NUTRIGENÉTICA E NUTRIGENÔMICA

NAS DOENÇAS DE INTERESSE NUTRICIONAL

José Francisco Diogo da Silva Junior – Mestrando CMANS/UECE

uma pequena revisão...
PLASTICIDADE CELULAR
Cromossomos

▪ São constituídos de cromatina, uma combinação de DNA e

moléculas de proteínas
▪ Não são visíveis na célula até que a divisão celular ocorra
▪ O DNA de uma célula é compactado em um sistema elaborado, de
enovelamento e dobramento
▪ Histonas são proteínas utilizadas para compactar o DNA em
eucarióticos
▪ Nucleossomos são o DNA enrolados em torno de molécula de
histonas
 Espécie Número de cromossomos

Veado muntjac indiano 6

Coala 16
Gambá 22
Girafa 30
Camundongo 40
Humano 46
Ornitorrinco 54
Búfalo 60
Cachorro 78
Rato viscacia vermelho 102
LM

Cromossomos
Cromossomos

Interfase Cromossomo na metáfase

Cromossomos
Compactação do genoma
DNA

Nucleossomos

Solenóide Em linha reta 2 metros

Equivalente a 40 km de
Alças
linha em uma bola de
tênis

Domínios

Cromátide do
cromossomo
metafásico
Dupla hélice do DNA

Histonas

TEM
Nucleossomo

Fibra de cromatina

Domínios em loop

Cromossomos duplicados

TEM
(cromátides irmãs)
Centrômero
 Fase S (sintético)
(síntese de DNA; duplicação do cromossomo)

Interfase: metabolismo e
crescimento (90% do tempo)

G1 G2
Fase mitótica (M):
divisão celular
(10% do tempo)

Citocinese
(divisão do Mitose
citoplasma) (divisão do núcleo)
Como e por quê os genes são regulados

▪ Cada célula somática em um organismo contém as mesmas

instruções genéticas
▪ Todos nós compartilhamos o mesmo genoma
▪ Então, o que os torna diferentes?

▪ Na diferenciação celular, as células se especializam em:

▪ Estrutura
▪ Função

▪ Alguns genes são ligados e desligados no processo de regulação

gênica
Padrões de expressão gênica em células
diferenciadas
▪ Na expressão gênica
▪ Um gene é ligado e transcrito em RNA
▪ O fluxo de informação vai
▪ Genes para proteínas
▪ Genótipo para fenótipo

▪ A informação flui do DNA para o RNA para proteínas

▪ As grandes diferenças entre as células de um organismo deve
resultar da expressão seletiva dos genes
 Cromossomo

Desempacotamento
do DNA
DNA
Gene
 Cromossomo

Desempacotamento
do DNA
DNA
Gene

Transcrição
do gene
Intron Exon

RNA transcrito
 Cromossomo

Desempacotamento
do DNA
DNA
Gene

Transcrição
do gene
Intron Exon

RNA transcrito
Processamento
do RNA
Flow do mRNA
através do Cap Tail Núcleo
mRNA no núcleo
envelope nuclear

mRNA no citoplasma
Citoplasma
 Cromossomo

Desempacotamento
do DNA
DNA
Gene

Transcrição
do gene
Intron Exon

RNA transcrito
Processamento
do RNA
Flow do mRNA
através do Cap Tail Núcleo
mRNA no núcleo
envelope nuclear

mRNA no citoplasma
Citoplasma

Quebra do
mRNA
 Cromossomo

Desempacotamento
do DNA
DNA
Gene

Transcrição
do gene
Intron Exon

RNA transcrito
Processamento
do RNA
Flow do mRNA
através do Cap Tail Núcleo
mRNA no núcleo
envelope nuclear

mRNA no citoplasma
Citoplasma

Quebra do
mRNA
Tradução
do mRNA

Polipeptídeo
 Cromossomo

Desempacotamento
do DNA
DNA
Gene

Transcrição
do gene
Intron Exon

RNA transcrito
Processamento
do RNA
Flow do mRNA
através do Cap Tail Núcleo
mRNA no núcleo
envelope nuclear

mRNA no citoplasma
Citoplasma

Quebra do
mRNA
Tradução
do mRNA

Polipeptídeo

Várias mudanças
no polipeptídeo

Proetína ativa
 Cromossomo

Desempacotamento
do DNA
DNA
Gene

Transcrição
do gene
Intron Exon

RNA transcrito
Processamento
do RNA
Flow do mRNA
através do Cap Tail Núcleo
mRNA no núcleo
envelope nuclear

mRNA no citoplasma
Citoplasma

Quebra do
mRNA
Tradução
do mRNA

Polipeptídeo

Várias mudanças
no polipeptídeo

Proetína ativa
Quebra da
proteína
SINALIZAÇÃO CELULAR
Secreção
Molécula sinalizadora
Membrana plasmática

CÉLULA
ALVO

Núcleo
SINALIZAÇÃO CELULAR
Secreção
Molécula sinalizadora
Membrana plasmática
Recepção

Proteína receptora
CÉLULA
ALVO

Núcleo
SINALIZAÇÃO CELULAR
Secreção
Molécula sinalizadora
Membrana plasmática
Recepção

Proteína receptora
CÉLULA Via do Sinal de
ALVO
Transcrição

Núcleo
SINALIZAÇÃO CELULAR
Secreção
Molécula sinalizadora
Membrana plasmática
Recepção

Proteína receptora
CÉLULA Via do Sinal de
ALVO
Transcrição
Fator de transcrição
(ativado)

Núcleo
SINALIZAÇÃO CELULAR
Secreção
Molécula sinalizadora
Membrana plasmática
Recepção

Proteína receptora
CÉLULA Via do Sinal de
ALVO
Transcrição
Fator de transcrição
(ativado)

Núcleo

Resposta
Transcrição

mRNA
SINALIZAÇÃO CELULAR
Secreção
Molécula sinalizadora
Membrana plasmática
Recepção

Proteína receptora
CÉLULA Via do Sinal de
ALVO
Transcrição
Fator de transcrição
(ativado)

Núcleo

Resposta
Transcrição

mRNA
Nova proteína

Tradução
Dogma Central da Biologia Molecular

O fluxo da informação
é unidirecional

Refutação definitiva da
herança dos caracteres
adquiridos
•A origem do molde do DNA ou fita
codificante é 3’ - 5’
•Isso determina a origem da fita do
mRNA (5’ - 3’) porque o molde do DNA é
complementar à fita do mRNA
Eucromatina/Heterocromatina

▪ Vai depender do tipo celular que genes estarão ativos ou inativos

Ativa Inativa
O gene eucarioto

Éxon – constitui o mRNA e se traduz em

proteína
Íntron – sequência não transcrita
Cromossomos
Organização dos genes

▪ Total = 3,2 x 109 pb

▪ Aprox. 20.000 genes codificam proteínas
Splicing do RNA

▪ No splicing alternativo, os éxons podem se juntar em combinações

diferentes, produzindo mais de um tipo de polipeptídio a partir de
um único gene.
acabou a revisão...
Nutrigenética e Nutrigenômica
Nutrigenética e Nutrigenômica
Genômica nutricional

Nutrigenética Nutrigenômica

Gene Polimorfismos Nutriente

Nutriente Expressão genética Gene

Interação
Nutrigenética e Nutrigenômica

▪ Nutrigenômica: estuda o efeito da regulação da expressão gênica

pelos nutrientes e a interação gene-nutriente.
▪ Nutrigenética: estuda o efeito da variação genética que modifica o
metabolismo dos nutrientes, a utilização e a tolerância a
alimentos.
▪ A variação genética entre os indivíduos se deve a várias diferenças na
sequência dos nucleotídeos do genoma: SNPs (polimorfismo de
nucleotídeo único), CNV (variação no número de cópias), inserção-
deleção de nucleotídeos únicos ou fragmentos de genes, substituições
e inversões.
Interação genoma-nutriente
Absorção dos nutrientes Alimento/Nutriente
Utilização dos nutrientes

Nutrigenômica
Tolerância a alimentos/nutrientes
Requerimento nutricional
Nutrigenética

Evolução/Seleção do genoma
Taxa de mutação do genoma
Programação genética
Variação gênica Expressão gênica

Stover, P, et al. J Am Diet Assoc. 108 (9), Sep. 2008

Genômica nutricional

A ideia de que determinadas interações entre dieta/genoma podem

causar dano não é nova:
▪ Fenilcetonúria (PKU): descrita por Asbjørn em 1934. Deficiência na
fenilalanina hidroxilase.
▪ Galactosemia: descrita por Goppart em 1971. Deficiência na GALT
(galactose-1-P-uridil transferase).
Nutrigenômica
Nutrigenética

▪ Algumas doenças complexas tem causas múltiplas:

▪ Genética vs. Ambiente vs. Comportamento

▪ Algumas doenças complexas podem ser causadas por várias vias

diferentes:
▪ Diabetes tipo 2 pode ser causada pela redução da atividade das
células-β pancreáticas, pela redução na sensibilidade à insulina, bem
como por fatores ambientais (obesidade, sedentarismo, cigarro, etc.)
Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)

▪ É a variação genética de apenas um nucleotídeo entre sequências

de DNA.
▪ 90% da variação genética humana é através dos SNPs.
▪ Um SNP ocorre aproximadamente a cada 300 bases no DNA. Isso
significa que há cerca de 10 milhões de SNPs entre os 3 bilhões de
nucleotídeos do genoma humano.

94% C T T A G C T T 99,9% C T T A G C T T
6% C T T A G T T T 0,1% C T T A G T T T

SNP MUTAÇÃO

http://learn.genetics.utah.edu/content/pharma/snips/
Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)
Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)

mRNA A U G A A G U U U GG C G C A U UG C A A
Normal
Proteína Met Lys Phe Gly Ala Leu Gln

mRNA
Variante A U G A A G U U U GGU GC A U UG C A A
Proteína Met Lys Phe Gly Ala Leu Gln
Haplótipos

▪ Um haplótipo é um conjunto de SNPs ligados em um mesmo

cromossomo
▪ Um haplótipo poder ser considerado um conjunto binário já que cada
SNP é binário
Haplótipos
Genetics Home Reference

http://ghr.nlm.nih.gov/
Penetrância e Fatores ambientais
▪ Alta penetrância – doenças mendelianas de gene único
▪ Autossômico dominante, 100% de penetrância
▪ Anemia falciforme, daltonismo, fibrose cística
▪ Penetrância reduzida, alguns genes levam à predisposição à doença
▪ Genes BRCA1 & BRCA2 podem levar ao câncer de mama ou ovário
▪ Doenças complexas que necessitam de alelos em vários genes
▪ Câncer influenciado pelo ambiente (fumo, exposição aos raios UV)
▪ Aterosclerose (obesidade, genética e colesterol)
▪ Algumas doenças complexas possuem múltiplas causas
▪ Genética vs. ambiente vs. comportamento
▪ Algumas doenças complexas pode ser causadas por múltiplas vias metabólicas
▪ DMT2 – função reduzida das células-β pancreática, produção reduzida da insulina,
resistência à insulina, bem como condições ambientais (obesidade, sedentarismo,
fumo, etc.)
Herdabilidade dos SNPs
Anemia falciforme
Fibrose Cística
Daltonismo

Doenças complexas

Manolio et al. Nature 461, 747-753 (2009)

Herdabilidade de algumas condições

MANOLIO, T. A et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature,

v. 461, n. 7265, p. 747–753, 2009.
Genes de interesse em nutrigenética

Doença Gene ou Loci

Diabetes, Tipo II CDKAL1, WFS1, KCNQ1, IL2Rα, JA2F1
Diabetes, Tipo II KIAA0350
Obesidade FTO, MC4R, PCSK1
Doença cardiovascular 6q25, 2q36
DHGNA PNPLA3
Dislipidemia MLX1PL
Hipercolesterolemia CELSR2
Hipertensão SLC12A3, SLC12A1,KCNJ1
Doença Celíaca IL-2, IL-21,
Colite ulcerativa ECM1, PTPN2, HERC2, STAT3
Doença de Crohn JAK2, CDKAL1, ITLN1, IRGM
Estudos de Associação
Pan-Genômica
(GWAS)
Catálogo de estudos GWAS

http://www.genome.gov/GWAStudies/
GWAS Central

http://www.gwascentral.org/
dbGaP
Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)

▪ Busca por associações a partir de variantes

▪ Geração de dados em larga escala (high-throughput)
▪ Geração de dados em larguíssima escala (next gen sequencing)
▪ Ferramentas analíticas de data mining
▪ Descoberta de novas relações biológicas

BILLINGS et al., 2010

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)

▪ Os estudos de associação pan-genômica, ou Genome-wide

Association Studies (GWAS), examina as variações genéticas em
diferentes indivíduos para encontrar quais dessas variantes estão
associadas à fenótipo em particular.
▪ A variante mais comum utilizada pelo GWAS é o polimorfismo de
nucleotídeo único (SNP).
▪ Identifica regiões dos genes que podem predizer informações de
desequilíbrio de ligação comparado com o projeto HapMap.

National Human Genome Research Institute (2011)

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)

▪ Geralmente analisa de 100.000-1.000.000 de SNPs no genoma.

▪ Cobre aproximadamente 80% do genoma.
▪ Aproximadamente 1.200 GWAS foram feitos sobre mais de 200
doenças e traços e foram encontrados mais de 4.000 associações
de SNPs.

https://www.genome.gov/
Abordagem GWAS para doenças complexas

▪ Identificação de todos os 10 milhões de SNPs comuns.

▪ Coleta de 1.000 casos e 1.000 controles.
▪ Genotipagem de todo o DNA para todos os SNPs.
▪ 20 bilhões de genótipos.

▪ Em 2002, essa abordagem custava US$ 0,50 por genótipo.

▪ Isso daria US$ 10 bilhões para cada doença – impraticável.

COLLINS, et al. JAMA. 2008;299(11):1351-1352

Abordagem GWAS para doenças complexas

▪ Identificação de um conjunto de 300.000 tag SNPs.

▪ Coleta de 1.000 casos e 1.000 controles.
▪ Genotipagem de todo o DNA para todos os SNPs.
▪ 600 milhões de genótipos.

▪ Em 2008, o custo da genotipagem caiu para US$ 0,0010,

totalizando US$ 600.000 para cada doença.

COLLINS, et al. JAMA. 2008;299(11):1351-1352

Custo do sequenciamento de DNA
▪ Sequenciamento de nova geração: US$ 1.000 e 1-2 semanas
Custo por genoma (US$ milhões) Tempo de sequenciamento
100.000,00 Next Generation
Sequencing
10.000,00

1.000,00

100,00 anos
Projeto Genoma
Humano
10,00
13 anos
US$ 3.000.000.000,00 meses
1,00

0,10

0,01 semanas

0,001

2003 2005 2011

www.genome.gov/GWAStudies
Estudos GWAS publicados, 2005 – 6/2012
1400 1350

1200
Número Total de Publicações

1000

800

600

400

200

0
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

www.genome.gov/GWAStudies
Manolio T. N Engl J Med 2010;363:166-176
Manolio T. N Engl J Med 2010;363:166-176
Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)

Escanear o genoma * *
- 500.000 SNPs

Identificar as regiões * **
de interesse, examinar
os genes, a densidade
dos SNPs, regiões
regulatórias, etc.

Replicar os achados
Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)

Associação direta Associação indireta (guilt by association)

Locus diretamente genotipado Marcador relacionado com o locus da doença

Gene Candidato ou GWAS

Hirschhorn & Daly, Nat Rev Genet (2005)

Desequilíbrio de Ligação e Associação alélica

1 2 3 D n
Marcador
LD

▪ Marcadores próximos nos cromossomos são normalmente

transmitidos em conjunto, produzindo uma correlação entre os
alelos. Esse fenômeno é chamado de Desequilíbrio de Ligação
▪ Isto é importante para a associação alélica porque significa que
não é necessário acessar a variante etiológica exata, mas procurar
por associação em um tag-SNP com uma variante próxima.
Desequilíbrio de ligação
Desequilíbrio de ligação

Figura: http://www.molvis.org/molvis/v14/a205/images/mv-v14-1727-f2.jpg
 Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)

Manolio T. N Engl J Med 2010;363:166-176

Análise genética de SNPs relacionados com DCV

Fator de risco para DCV Gene SNPs Genótipo

Lipídios APOAI -75G→A GA
Lipídios APOC3 3175C→G GG
Lipídios APOE ε2, ε3, ε4 2, 3
Lipídios CETP 279G→A GG
Pressão arterial ACE Ins/Del ID
Pressão arterial AGT -6C→A AA
Inflamação IL1B -511C→T TT
Inflamação IL6 -174G→C GC
Metilação (folato) MTHFR 677C→T TT
Metilação (B12) TCN2 776C→T CT
DCV – doença cardiovascular

Food and nutrition in 21st century, Warsaw, 8-9.09.2011

 Estudos de Associação
de Módulo Gênico (GMAS)
Estudo de Associação de Módulo Gênico (GMAS)

▪ Difícil análise genética de fenótipos multifatoriais

▪ Expressão gênica
▪ Variantes polimórficas (SNPs e CNVs) dos genes de interesse
▪ Frequências alélicas
▪ Anormalidades cromossômicas
▪ Dieta e fatores ambientais e comportamentais
▪ Alterações epigenéticas (metilação de DNA)

DAI et al., 2013; MOORE et al., 2013

Estudo de Associação de Módulo Gênico (GMAS)

▪ GWAS vs. GMAS

▪ Métodos reducionistas da complexidade e do volume
▪ Módulos Eigengenes
▪ Representam grupos gênicos baseados em redes de interação
▪ Combinação linear normalizada de genes com a maior variância em
uma população

LANGFELDER et al., 2007; WEISS et al., 2012

Análise de coexpressão gênica

▪ O objetivo é entender o sistema ao invés de relatar uma lista de

partes individuais
▪ Focado nos módulos gênicos: “clusters” ao invés de genes
individuais
▪ Módulos tendem a representar pathways – genes que são
corregulados
▪ O sinal dessas vias tendem a ser mais fortes que o sinal de um único
gene
Redes ponderadas

▪ Nós representam os genes

▪ Bordas representam coexpressão direta entre dois genes
▪ Um nó é conectado a outro se os genes que eles representam
estiverem significativamente coexpressos.

Conexão/Coexpressão

Nó/Gene
Eigengenes

▪ Representam as expressões características de módulos

▪ Associações ponderadas representam as relações entre os
módulos
▪ Redes eigengenes fornecem um quadro natural de relações entre
módulos gênicos e traços clínicos

LANGFELDER; HORVATH, 2007; WEISS et al., 2012

Coexpressão gênica

▪ Comparação entre tecidos, linhagens, indivíduos, amostras

▪ Coeficiente da correlação de Pearson (-1 até 1)
▪ Base da construção da rede ponderada

Figura 2. Modelo de forte co-expresão entre dois genes (A e B) Fonte: ATTED v7.1
(http://atted.jp/overview.shtml)
Módulos de coexpressão

▪ Agrupamentos de genes com o padrão de expressão semelhante

▪ Pode fornecer informações cruciais na compreensão dos sistemas
biológicos complexos

KINOSHITA; OBAYASHI, 2009

Figura 3. Visualização gráfica de redes de coexpressão de genes humanos. A figura
inclui 615 genes-nós e 2190 ramos de coexpressão numa rede produzida no formato
Cytoscape com anotações completas sobre os 615 genes Fonte: PRIETO et al., 2008
Estudo de Associação de Módulo Gênico (GMAS)

▪ Ampliação de estudos do tipo GWAS

▪ Cenário de como os grupos de genes funcionam em conjunto
▪ “Soluções boas o suficiente”
▪ Suscetibilidade às doenças comuns pode ser bem mais relacionada à
maneira pela qual os genes normais interagem uns com os outros do
que com efeitos adicionais de múltiplas mutações gênicas

WEISS et al., 2012

Redes Ponderadas de Eigengenes

▪ Maneira de reduzir a complexidade da análise gênica

▪ A ideia é tratar da relação entre os eigengenes no lugar de todos os
genes
▪ Maior facilidade para testar a associação dos eigengenes com os
fenótipos de interesse
▪ O padrão eigengene deve ser capaz de predizer uma resposta
fenotípica

WEISS et al., 2012

Construir a rede
Ferramentas: correlação de Pearson, limiar frouxo
Justificativa: usar os padrões de interação entre genes

Identificar os módulos
Ferramentas: TOM, clustering hierárquico
Justificativa: análise baseada em módulo ou pathway

Achar o representativo de cada módulo

Ferramentas: eigengene (1o Componente Principal)
Justificativa: Condensar cada módulo num só perfil

Análise Posterior
módulo de relações, módulo de significância de traços, análise causal
Construindo uma rede de coexpressão

▪ Gerar/obter dados de expressão por microarray

▪ Fazer filtração preliminar
▪ Mensurar a concordância dos perfis de expressão de genes pela
correlação de Pearson
▪ A matriz de correlação de Pearson deve ser continuamente
considerando a função de adjacência → rede ponderada
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gene_co-epression_network_construction_steps.png
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gene_co-epression_network_construction_steps.png
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gene_co-epression_network_construction_steps.png
Redes consensuais eigengene

 Módulos individuais

 Módulos Consensuais

 Eigengenes Consenso

 Redes eigengene
consensuais
Construção das redes ponderadas de coexpressão

KOLACZYK & CSÁRDI, 2014

Construção das redes ponderadas de coexpressão

▪ Matriz de Sobreposição Topológica (TOM) para agrupar genes

YIP & HORVATH, 2007

Construção das redes ponderadas de coexpressão

▪ Definindo módulos de rede

▪ Agrupamento hierárquico das medidas de sobreposição resulta em
uma árvore de cluster (dendograma)

LANGFELDER et al., 2011

Construção das redes ponderadas de coexpressão

▪ Definindo módulos de rede

▪ Corte dinâmico de árvore (Dynamic tree cutting)

LANGFELDER et al., 2011

Construção das redes ponderadas de coexpressão

▪ Módulo eigengene
br own
185
184
183
182
181
180
179
178
177
176
175
174
173
172
171
170
169
168
167
166
165
164
163
162
161
160
159
158
157
156
155
154
153
152
151
150
149
148
147
146
145
144
143
142
141
140
139
138
137
136
135
134
133
132
131
130
129
128
127
126
125
124
123
122
121
120
119
118
117
116
115
114
113
112
111
110
109
108
107
106
105
104
103
102
101
100
99
98
97
96
95
94
93
92
91
90
89
88
87
86
85
84
83
82
81
80
79
78
77
76
75
74
73
72
71
70
69
68
67
66
65
64
63
62
61
60
59
58
57
56
55
54
53
52
51
50
49
48
47
46
45
44
43
42
41
40
39
38
37
36
35
34
33
32
31
30
29
28
27
26
25
24
23
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
-0.1

LANGFELDER & HORVATH, 2007

Bases Genéticas das DCNTs de
Interesse Nutricional
Obesidade
 Mapa da associação
gênica da obesidade

Bell, et al. 6, 221-234. 2005

 Genes associados com a obesidade e medidas antropométricas

HERRERA & LINDGREN. Curr Diab Rep; 10(6): 498–505. 2010

 Genes descobertos para a suscetibilidade à obesidade
LOOS. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. Apr;26(2):211-26. 2012
 Genes associados com fenótipos da obesidade por estudos GWAS
FALL & INGELSSON. Molecular and Cellular Endocrinology. 382(1). 2014
Diabetes
Diabetes tipo 2

▪ Vários genes estão envolvidos na regulação do metabolismo

lipídico e na sensibilidade à insulina.
▪ Proteínas produzidas por estes genes possuem funções
relacionadas com a síntese e catabolismo de ácidos graxos e
resistência e resposta à insulina e genes relacionados ao
metabolismo lipídico, como das apolipoproteínas B e E.

SHIMANO et al. 1997, LAUDES et al, 2004, MUTCH et al. 2005

FRAYLING. Nature Reviews Genetics. 8, 657-662, 2007.
 CDKAL1, CDKN2A, MTNR1B, TCF7L2,
FTO IRS1, PPARG
CDKN2B KCNJ11

Redução da massa Resistência à insulina

Disfunção das células β Obesidade
das células β não devida à obesidade

Redução da secreção
Resistência à insulina
de insulina

Predisposição ao
Diabetes tipo 2

Vias Metabólicas do DM Implicadas por Associações de Variantes

Comuns.
Adaptado de MCCARTHY. The New England Journal of Medicine, 363(24), 2339–2350, 2010.
Associação estatística de 5 estudos GWAS

FRAYLING. Nature Reviews Genetics. 8, 657-662, 2007.

Síndrome metabólica
 Genes associados à fenótipos relacionados com a síndrome metabólica
BLACKETT & SANGHERA. Journal of Clinical Lipidology, 7(1). 2013
GWAS – hipertensão (p< 5x10-8)
MTHFR
NPPA
CLCN6
NPPB
AGTRAP
CASZ1

ULK4

PLEKHA7
FGF5 CACNB2
PRDM8
c10orf107
c4orf22 PLCD3
TMEM26
RTKN2 CSK ACBD4
RHOBTB1 ULK3 HEX1M1
ARID5B ATP2B1 HEX1M2
MDS1 CYP1A1
CYP1A2 ZNF652
CYP17A1 CSK PHB
SH2B3
AS3MT LMAN1L
3 10 ATXN2 CDH13
1 4 CNNM2 11 12 TBX3 15 ARID3B 16 17
NT5C2
TBX5

Newton Cheh et al, Nat Gen 2009 (cromossomos 1,3,10,12,15,17)

Levy et al, Nat Gen 2009 (cromossomos 3,10,11,12,15)
Doença Hepática Gordurosa Não
Alcoólica
 Genes relacionados com a DHGNA e traços
metabólicos associados
Fígado Inflamação Resistência
Gene SNP Adiposidade Lipídios
gorduroso e fibrose à insulina

PNPLA3, Patatin-Like Phospholipase Domain

rs738409 ↑↑ ∅ (↑ n=1) ∅ ↑
Containing 3

FDFT1, Farnesyl Diphosphate Farnesyl

rs2645424 ↑
Transferase 1
COL13A1, Collagen, Type XIII, Alpha 1 rs1227756 ↑
PDGFA, Platelet-derived Growth Factor Alpha
rs343064 ↑
Polypeptide

LTBP3, Latent Transforming Growth Factor Beta

rs1227756 ↑
Binding Protein 3

EFCAB4B, Ef-Hand Calcium Binding Domain 4B rs887304 ↑

NCAN, Neurocan rs2228603 ↑ (↑n=2)

LYPLAL1, Lysophospholipase-like 1 rs12137855 ↑ (↑ n=4)

GCKR, Glucokinase Regulatory Protein rs780094 ↑ (↑ n=6) (↑n=6)

PPP1R3B, Protein Phosphatase 1, Regulatory
rs4240624 ↑ (↑ n=1) (↑n=2)
Subunit 3b
Genes comuns nos três maiores estudos GWAS

ANSTEE & DAY. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013.

Genes de interesse nutricional
FTO – Gene Associado a Massa Gorda e Obesidade
Localização 16q12.2
Tamanho 505 AA. PM: 58.282 Da
SNP rs16952624
relacionados rs8050136
Função Esse gene é uma desidrogenase que repara DNA e
metabólica RNA alcalinados através de desmetilação oxidativa.
Contribui para a regulação da taxa de metabolismo
global, gasto energético e homeostase energética.
Contribui também para a regulação do acúmulo de
gordura visceral.
PNPLA3 - Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3

Localização 22q13.31
Tamanho 481 AA. PM: 52.865 Da
rs2076212 rs2076213
SNP
rs738409 rs2294918
relacionados
rs6006460
Função A proteína codificada a partir do PNPLA3 é uma lipase
metabólica que media a hidrólise tanto de triglicérides como de
acilglicerol O-aciltransferase nos adipócitos.
Essa proteína pode ter um papel no metabolismo
energético.
SREBP - Proteína regulatória do elemento de ligação do esterol

Localização 17p11.2
Tamanho 1147 AA. PM: 121.675 Da
SNP rs2228314 rs17855793
relacionados rs17855792 rs1042017
Função Esse gene codifica um fator de transcrição que regula
metabólica a transcrição do receptor da LDL e de ácidos graxos,
bem como regula a transcrição de alguns genes
envolvidos na via de biossíntese do colesterol.
É um ativador transcricional necessário para a
homeostase lipídica.
LYPLA1 - Lisofosfolipase I
Localização 8q11.23
Tamanho 230 AA. PM: 24.670 Da
SNP
rs11549448
relacionados
Função Esse gene codifica um membro da superfamília α/β
metabólica hidrolase.
A proteína codificada tem atividade de
lisofosfolipase, hidrolisando ácidos graxos a partir de
resíduos de cisteína S-acetilados.
PPARG - Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma γ

Localização 3p25.1
Tamanho 505 AA. PM: 57.620 Da
SNP rs1801282 rs1800571
relacionados rs28936407
Função A proteína codificada por esse gene é um regulador
metabólica chave na diferenciação do adipócito e na homeostase
da glicose.
Controla a via peroxissomal da β-oxidação dos ácidos
graxos.
PPARA - Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma α

Localização 22q13.31
Tamanho 468 AA. PM: 52.225 Da
SNP rs1800206 rs1800234
relacionados rs1042311
Função Regulador chave do metabolismo dos lipídios no
metabólica fígado. Regula a via peroxissomal da β-oxidação dos
ácidos graxos.
Regula a síntese e oxidação de ácidos graxos,
gliconeogênese, cetogênese e montagem de
lipoproteínas.
TCF7L2 - Fator de Transcrição 7 Semelhante ao 2
Localização 10q25.3
Tamanho 619 AA. PM: 67.919 Da
SNP
rs2757884
relacionados
Função O TCF7L2 é um fator de transcrição envolvido na
metabólica estimulação da proliferação das células-β
pancreáticas e na produção do peptídeo semelhante
ao glucagon 1 (GLP1), um hormônio que estimula a
secreção de insulina.
MC4R – Receptor 4 da Melanocortina
Localização 18q22
Tamanho 332 AA. PM: 36.943 Da
rs13447325 rs13447326 rs2229616 rs13447329
SNP relacionados rs13447331 rs13447332 rs121913560 rs13447333
rs52820871 rs13447336 rs187152753 rs13447337
Função A proteína codificada por esse gene tem um papel central no
metabólica controle do apetite.
Esse receptor é mediado pelas proteínas G que estimulam a
adenilato ciclase (cAMP).
As melanocortinas estão envolvidas em várias funções
fisiológicas, incluindo homeostase energética, imunomodulação
e inflamação.
TFAP2B – Fator de transcrição AP-2 β
Localização 6p12
Tamanho 460 AA. PM: 50.474 Da
SNP rs58323213 rs2744476
relacionados rs373769210
Função A proteína codificada por esse gene é expressa no
metabólica tecido adiposo e está envolvida no transporte de
glicose e acúmulo de lipídeos.
Estudos GWAS têm demostrado que polimorfismos
neste gene alteram a resposta celular à insulina,
particularmente nos adipócitos.
Obrigado!