana externa mitocondrial, há saída do citocromo-c para
o citosol e posterior ativação da caspase iniciadora - Caspase 9

BAD
BCL-2 Pró-
APAF-1
PUMA Caspase-9
Caspase- Caspase
Cyt-c
9 -3

BCL-2 PUMA

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

 4. A Caspase-9, por sua vez, cliva e ativa a caspase efetora. A Caspase-3 cliva proteínas
essenciais, como proteínas do citoesqueleto e proteínas da lâmina nuclear, inviabilizando a
vida celular

BAD
BCL-2 Pró-
APAF-1
PUMA Caspase-9
Caspase- Caspase
Cyt-c
9 -3

BCL-2 PUMA

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

 5. Ocorre morte celular por apoptose

BAD
BCL-2 Pró-
APAF-1
PUMA Caspase-9
Caspase- Caspase
Cyt-c
9 -3

BCL-2 PUMA

B B B B
A A A A
K K K K

Cyt-c

Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria Mitocôndria

O ligante FAS é um importante sinal de morte presente na superfície celular

i co
t óx
o
cit
-T
fó cit
o Esse sinal liga-se ao receptor de
Li n
morte trimérico FAS, proteína
transmembrana presente na célula alvo
adjacente

FAS recruta, então, a proteína FADD

e a liga à membrana plasmática.

Mem
bra
na
FADD, por sua vez, recruta pró-
Pla
sm
át
ic
caspases-8, ativando caspase-8
a
(iniciadora) por dimerização
 RECRUTA

O ligante FAS é um importante sinal de morte presente na superfície celular

Esse sinal liga-se ao receptor de

co
o t óx
i
morte trimérico FAS, proteína
cit
o-T
Li n
fóc
it transmembrana presente na célula alvo
adjacente

FAS recruta, então, a proteína FADD

e a liga à membrana plasmática.

Mem
bra
na
FADD, por sua vez, recruta pró-
Pla
sm
át
ic
caspases-8, ativando caspase-8
a
(iniciadora) por dimerização
 RECRUTA

O ligante FAS é um importante sinal de morte presente na superfície celular

Esse sinal liga-se ao receptor de

i co
it ot
óx morte trimérico FAS, proteína
o - Tc
cit
Li n
fó transmembrana presente na célula alvo
adjacente

FAS recruta, então, a proteína FADD

e a liga à membrana plasmática.

F Mem
bra
na
FADD, por sua vez, recruta pró-
A Pla
sm
D át
ic
caspases-8, ativando caspase-8
D a
(iniciadora) por dimerização
 RECRUTA

O ligante FAS é um importante sinal de morte presente na superfície celular

o
t ó xi
c
Esse sinal liga-se ao receptor de
c it o
-T
fóc
it o morte trimérico FAS, proteína
Li n
transmembrana presente na célula alvo
adjacente

FAS recruta, então, a proteína FADD

e a liga à membrana plasmática.
Mem
F bra
na
A Pla
D
sm
át
ic
FADD, por sua vez, recruta pró-
D a
caspases-8, ativando caspase-8
Pró- Caspase
Caspase-8 -8 (iniciadora) por dimerização
 A Caspase-8 ativa a Via Efetora por
A Caspase-8 ativa caspases efetoras
meio da clivagem da proteína BID em
que executam a apoptóse
t-BID, que interaje com Bcl-2

Caspase Caspase
BID t-BID
-8 -8

Caspase Caspase
-8 -3

Caspase Caspase t-BID

-8 -6 BCL-2

Caspase Caspase
-8 -7

Via Efetora Comum

 A Caspase-8 ativa a Via Efetora por
A Caspase-8 ativa caspases efetoras
meio da clivagem da proteína BID em
que executam a apoptóse
t-BID, que interaje com Bcl-2

Caspase Caspase
BID t-BID
-8 -8

Caspase Caspase
-8 -3

Caspase Caspase t-BID

-8 -6 BCL-2

Caspase Caspase
-8 -7

Via Efetora Comum

Patologias Associadas
Cancro
É uma proliferação celular descontrolada
em um órgão até a formação de uma
massa tumoral
Causas:
Anomalias genéticas
Epigenética
Genes afetados:
Oncogenes
Bcl-2
Genes supressores tumorais
p53
Patologias Associadas
Doenças autoimunes
Desordem imunológica caracterizada pela
diminuição da tolerância aos componentes do
próprio organismo
Causas:
Externa ao organismo
Interna ao organismo
 Patologias Associadas
Infecções Virais
Vírus com estratégias anti-apoptóticas
HPV
Vírus Epstein-Barr
Vírus com estratégias pró-apoptóticas
HIV
Síndrome da imunodeficiência
adquirida (AIDS)
Patologias Associadas

Doença de Alzheimer Doença de Parkinson