Morte Celular

Profa. Dra. Leandra Ernst Kerche

leakerche@unoeste.br
@draleandrakerche
 Introdução

• Definição: Perda irreversível das atividades

integradas da célula com consequente
incapacidade da manutenção de seus
mecanismos de homeostasia.
 Introdução

• Apoptose: Ocorre na presença de estímulos

fisiológicos e patológicos de baixa intensidade;

• Necrose: Ocorre somente na presença de

estímulos patológicos.
Introdução
Introdução
 Apoptose

• Morte programada que afeta a célula

individualmente, não levando outras células à
morte;
• Mecanismo rigidamente controlado
geneticamente que resulta em:
– Condensação e fragmentação cromatínica;
– Protuberâncias na superfície celular.
 Apoptose

• Apoptose é um fenômeno rápido que contempla:

– Retração da célula causando perda de aderência das
células vizinhas;
– Manutenção da morfologia das organelas (com
exceção da mitocôndria, em alguns casos);
– A cromatina se condensa próxima ao envoltório
nuclear;
 Apoptose

– Membrana celular forma prolongamentos;

– Núcleo se desintegra em fragmentos envoltos pela
membrana celular;
– Todo o conteúdo celular fica envolto pela membrana,
e essas porções celulares são denominadas corpos
apoptóticos;
– Os corpos apoptóticos são fagocitados por
macrófagos sem causar reação inflamatória.
Controle Genético da
Apoptose
 Controle Genético da
Apoptose

• Caspases:
– Proteínas iniciadoras (8 e 9) e executoras da
apoptose (3);
– Cisteína-proteases;
– Reconhecimento e clivagem de proteínas com
resíduo de aspartato;
– Sinalização da apoptose;
 Controle Genético da
Apoptose

– Sinalização da apoptose por:

• Condensação e fragmentação nuclear;
• Externalização dos fosfolipídios de membrana –
reconhecimento fagocítico.
– Seis caspases humanas participam da apoptose:
• Caspases 3, 6, 7, 8, 9 e 10.
Controle Genético da
Apoptose
 Controle Genético da
Apoptose
Via Extrínseca Via Intrínseca

Mediada por mecanismos que não

Mediada por receptores:
dependem de receptores:
- Receptor TRAIL (TNF); - Radiação;

- Receptor CD 95 (FAS). - ROS;

Ocorre em células infectadas. - Infecção viral;

Quantidade de morte:
- Privação de fatores de
crescimento;
Doenças auto-imune.
Quantidade de morte:
- Dano irreversível no DNA.
Imunodepressão.
 Via Extrínseca

DISC: Death
Inducing Signaling
Complex
Via Extrínseca
 Controle Genético da Via
Intrínseca da Apoptose

• Família BCL-2:
– Indutoras e repressoras da apoptose – regulam a
morte por apoptose na célula;
– BCL-2 e BCL-XL – inibidoras da apoptose;
– Bax, Bid e Bak – indutoras da apoptose;
– Homeostasia: controle na codificação de proteínas
pró e pré-apoptóticas.
 Controle Genético da Via
Intrínseca da Apoptose

• Família BCL-2:
– BCL-2:
• Inibe a geração de espécies reativas de oxigênio;
• Estabilização do potencial de membrana da
mitocôndria;
• Superexpressa em carcinomas colorretais.
– BAX:
• Após estímulo de morte, forma um heterodímero com
a BCL-2, liberando cit-c e induzindo a iniciação da
apoptose.
 Controle Genético da Via
Intrínseca da Apoptose

• Proteínas Inibidoras da Apoptose (IAP):

– Se ligam à caspase iniciadora 9, e as executoras 3
e 7, inibindo sua função;
– São removidas pelo complexo Smac/DIABLO,
liberadas da mitocôndria, após sinalização de
morte.
• p53:
– Participam do controle da passagem de G1 àS.
 Via Intrínseca
- Guardiã do Genoma;
- Regula a passagem de
p53 -
G1-S;
Regula a transcrição da
proteína Bax.

Erros no DNA Erros irreversíveis

passíveis de reparo no DNA

- Bloqueio na passagem G1-S

- p14 fosforila a proteína
até que finalize o reparo;
mdm2;
- Ativa a transcrição de
- p53 ativa a transcrição de
mdm-2 que se dimeriza com
Bax que inicia a cascata
p53 desbloqueando a
íntrinseca de apoptose.
passagem do ciclo.

p14
P
p53 mdm2
P mdm2 p53
p14
P
Via Intrínseca
P mdm2 p53 Núcleo
Aumenta a
expressão

Bax
APOPTOSE

Bcl-2

Mitocôndria

Caspase
3e7 Smac/
DIABLO
Citocromo c
APAF-1

IAP
Caspase Caspase Caspase
9 9 9
 Via Intrínseca

Caspase 3: Ponto de
encontro das vias íntrinseca
e extrínseca!
 Via Extrínseca e Intrínseca

BID: Cross-talk entre as vias!

 Morte Celular

Apoptose Necrose

Fisiológicos e Patológicos (Vírus,

Estímulo
Obstrução de Ductos, Tumores);
Células isoladas, condensação da
Histologia
cromatina, corpos apoptóticos;
Mecanismo Ativação gênica, endonucleases;
Fagocitose dos corpos
Reação
apoptóticos, sem inflamação.
Patológicos;
Tumefação celular, necrose de
coagulação, rompimento de
organelas;
Depleção de ATP, lesão na
membrana, danos intensos por
ROS, acidose citoplasmática;
Inflamação.
 Necrose

• Lesões celulares como isquemia, ruptura de

membranas celulares, diminuição na
produção de ATP e etc., induzem mecanismos
moleculares de morte celular;

• E quando a célula morre?

 Necrose

• Dois fenômenos caracterizam a

irreversibilidade:
– Incapacidade de reverter a função mitocondrial;
– Alterações profundas na função da membrana.

Mesmo após a
resolução do dano
original!
Necrose
 Necrose

• Na necrose, após morte celular, há liberação

de conteúdo celular e ativação de resposta
inflamatória!
• A redução do pH citoplasmático induz
alterações nucleolares:
– Picnose: contração e condensação da cromatina;
– Cariorrexis: fragmentação nuclear;
– Cariólise: lise da cromatina.
Necrose