Condições Neuro-musculoesqueleticas I

Patologia celular

“All organ injuries start with structural or

molecular alterations in cells” Virchow in 1800's.

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Células: humanas, animais, vegetais, bactérias, virus
A célula

“you cannot appreciate the abnormal before you understand the normal”
Membrana celular

• Uma camada dupla de fosfolipidos onde estão embebidas proteínas,

glicoproteínas e glicolípidos.
• É semipermeavel, contém canais, receptores e bombas iónicas.
• Mantém o equilibrio hosmótico.
 Núcleo

Somente as células de organismos avançados,

conhecidos como eucariotas, têm um núcleo.
Geralmente, há apenas um núcleo por célula, mas
existem exceções, como as células musculares.
Organismos unicelulares mais simples (procariotas),
como as bactérias e cianobactérias, não têm um
núcleo.

O núcleo esférico normalmente ocupa cerca de 10%

do volume da célula. O envelope nuclear separa o
conteúdo do núcleo do citoplasma. O envelope tem
poros nucleares. Em anexo encontra-se o retículo
endoplasmático, onde ocorre a síntese protéica.

A matriz semifluida chamada-se nucleoplasma. Aí se

enconcontra a cromatina, a forma menos
condensada do DNA que se organiza para formar
cromossomas durante a mitose ou a divisão celular.
Cromatina
A cromatina é um complexo organizacional de ácidos nucleicos, constituído por DNA e
proteínas, que possibilita a forma compacta dos cromossomas. A cromatina possibilita proteção
do material genético bem como a regulação da transcrição e atividade dos genes.
Cromatina como marcador de viabilidade celular

Nas células em apoptose pode

observar-se condensação e
fragmentação nuclear.

Apoptosis observed by Hoechst 33258 staining (200×). After Neuronal apoptosis in the hippocampus CA1.
the cells were treated with 40 μmol/L ponicidin, Hoechst Nuclei were stained with Hoechst 33258.
33258 staining was used to observe the morphological Apoptotic cells were characterized by nuclear
changes of cell apoptosis. Morphological changes of cell condensation and diffraction.
apoptosis such as condensation of chromatin and nuclear
fragmentations were found clearly. A: Control; B: Cells treated
for 48 h; C:Cells treated for 72 h.
 DAPI - marca núcleos;
TUNEL - células em morte
programada (apoptose);
Caspase 3 - marcador da
cascata de apoptose;

TUNEL (diagnóstico terminal via desoxinucleotidil transferase dUTP) - método

valioso para detectar a fragmentação de DNA, indicação clara de apoptose (ou
morte celular programada). Este teste identifica pontos de fragmentação no DNA
das células.
Mitocondria
 Daniel J. Barbosa - 29th May 2013 ‹nº›/36

Organelos altamente dinâmicos

Daniel J. Barbosa, FFUP

Fusion and fission
 Mitochondrial DNA

Não tem histonas, tornando-se

mais mutável.
Bioenergetics - ATP
 TOM and TIM

Translocases, proteinas membranares

 Disfunção mitocondrial

•Diminuição da produção de ATP

•Distribuição anormal na célula
•Radicais livres de oxigénio (ROS)
•Entrada excessiva de cálcio
•Alteração do transporte de proteínas
•Inicio do processo de apoptose

•Decreased ATP Production

•Abnormal Mitochondrial Distribution
•Free Radical Formation (ROS)
•Calcium Overload and Excitotoxicity
•Impaired Protein Import
•Functions in Apoptosis
Mitochondria undergo oxidative damage when ROS production
exceeds the antioxidant capacity of mitochondria.

One outcome of mitochondrial oxidation is the release of

mitochondrial cytochrome c into the cytosol.
 O excesso de ROS leva à abertura de poros de transição na membrana da
mitocondria (MPT);
Estes poros são canais de condutância através da membrana e levam à
despolarização da mitochondria. Como resultado a mitocondria aumenta de volume, a
membra exterior rompe e o citocromo C é excisado para o citoplasma.
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 Highly reactive species such as:
Peroxynitrite, hydroxyl radical, carbonate radical anion, nitric
oxide radical
These radicals attack:
Lipids, proteins and mtDNA (lacks histones)
SOD also suffers loss of function;
The unsaturated lipids will be more affected.
 No citoplasma, o citocromo c ligas-se à proteina Apaf-1 e inicia a
formação do apoptosoma, que por sua vez se liga à pro-caspase- 9.
A oligomerization da pro-caspase-9 no apoptosoma activa a protease
caspase-9.
A caspase-9 activada cliva as caspase-3 e caspase-7 completando o
processo de activação de apoptose. (via de apoptose intrinsica)

Apoptosis is the predominant cell death pathway in

the presence of adequate ATP, depletion of ATP
results in necrotic cell death.
Depending on the availability of intracellular ATP,
the cell death pathway may switch from apoptosis
to necrosis
 Cytochrome c released from mitochondria into the cytoplasm binds to
Apaf-1 to initiate the formation of an apoptosome, which then binds pro-
caspase- 9.
The oligomerization of caspase-9 on the apoptosome activates the
protease.
The active caspase-9 cleaves 2 “executioner” caspases, caspase-3 and
caspase-7, that then go on to cleave key substrates within the cell. This has
been termed the intrinsic mitochondrial pathway of apoptosis.

Apoptosis is the predominant cell death pathway in

the presence of adequate ATP, depletion of ATP
results in necrotic cell death.
Depending on the availability of intracellular ATP,
the cell death pathway may switch from apoptosis
to necrosis
Reticulo endoplasmático (ER), Ribossomas e aparelho de Golgi
• rugoso (RER) vs liso (SER)
• ribossomas (livres ou ligados ao ER)

Lisossoma
•digestão enzimática
•endocitose
Agregados proteícos
proteasoma
 UPS

Proteasomes are large multi-enzyme complexes that digest endogenous proteins (transcription factors, cell
cycle cyclins, virus coded proteins, improperly folded proteins due to translation errors and proteins
damaged by cytosol molecules) to short peptides.

Protein digestion begins when cells add small polypeptide (ubiquitin) to a protein to be digested; addition o
ubiquitin targets a protein's entry into a Proteasome complex.


http://www.dnatube.com/video/543/Proteasome-and-protein-degredation
Alternativamente a célula pode ainda utilizar um processo de lise enzimática para destruir
organelos, propinas ou agregados proteícos, ou outros componentes celulares de modo a
reaproveitar os seus constituintes . Este processo denomina-se autofagia. No entanto nem
sempre funciona.

Lewy bodies
 “Tunneling nanotubes”

The EMBO Journal on Aug. 22, 2016.

Mais recentemente existe também evidência de transferência de agregados proteicos, priões

etc, de célula para célula através do transporte de lisossomas por nanotúbulos.
Processos de adaptação celular

1 - Atrofia
Diminuição do tamanho da célula.
Pode dever-se a diminuição de uso, perda de inervação, redução do aporte de sangue,
desnutrição, estimulação endócrina reduzida, ou envelhecimento.
2 - Hipertrofia
Aumento do tamanho da célula.
Pode dever-se a aumento de síntese proteica e de organelos. Pode ser fisiológica
(ex: exercício físico), ou patológica (ex: hipertrofia do miocárdio).
Hypertrophy

Increase in the size of the cell.

Liver Hypertrophy
Types of hypertrophy

• Physiologic hypertrophy: Occurs due to a normal stressor. For example, enlargement

of skeletal muscle with exercise.
• Pathologic hypertrophy: Occurs due to an abnormal stressor. For example, increase
in the size of the heart due to aortic stenosis. Aortic stenosis is due to a change in the
aortic valve, which obstructs the orifice, resulting in the left ventricle working harder
to pump blood into the aorta.

Morphology of hyperplasia and hypertrophy: Both hyperplasia and hypertrophy result in

an increase in organ size; therefore, both cannot always be distinguished grossly, and
microscopic examination is required to distinguish the two
 3 - Hiperplasia

Aumento do número de células num órgão ou tecido (aumento da divisão celular).

Pode ser compensatória (ex: fígado), hormonal (ex: utero) e patológica (ex: próstata)
Types of hyperplasia

• Physiologic hyperplasia: Occurs due to

a normal stressor. For example,
increase in the size of the breasts
during pregnancy, increase in
thickness of endometrium during
menstrual cycle, and liver growth after
partial resection.
• Pathologic hyperplasia: Occurs due to
an abnormal stressor. For example,
growth of adrenal glands due to
production of adrenocorticotropic
hormone (ACTH) by a pituitary
adenoma, and proliferation of
endometrium due to prolonged
estrogen stimulus.
Endometrial hyperplasia
Important point regarding hyperplasia:
Only cells that can divide will undergo
hyperplasia; therefore, hyperplasia of the
myocytes in the heart and neurons in the
brain does not occur.
4 - Displasia
Não é verdadeiramente uma adaptação celular. Alteração anormal do tamanho, forma e
organização de células adultas. Geralmente associado com crescimento neoplásico.
Pode ser visto como uma hiperplasia atípica.

displasia do colo do útero

displasia fibrosa
Transition to cancer cells
5 - Metaplasia
É uma adaptação celular reversível, em que um tipo de célula adulta é substituído por
outro tipo de célula adulta. Pode ser uma resposta ambiental ou a condições de stress.

transição de epitélio colunar para

metaplasia gástrica
escamoso (brônquios)
Processos de morte celular

Necrose
- Morte celular não programada (por oposição à apoptose).
- Irreversível.
- Pode dever-se a hipóxia, exposição a químico, ROS, respostas imunes, infecções,
trauma, etc.

Estadios:
a) iniciais - caracterizados por alterações morfológicas;
b) alterações nucleares - alterações de cromatina, redução do tamanho do núcleo;
c) alterações citoplasmáticas - desnaturação proteica, perda de ribossomas, ruptura
mitocondrial, autolise lisossomal.
Processos de morte celular

Tipos de Necrose
a) Por coagulação - ocorre em órgãos sólidos ex: coração, rins, supra-renais. Deve-se a
hipoxia (isquemia severa) ou exposição tóxica. A coagulação resulta da desnaturação
da proteína albumina. Usualmente estas células mantém a sua forma.

citoplasma homogenizado
b) Por liquefação - ocorre usualmente no SNC. Está associada a infecções bacterianas e
fúngicas. O tecido transforma-se num líquido viscoso por acção hidrolítica (enzimática)
formando uma massa purulenta.
c) Caseosa - está associada a infecção por tuberculose (mycobacterium tuberculosis). O
tecido fica com aspecto de “queijo” (esponjoso).

aspecto esponjoso

ASPECTO MICROSCÓPICO - Adipócitos mortos; Material amorfo; Presença de infiltrado inflamatório

leucocitário; Adipócitos com contornos imprecisos; Perda do núcleo periférico; Citoplasma torna-se
uma massa amorfa rosa (conteúdo lípidico foi lipolisado).
d) Gordurosa - Ocorre quando há extravasamento de enzimas lipolíticas para o tecido
adiposo, o que leva à sua liquefação. Característico da pancreatite aguda, e outras
estruturas abdominais. Neste processo ocorre saponificação - associação de ácidos
gordos a iões (cálcio, magnésio, sódio) - como resultado o tecido necrosado tem uma
aparência opaca e esbranquiçada.

aparência opaca e esbranquiçada.

e) Gangrenosa - É um tipo de necrose de coagulação que acontece principalmente nas
extremidades de membros sem aporte sanguíneo resultando em gangrena, isto é,
necrose seguida de invasão bacteriana e putrefação do tecido. O membro necrosado tem
cor escura e odor fétido. Pode subdividir-se em seca e húmida.

cor escura e odor fétido.