domingo, 30 de junho de 2019

Morte celular: Necrose e Apoptose

Necrose
• Morte celular não programada

• Ocorre quando a célula sofre alguma injúria externa (por agente químico ou físico)

• Ex.: temperatura extrema, isquemia (falta de O2), traumas físicos, patógenos…

• Não é mediado pela ativação de ptns. específicas

• Geralmente catalisada por enzimas lisossomais e rompimento de organelas

• Atinge várias células ao mesmo tempo

1. Perda de integridade da membrana

2. Inchaço de célula e organelas

3. Rompimento de organelas

4. Autodigestão

5. Extravasamento do conteúdo celular no meio extracelular

6. Atração de macrófagos —> Resposta inflamatória

• Por isquemia:
1. Diminui o suprimento de O2 e glicose

2. Geração de lactato; diminui o pH citosólico —> desnaturação

3. Diminui produção de ATP —> bombas param —> fim do pot. eletroquímico

4. Aumento [Ca2+] intracelular —> ativa enzimas que destroem membrana e citoesq.

5. Alteração do transporte de O2 —> EROs

6. Liberação de citocromo C pro citoplasma (menos ATP + relação com morte celular
programada)

7. Morte celular

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Apoptose
• Programação de morte intracelular por meio de sinalização celular

• Morte silenciosa (não induz resposta inflamatória)

• Acomete células isoladas

• Via extrínseca ou intrínseca

• Escultura, deleção de estruturas, remoção de células perigosas, regulação do

número de células

• Papel no envelhecimento celular; quimioterapia: drogas pró-apoptose;

desenvolvimento embrionário; doenças neurológicas têm apoptose neuronal
aumentada

Características morfológicas

• Encolhimento da célula

• Dissolução do envelope nuclear (degradação das laminas)

• Condensação e fragmentação da cromatina (núcleos pequenóticos/DNAses)

• Colapso do citoesqueleto —> Blebbing

• Fragmentação em corpos apoptóticos (expoem fosfatidilserina no folheto externo —>

atraem macrófagos —> fagocitose)

Via extrínseca de ativação da apoptose

1. Estímulo externo —> Linfócitos Killer

2. Ativam receptores de morte Fas

3. Fas se liga, no domínio de morte (intracelular), à adaptadora FADD

4. FADD se liga à procaspase-8 na região regulatória (domínio DED)

5. Uma caspase ativa retira a região regulatória, liberando assim a nova caspase-8

6. Caspase-8 ativa procaspase-3, liberando caspase-3 (caspase efetora)

7. Caspase-3 degrada proteínas celulares e ativa uma cascata de caspases,

resultando no fenótipo apoptótico

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Via intrínsica de ativação da apoptose

• Ativada por estresse interno, como danos ao DNA

• Depende da mitocôndria
1. Estímulos ativarão moléculas pró-apoptose (ptns. BH3 - bax; Bh123 - bad, bid) e
inibirão a ptn. Bcl-2 antiapoptótica, que impedem a formação de poros na
membrana mitocondrial

2. Ptns. BH3 antagonizam Bcl-2

3. Ptns. Bh123 formam poros na membrana da mitocôndria, por onde passa o

citocromo C em direção ao citosol

4. Citocromo C se associa à ptn. adaptadora Apaf-1, fazendo com que ela se ligue à
procaspase-9, ativando a caspase-9 e formando o complexo proteico (de Apafs)
chamado apoptossomo

5. Caspase-9 ativa cascata de caspases

6. Mudança nas características morfológicas

7. Morte

• Proteínas inibidoras da apoptose (IAPs) antagonizam caspases ativadas

espontaneamente —> limiar inibidor (superado em casos de disparo de apoptose,
quando as IAPs estão saturadas)

• Proteínas anti-IAPs bloqueiam IAPs após serem extravasadas da mitocôndria

Apoptose mediada por P-53

• P-53: fator transcricional ativado quando há dano ao DNA, modificando expressão

gênica (aumenta transcrição das ptns. pró-apoptóticas)

• P-53 captura Bcl-2, inibindo-a

Como fatores de sobrevivência inibem a apoptose?

• Aumento da expressão de Bcl-2

• Inativação de BH3 e Bh123

• Inativação de anti-IAPs