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Andrea Lins HEMATOPOIESE Prof. Fbio 10/08/10 Produo dos elementos sanguneos.

s. Todo elemento figurado que circula no sangue, tem origem a partir de uma clula comum, na medula ssea, chamada clula tronco hematopoitica. A clula tronco apresenta duas caractersticas bsicas: o Diferenciao mltipla: origina mais de um tipo celular diferente o Autorrenovao: manuteno estvel do seu compartimento, mantendo o pool celular constante. Quando a clula tronco se divide, d origem a uma clula quiescente (clula tronco) e uma clula que ir se diferenciar em outras clulas. De acordo com os estmulos dos tecidos (citocinas, hormnios, fatores teciduais), a clula tronco vai originar precursores chamadas clulas progenitoras comprometidas linfide e mielide. Clula tronco estromal: no interessa hematologia. Origina adipocitos, osteoblastos, clula tronco mesenquimal etc.

LOCAIS DE HEMATOPOIESE 1) Embrio: saco vitelnico 2) Feto: 3-6 meses: fgado e bao. Final da fase fetal: medula ssea 3) Lactentes: medula ssea vermelha. At a idade aproximada de 5 anos, todos os ossos tem alta capacidade hematopoitica. 4) Adultos: medula ssea de ossos especficos: vrtebras, costelas, crnio, esterno, sacro e pelve, extremidade proximal do fmur. CLULA TRONCO HEMATOPOTICA Capacidade de auto-renovao e diferenciao em diversos tipos celulares Nmero estvel (pela autorrenovao) e Minoria (0,001% das clulas da medula ssea) Compartimentos hematopoiticos: mielide e linfide Fatores de crescimento e citocinas: determinam a diferenciao Diferenciao: clulas imaturas clulas maduras. tanto um processo proliferativo (gerao de novas clulas), quanto diferenciativo (na medida em as clulas se dividem, vo amadurecendo) CARACTERSTICAS MORFOLGICAS DAS CLULAS IMATURAS Alta relao ncleo-citoplasma (n/c): quanto maior o ncleo, maior a imaturidade

Andrea Lins Cromatina frouxa com poucos genes funcionantes. Clula madura cromatina densa Nuclolo evidente no meio do ncleo. Alta frao proliferativa SRIE VERMELHA ERITOPOIESE Proeritroblasto: 1 clula da srie vermelha. Tem alta relao ncleo/citoplasmtica, cromatina frouxa, nuclolo no meio do ncleo. Na medida em que vai se dividindo, vai passando por estgios de diferenciao e vai ganhando a capacidade de produo de hemoglobina, recebendo nomenclatura de acordo com o teor de Hb no citoplasma e com a condensao nuclear. Eritroblasto basfilo: pouca Hb e citoplasma basoflico Eritroblasto polocromatfilo: presena de Hb Eritroblasto ortocromtico: citoplasma com bastante Hb. Perda da capacidade proliferativa, vai somente amadurecer e expulsar o ncleo. A presena de eritroblastos no sangue indica patologia. Quando o eritroblasto perde o ncleo e vai para o sangue, mantm no seu citoplasma restos de RNA que j tinham sido sintetizados, caracterizando o Reticulcito. Esse RNA demora em mdia 2 dias para ser degradado, formando, por fim o Eritrcito maduro. Vida mdia da hemcia: 120 dias. Aps esse tempo, removida pelo tecido esplnico atravs de um processo chamado hemocaterese = a hemcia deve ser bastante flexvel para passar da circulao arterial para venosa no bao. Quando a hemcia envelhece, perde essa flexibilidade e fica retida, sendo fagocitada pelos macrfagos. Em indivduos anmicos, importante saber a taxa de reticulcitos (requer colorao especfica exame a parte). A proporo de reticulocitos perifricos que circulam divide a anemia em 2 grupos: Grupo com medula sadia e grupo com medula defeituosa (deficincia de reticulcitos) A taxa normal de reticulcitos em torno de 0,5 a 1% das hemcias.

SNTESE DA HEMOGLOBINA Funo principal da hemcia a unio do segmento Heme com uma protena chamada globina. Heme: unio da protoporfirina com o ferro REGULADORES DA ERITROPOIESE Idade: diminui com a idade. H aumento de tecido gorduroso e diminuio de tecido hematopotico

Andrea Lins Sexo: os nveis hematimtricos no sexo masculino so maiores que no feminino. Isso ocorre porque os andrognios tm capacidade de estimular as clulas tronco. Eritropoietina: principal regulador fisiolgico hormonal. Produzido basicamente pelo rim (95%). Qualquer queda na taxa de presso parcial de oxignio no sangue detectada pelo rim, que libera grande quantidade de eritropoietina, estimulando a medula ssea a produzir hemcias. Em indivduos anmicos com medula ssea doente no h aumento de produo da srie vermelha e a taxa de reticulcitos vai ser baixa. Se o individuo anmico com medula normal, vai haver produo de eritrcitos com aumento da taxa de reticulcitos. Reserva de ferro: o ferro necessrio para composio do Heme. Quando h privao de ferro, a eritropoiese cai. Nutrientes; Metabolismo (ex: hipertireoidismo); Taxa de destruio de hemcias SRIE BRANCA LEUCOPOIESE Em indivduos normais, a relao entre precursores da serie branca/precursores da srie vermelha 3:1 Neutrfilo segmentar: principal leuccito circulante. Tem funo de fagocitose O 1 precursor da srie branca identificado morfologicamente o Mieloblasto (alta capacidade proliferativa, muito ncleo, pouco citoplasma, cromatina picotada, nuclolo evidente). Promielcito: rico em grnulos. Divide-se em Mielcito (neutrfilo, basfilo e eosinfilo) Metamielcito: vem da diviso do promielcito. Apresenta ncleo mais condensado e menor. Perde a capacidade de diviso, s amadurece. A diferena entre basto e neutrfilo ao microscpio ptico que o neutrfilo apresenta o ncleo com dois segmentos bem divididos e o basto apresenta ncleo em forma de ferradura. O amadurecimento das clulas da srie branca promove o aparecimento de grnulos com funo oxidativa, que vo matar microorganismos. No sangue de um individuo normal temos: neutrfilos (segmentados) e at 5% de basto Desvio esquerda: aparecimento de metamielcitos e mielcitos no sangue. A leucopoiese dividida em dois compartimentos: um proliferativo (mieloblasto at mielcito) e um de reserva (clulas que ficam na medula aguardando maturao quando houver necessidade = metamielcitos e basto). O normal ter menos que 5% de mieloblastos na medula Quanto mais madura a clula, menor sua proliferao.

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PARTICULARIDADES Compartimento proliferativo: mieloblasto at mielcito. Compartimento de reserva: metamielcito e basto Relao granulcito/eritride (g/e) em mo normal: 3:1 (isso explicado porque a srie vermelha no tem compartimento de reserva) Altamente influenciada por citocinas, hormnios esterides e fatores de crescimento (GCSF = fator de crescimento de colnias de granulcitos)

ERITROGRAMA Alexandre Magno 10.08.10 Uma sequencia ordenada de eventos induz alteraes no eritrcito, onde h acmulo progressivo de Hb e perda de organelas e capacidade de biossntese. O eritrcito sofre um processo semelhante apoptose, com perda do ncleo e manuteno do corpo citoplasmtico. Receptores na medula retm precursores mais imaturos. Os reticulcitos so liberados porque perdem certos antgenos que os mantinham presos medula. Atingindo a corrente sanguinea, em 24-48h transformam-se em eritrcitos, cuja vida mdia de 120 dias Aps 120 dias, considerada clula velha, apresentando membrana rgida, ficando retido na trama esplnica. A hemcia jovem (<120 dias) consegue passar pelas fenestraes da trama esplnica que possuem dimetro de 1/3 do dimetro da hemcia. Isso ocorre em torno de 150 vezes por dia. Para efetuar essa passagem, a hemcia faz projeo de parte do seu protoplasma pela fenestrao, passando lentamente. Esse movimento possvel devido elasticidade da membrana. A fosforilao oxidativa mediada por citocromo foi perdida com a perda das mitocndrias, portanto no h acumulo para produo de ATP. Com o passar do tempo, a hemcia vai perdendo sua atividade, que est relacionada bomba NaKATPase, que depende do ATP proveniente da gliclise anaerbica (Ciclo de ... - 90% da sntese de ATP eritrocitrio 1 mol de glicose forma 2 mols de ATP). A hemcia no tem mitocndria, portanto no pode usar o ciclo de Krebs. Os outros 10% so provenientes da via das pentoses. Via de Embden-Meyerhof: gera ATP para energia e manuteno da membrana = Glicose Glicose-6-fosfato Frutose-6-fosfato Frutose-1,6-difosfatogliceraldedo-3-fosfato 1,3 difosfoglicerato 3-fosfoglicerato 2-fosfogliceratofosfoenolpiruvato piruvato cido ltico. Na medida em que vai formando ATP, vai havendo formao tambm do cido ltico que inibe as enzimas da glicolise anaerbica, ou seja, a atividade metablica da glicolise resultar uma inibio progressiva desta. Fatalmente, a hemcia perder a sua capacidade de sntese de ATP. A diminuio de ATP reduz a capacidade da NaKATPase, contribuindo para o envelhecimento eritrocitrio = rigidez da clula, dificultando sua passagem pela trama esplnica, ficando retida e sendo fagocitada. A renovao eritrocitria de 1% ao dia (em mdia) Outros fatores que contribuem para o envelhecimento: diminuio da bomba de clcio, expresso de Ag senis, perda do glicoclix

Andrea Lins A criana nasce com a atividade hematopoitica envolvendo toda a estrutura ssea. Com 7-10 anos de vida, comea a ocorrer deposio de gordura nos ossos longos, ficando a hematopoiese restrita aos ossos chatos (bacia, vrtebras, esterno) e nas epfises proximais dos ossos longos. Aps 120 dias, o eritrcito fagocitado e destrudo pelos macrfagos (hemocaterese). A membrana lipoproteica vai ser decomposta em AA e cidos graxos. A Hb vai ser decomposta em globina (parte protica) e Heme (contm Fe na sua poro central, fato que o difere da protoporfirina)

A globina vai ser decomposta em AA e o heme vai ser decomposto em Fe e protoporfirina ( biliverdina bilirrubina indireta que se liga albumina no plasma conjugada no fgado em Bb direta intestino: urobilinognio e estercobilinognio) parte do estercobilinognio reabsorvido e volta para o fgado. Se o paciente tiver hepatopatia, ter incapacidade de conjugar a Bb, apresentando colria. O ferro vai se ligar Apoferritina, formando ferritina Produo diria de glbulos vermelhos igual a sua destruio (1%). Isso ocorre porque no rim existem as clulas justaglomerulares que percebem alteraes mnimas no teor de oxignio, liberando eritropoetina que vai determinar a produo de glbulos vermelhos, proporcional ao nvel de hipxia. Contagem de reticulcitos: indica o ndice de liberao de clulas jovens (0,5 a 1,5%). Mostra o nvel de produo diria de glbulos vermelhos. A anemia pode ser por dficit de produo (baixos reticulcitos) ou por aumento da destruio (aumento da frao indireta de Bb). SISTEMA DE IMPEDNCIA Utilizado para contagem de hemcias. Coloca o sangue do paciente em soluo isotnica. Imerge nessa soluo uma ampola contendo um orifcio com cargas eltricas. Quando a hemcia passar por esse orifcio, ocorrer interrupo do fluxo eletromagntico, sendo registrado no aparelho. Conta o nmero de hemcias e informa o volume corpuscular individual da hemcia. O volume corpuscular mdio obtido somando os volumes individuais e dividindo pelo nmero de hemcias. FOCALIZAO HIDRODINMICA Os sistemas pticos (em nmero de trs) so usados para contar principalmente os leuccitos (mas tambm podem ser contados por impedncia). Ajudam a definir alguns parmetros das hemcias As clulas so conduzidas para uma fenda que s permite a passagem de uma clula por vez. Ao passar pelos feixes de luz, o tipo celular identificado (de acordo com a disperso da luz) Equipamento multiparamtrico: impedncia colorao de grnulos de leuccitos canho ptico. ERITROGRAMA

Andrea Lins Definio: Anlise quantitativa e qualitativa das hemcias Parmetros: o ndices bsicos: hematimetria, hematcrito e hemoglobina o ndices relativos: VCM, HCM, CHCM, ADE (RDW), Hematoscopia Parmetros Masculino Feminino Eritrcitos 5,1 0,7 4,50,7 Hematcrito 477 416 Hemoglobina 15,52,5 13,52,5 VCM (fL) 80 a 98 80 a 98 HCM (pg) 26 a 34 26 a 34 CHCM (%) 31,5 a 36 31,5 a 36 ADE/RDW (%) 11,5 a 14,5 11,5 a 14,5 3 a) Hematimetria: Nmero de hemcias por mm de sangue. Variaes com sexo (o estrgeno age inibindo a produo de hemcias), idade e altitude. Pode haver anemia com hematimetria normal. b) Hematcrito: Relao do volume ocupado pelas hemcias com o volume do plasma (sangue total). Valores relacionados com idade, sexo e altitude. Relao com a hematimetria em indivduos com normocitose. Ex: 40% de hematcrito hematimetria em torno de 4.400.000. (soma 400 mil ao hematcrito). Ex2: 25% de Ht 2.900.000 de hematimetria Ex: Hematcrito de 20% com 4 milhes de hematimetria: sugere microcitose (confirmado pelo VCM) Hematcrito de 20% com 2,5 milhes de hematimetria: sugere anemia normoctica Hematcrito de 20% com 1,8 milhes de hematimetria: sugere macrocitose c) Hemoglobina: Somatrio das molculas de Hb encontradas em todas as hemcias contidas em 100 ml de sangue. Parmetro mais importante para definir a anemia. Pouca Hb: pode ser por diminuio do nmero de hemcias ou por diminuio da quantidade de Hb dentro de cada hemcia. Relaes com o valor do hematcrito: Hto:Hb=3:, ex: 45% Ht 15 de Hb *30%Ht com 10 de Hb: anemia normocrmica *30%Ht com 7 de Hb: anemia hipocrmica d) VCM: volume corpuscular mdio: mdia aritmtica dos volumes eritrocitrios. ndice que classifica as anemias em microcticas, normocticas e macrocticas. Mtodos de clculo (Unidade: fL): *Manual: Ht x10/Hematimetria; *Contador automatizado: soma dos volumes eritrocitrios/hematimetria. e) HCM: hemoglobina corpuscular mdia a quantidade mdia de Hb por eritrcitos. Faixa mdia de Hb/hemcia: 280 a 300 mil. Mtodo manual (Hbx10/Hematimetria) ou automatizado (sistema de disperso de luz). Unidade: pg (picograma). Est elevado na macrocitose, mas no diz se hipercrmica; o que confirma o CHCM. OBS: Alguns autores afirmam que o HCM define melhor a hipocromia em relao ao CHCM, porm a hematimetria, quando analisada pelo mtodo manual, sofre mais variao (at 14%), deixando o HCM pouco confivel.

Andrea Lins f) CHCM: Nvel de saturao de hemoglobina nos eritrcitos. a relao entre HCM e VCM. o ndice que classifica as anemias em normocrmicas e hipocrmicas. Constitui a relao entre o soluto (Hb) e o continente (eritrcito). Mtodo manual (Hbx100/Ht) e automatizado. g) ADE (RDW): Amplitude do Dimetro Eritrocitrio. Define se a populao de hemcias homognea. No determina tamanho de clula, mas variao do tamanho celular (anisocitose). h) Novos ndices: CHDW (diz se h homogeneidade na quantidade de Hb sistema de disperso de luz) e HDW (distribuio do CHCM)

LEUCOGRAMA 17/08/10 - Luis Fabio Avalia a contagem global e diferencial de leuccitos e suas alteraes quantitativas e qualitativas. Os leuccitos podem ser divididos em granulcitos (polimorfonucleares: neutrfilos, eosinfilos e basfilos) e agranulcitos (linfcitos e moncitos).

LEUCOPOESE Todos vem de uma clula tronco comum e se dividem em dois compartimentos: linfide (linfcitos B e T e clulas NK) e mielide (granulcitos e moncitos) Maturao: diminuio e condensao do ncleo; aumento do citoplasma normal encontrar at 5% de basto no sangue perifrico. Se aparecerem outras clulas imaturas ou mais de 5% de bastes, considera-se desvio esquerda. GRANULCITOS Neutrfilos: maiores, mais comuns, com ncleo trilobado Basfilos: mais raros, granulao grosseira, encobrindo o ncleo, colorao roxa Eosinfilos: citoplasma rosa alaranjado, bilobado AGRANULCITOS Linfcito: 2 clula mais comum no adulto, ncleo circular com citoplasma condensado. Menor leuccito circulante Moncito: ncleo reniforme, citoplasma abundante, irregular e basoflico PRINCPIOS DA CONTAGEM DE LEUCCITOS Impedncia eltrica: sempre usado. a interrupo da corrente eltrica dentro do aparelho que ocorre pela passagem do leuccito. Os leuccitos esto imersos em soluo; cria-se um vcuo que permite passagem das clulas por um orifcio onde h corrente eltrica constante. A passagem da clula causa a interrupo dessa corrente, desta forma, os leuccitos so contados e tem seu volume celular medido. O aparelho divide o sangue e manda para dois compartimentos. Num deles, vai ser jogada uma substncia que vai causar lise de leuccitos, sobrando hemcias e plaquetas (que sero contadas). No outro compartimento, haver hemlise, sobrando leuccitos e plaquetas (no so contadas). Nesse canal que houve hemlise, faz-se dosagem de hemoglobina. Os leuccitos so

Andrea Lins divididos em 3 grupos (separados por tamanho): granulcitos moncitos linfcitos; deve-se fazer anlise de lmina. Sangue Lise de leuccitos Hemlise Hemcias (volume>30) e plaquetas (<20) Leuccitos (>50) e Plaquetas Focalizao hidrodinmica: no faz contagem, serve para preparar para os prximos fenmenos. Faz alinhamento dos leuccitos pela passagem atravs de capilar muito estreito, deixando-os alinhados, passando uma clula por vez. Aps esse alinhamento, a clula sofre os fenmenos a seguir. Radiofrequncia: feixe eletromagntico (onda de rdio) que, ao passar por um leuccito, sofre mudana de freqncia e amplitude de acordo com a complexidade interna da clula. Quanto mais grnulos, maior a mudana ocorrida. Desta forma, a mquina consegue diferenciar e quantificar os tipos celulares. Disperso de feixes de luz: raio de luz (laser) que refletido de acordo com tamanho e granularidade, identificando o tipo celular. So emitidos dois feixes: um pouco angulado, atingindo de frente o leuccito = verifica o tamanho) e outro inclinado, que v a granularidade. Colorao especifica SRIE BRANCA Leucocitose: contagem de leuccitos acima dos valores de referncia. Ocorre principalmente por neutrofilia, linfocitose e eosinofilia. Basofilia e monocitose (raramente); Leucopenia: contagem de leuccitos abaixo dos valores de referencia. Ocorre por neutropenia ou linfopenia. O nmero de leuccitos na populao negra 10 a 20% menor que na branca (neutropenia racial); Coleta matinal em jejum apresenta contagem 5 a 10% inferior a contagem vespertina; Refeies abundantes podem causar diminuio da contagem (afluxo de leuccitos para rea esplncnica); Fumo e obesidade causam aumento de ate 1000 leuccitos na contagem Caf, em doses elevadas, causa leucocitose discreta. VALORES DE REFERENCIA DO LEUCOGRAMA Leuccitos 3600 a 11.000 cels/%L Neutrfilos/ BASTES 40 a 65 % / At 5% Linfcitos 20 a 38 % Moncitos 2a9% Eosinfilos 2a4% Basfilos 0 a 1%

1.500 a 8.000 cels/%L 900 a 4.000 160 a 800 80 a 400 0 a 100

ALTERAES LEUCOCITRIAS QUANTITATIVAS O nmero de leuccitos totais o primeiro dado a ser observado: normal ou leucocitose ou leucopenia

Andrea Lins Frmula leucocitria em seguir distribuio dos subtipos: pesquisar o subtipo alterado na leucopenia ou leucocitose. Leucometria total normal no necessariamente significa que os subtipos esto normais. Sempre analisar os subtipos. DICA 1: Para clulas normalmente circulantes, o valor absoluto o parmetro a ser avaliado e valorizado. Para clulas atpicas ou anormalmente circulantes, o valor relativo que deve ser valorizado inicialmente. OBS: Leucemia aguda: mais de 20% de blastos no sangue perifrico. DICA 2: Nas crianas at 2 anos de idade h preponderncia de linfcitos (50-60%). Os segmentados (neutrfilos) ficam em torno de 20-30%. *NEUTRFILO: > 8000 = Neutrofilia; < 1500 = Neutropenia. Para cada leuccito circulante (compartimento circulante), h um aderido ao endotlio (compartimento marginal) para realizar diapedese. A mquina conta o compartimento circulante. Existem casos de falsa neutrofilia pela liberao de leuccitos do compartimento marginal para circulante. Ex: *) Neutrofilia por mobilizao do pool marginal (fugaz): Descarga adrenrgica; Exerccio breve (corrida de 100m); Pnico e choro ao coletar o sangue; Convulses; Choques eltricos; Taquicardia paroxstica; Doses farmacolgicas de corticide (produz leuccitos e inibe diapedese); Heparina. *) Neutrofilia por liberao da reserva granuloctica: neutrofilia verdadeira inflamao e infeco. Toda doena inflamatria infecciosa grave que estimula neutrofilia, inibe linfopoiese (as citocinas que inibem linfcitos so as mesmas que estimulam neutrfilos) Uso continuado de corticide; Interleucina-1 e fatores estimulantes de colnias granulocticas e monocticas provenientes de reas inflamadas, infeccionadas, traumatizadas ou necrticas e tambm os oligopeptideos bacterianos; Ocorre ento uma liberao desproporcional de neutrfilos bastes em relao aos segmentados, j que se encontram em maior quantidade na medula. DESVIO A ESQUERDA: Presena de neutrfilos bastonados no sangue perifrico (> 6%) ou a presena de qualquer forma imatura antes dos bastes, em qualquer proporo. E o parmetro menos reprodutvel e comparvel do hemograma. Nem todo contador identifica basto. Identificados em 80% da vezes pelos contadores hematolgicos. Pode ser Escalonado ou no escalonado: o Escalonado: Quando a proporo de clulas imaturas e vista em ordem decrescente. Saem da medula ssea na sequencia de maturao: Ex.: Neutrof > Bast > Metam > Miel, etc. Sugere doenas infecciosas/inflamatrias o No escalonado: Sem respeito de hierarquia de maturidade. Ex.: PML > Bast >Segmentados. etc. sugestivo de hemopatias malignas mieloproliferativa (leucemias mielides) CAUSAS DE NEUTROFILIA Processos inflamatrios; Processos infecciosos virais e bacterianos (pp/Gram+); Intoxicaes; Picadas de artrpodes e ofdios; Clica renal; Acidose diabtica; Choque; IAM; Abdome agudo; CAUSAS DE NEUTROPENIA

Andrea Lins Processos infecciosos por cocos Gram (-); Artrite reumatide e LES. Mais comuns: doenas hematolgicas (aplasias, leucemias, linfomas) e quimioterapia Hiperesplenismo; Agranulocitose; NEUTRFILO HIPERSEGMENTADO Quando o neutrfilo tem mais de 5 lobos. Sugestivo de anemia megaloblstica por carncia de vitamina B12 ou cido flico. ERITROBLASTO DESCONTAR DA CONTAGEM TOTAL O eritroblasto pode ser contado como leuccito pela mquina, nos contadores modernos, considerado como clula atpica, devendo a lmina ser verificada. Descontar da contagem total. Ex: presena de 10 eritroblastos para cada 100 leuccitos. Leucometria total: 21000 leucometria real: 21000 2100: 18900. *LINFCITOS: Linfocitose > 4000; Linfopenia < 900. 2 clula mais comum LINFOCITOSES At 2 anos de vida: 10.000 a 18.000 cels/L; 3 a 8 anos: 8.000 cels/L; 15 a 16 anos: valores dos adultos; Esplenectomia causa linfocitose duradoura; diversas infeces virais e algumas bacterianas; Sndromes linfoproliferativas. LINFOCITOSES INFECCIOSAS Sem atipias: Coqueluche (15 a 30.000 leuccitos com ate 85% de linfcitos); Sfilis: pode causar linfocitose sem atipia; Leucemia linfoctica crnica) Com linfcitos atpicos: confunde-se com moncitos, diferindo pelo ncleo e pela basofilia alternada no citoplasma. Mononucleose (+++); Citomegalovirose (++); Toxoplasmose aguda (+); Hepatite A (); Rubola (); Infeco por HIV (+); Dengue hemorrgica (5 dia) (+). LINFOPENIA Acompanha a neutrofilia das doenas inflamatrias e infecciosas graves; Linfopenias durveis: Apos radio ou quimioterapia; tratamento com drogas imunossupressoras: corticides em doses altas; doena de Hodgkin. Principais: LES e HIV (CD4+). *EOSINFILO: Eosinofilia > 800; Eosinopenia = 0 EOSINOFILIA: Principais: parasitoses e doenas alrgicas e da pele: asma, rinite alrgica, urticaria, prurigo, eczema, etc. Pnfigo e farmacodermias, radioterapia, sndrome hipereosinoflica; leucemia eosinoflica; Outras causas: neoplasias, colagenoses, serosites, tuberculose, periarterite nodosa e sind. de Churg-Strauss. EOSINOPENIA: Incio de doenas infecciosas em geral; pode aparecer precocemente na apendicite e demais casos de abdome agudo; Doses farmacolgicas de corticides.

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*BASFILO: O conceito de que o basfilo se transforma em mastcito est em desuso. No tem funo definida. Basofilia > 200: Sndromes mieloproliferativas: LMC basofilia constante, persistindo mesmo aps tratamento e podendo chegar acima de 4000 cels/L nas etapas tardias da LMC; Nas demais sndromes mieloproliferativas pode chegar entre 2 a 4%. Basofilia, num contexto de leucocitose com desvio a E, altamente sugestivo de processo leucmico. Causa no oncolgica: coma mixedematoso (hipotireoidismo) *MONCITOS: Monocitose > 800; Monocitopenia < 100 Monocitose: Acompanha a neutrofilia nos processos inflamatrios (monocitose mais tardia e persiste na convalescena). Marcador de melhora ou de cronificao Endocardite subaguda (30 a 40% dos casos); Tuberculose (doena cavitria pulmonar e forma ganglionar da Tb); Brucelose; 2 a 3 dias apos IAM; Mononucleose; Leucemia mielomonoctica crnica. Monocitopenia: Presente na anemia aplstica. GRUPOS SANGINEOS ABO/Rh 17/08/10 Alexandre Magno Sistema ABO O ser humano possui Ag (mais de 150) que se localizam preferencialmente na hemcia. Os principais, do ponto de vista mdico e transfusional so os sistemas ABO e o Rh (que so independentes). 1900: Karl Landesteiner realiza experincias misturando hemcias e soros diferentes = eventualmente ocorria aglutinao Concluiu que havia incompatibilidade entre Ag (aglutinognio) e Ac (aglutinina). Dividiu os grupos sanguneos em A, B e O (formado por 2 Ag) 1902: De Castelo e Steerle comprovaram a existncia do fentipo AB. 3 Genes para o sistema ABO: A (IA), B (IB), O (i), porm cada ser humano s herda 2 genes. Os genes esto no brao longo do CRM 9. 4 fentipos: A, B, AB, O; 6 gentipos: AA, AO, BB, BO, OO, AB EXPRESSO GENTICA O glbulo vermelho na medula ssea vai produzindo hemoglobina e protenas de membrana enquanto amadurece. A clula mais jovem possui, na sua membrana, a Substncia Precursora (SP), que um glicolipdeo que aps sofrer adio de um acar chamado Fucose, transforma-se em Substncia H Esse acar adicionado porque h outro sistema de genes, localizado no CRM 19 que controla essa reao. chamado de sistema H = HH, Hh ou hh. 99,9% da humanidade possui o gene H em homo ou heterozigose. A presena do gene H determina a produo de uma enzima chamada fucosiltransferase que responsvel pela adio da fucose substncia precursora A substncia H a protena-base que vai se transformar ou no Ag A ou no Ag B. Se o indivduo for portador do gene A em homo ou heterozigose, ocorre produo de outra enzima (nacetilgalactosilamina transferase) que adiciona outro acar (n-acetilgalactosamina) na substncia H, transformando-o em Ag A.

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Andrea Lins Fucosiltransferase n-acetilgalactosilamina transferase Substncia precursora + Fucose Substncia H + n-acetilgalactosamina Ag A Se o indivduo for portador do gene B em homo ou heterozigose, ocorre produo de outra enzima (galactosil-transferase) que adiciona outro acar (galactose) na substncia H, transformando-o em Ag B Fucosiltransferase Galactosil-transferase Substncia precursora + Fucose Substncia H + Galactose Ag B Se tiver os genes A e B, vai haver produo de duas enzimas e adio dos dois acares. Algumas molculas se transformam em Ag A e outras em Ag B, ficando a hemcia com os dois Ag. Se tiver gene O (gene amorfo ou inerte), no h adio dos aucares. O indivduo do grupo sanguneo O apresenta a substncia H na superfcie de suas hemcias. Se o indivduo for portador do gene hh (0,01% da populao) no haver produo de fucosiltransferase nem mudana da substncia precursora em substncia H. Mesmo havendo o gene A ou B, estes no se expressaro. O indivduo parecer O mas no ser O: fenmeno Bombay (s toma sangue de outros indivduos Bombay) Os Ag do sistema ABO so a expresso secundria do seu padro gentico. A expresso primria a formao das enzimas galactosil-transferase e n-acetilgalactosilamina transferase. PRODUO DE Ac Grupo A: produz Ac anti-B; Grupo B: produz Ac anti-A Grupo AB: no produz Ac; Grupo O: produz Ac anti-A e anti-B Lei de Landsteiner: sempre que um indivduo apresenta deficincia ou ausncia de um Ag para o sistema ABO, ele dever produzir Ac contra o Ag ausente/deficiente. Vale para o sistema ABO e H. No se sabe ainda como os Ac surgem. Sabe-se que o Ag produzido a partir dos genes (surge no 35 ao 38 dia de vida intrauterina, a criana nasce com os Ag, mas no nasce com os Ac). A hiptese mais aceita para produo dos Ac do sistema ABO a sensibilizao a partir das bactrias Escherichia coli que apresenta os Ag que faltam ao individuo. Por exemplo, o indivduo A ao entrar em contato com a bactria que possui Ag B na sua superfcie, produz Ac anti-B. Esse tipo de sensibilizao produz Ac do tipo IgM. O Ac IgM forte fixador de complemento e havendo qualquer incompatibilidade transfusional, a reao hemoltica aguda extremamente grave. Gentipo Fentipo Ag heritrocitrio Plasma AA/AO A Ag A Anti-B BB/BO B Ag B Anti-A OO O Substncia H Anti-A e anti-B AB AB Ag A e Ag B Bombay Semelhante ao O Anti-A, anti-B, anti-H Quem define o fentipo o Ag eritrocitrio. ESQUEMA DE OTTEMBERG Em desuso, usado somente nos casos de real emergncia. A A Como no existe somente um Ag na hemcia, ex: Ag A, O O AB AB nem todo sangue A pode receber sangue A, pois existem B B

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Andrea Lins subtipos sanguneos. Se um paciente A1 tomar sangue A2, produz Ac anti A2, resultando em hemlise. Antes da transfuso, fazer classificao sangunea e teste com o sangue do paciente e hemcias do doador (teste de compatibilidade ou prova cruzada). Ex: Maria A+ (receptora) e Joo A+ (doador) = soro de Maria + hemcias de Joo. Isso feito em trs etapas diferentes a temperatura ambiente. Observar se houve incompatibilidade. Concentrado de hemcias: diminui risco de passagem de Ac do doador. Ex: doao do A para o grupo AB. No plasma do sangue A existem Ac anti B, para evitar hemlise, no se aplica o sangue total, mas s o concentrado de hemcias. Os Ac anti-A e o Ac anti-B do grupo sanguneo O apresentam grandes variaes nas suas concentraes plasmticas, sendo chamados de Doador O perigoso. Ex: indivduo O com anti-A bastante elevado no plasma oferece risco aos receptores do grupo sanguneo A. Portanto, vemos a importncia de se administrar somente o concentrado de hemcias para diminuir o risco de hemlise. O Indivduo O perigoso deve, preferencialmente, ser doado para indivduos O. SISTEMA SeSe/sese Indivduos secretores (Se/--) ou no (se/se). Indivduo A ou B secretor: alm de produzir o Glicolipdio Ag A ou B presente na membrana da hemcia, produz a Glicoprotena Ag A ou B (Ag solvel) presente nas secrees (smen, saliva, leite, lgrima, lquor, plasma). 20% da populao no secretora = no tem Ag A, B nem H nas secrees. importante para percia mdica (substitudo pelo exame de DNA) e classificao sangunea. Para classificar o sangue, deve-se lavar as hemcias para retirar os Ag do plasma, pois 80% da populao secretora, desta forma, no teste da lmina (em desuso), o Ac anti-A ou anti-B pode ligarse ao Ag solvel, que consome todo o Ac, resultando em falsa reao negativa (o sangue classificado como O porque no reagiu)

Sistema Rh 1926 Karl Landsteiner: sistema M, N, S, P 1940 Karl Landsteiner e Wienes: injetou sangue de macaco Rhesus em coelho. Coletou o soro do coelho e misturou com o sangue do macaco = 100% dos macacos apresentavam reao de aglutinao. O prximo passo foi misturar Hemcias humanas + soro de cobaias (anti-Rh), resultando em teste positivo em 83% da populao caucaside. (varia com grupos tnicos: ndios sulamericanos no miscigenados so 100% O+). Sistema Rh possui 45 genes. O Ac anti-D sempre fruto de imunizao e do tipo IgG, ao contrrio do sistema ABO CLASSIFICAES 1) Wiener: Rh, Rh, rh, rh S um gene herdado, porm, este gene apresenta vrios eptopos diferentes (determinantes antignicos). 2) Rosenfield: classificao numrica = Rh1, Rh2, Rh3... 3) Fischer-Race: 45 Ag, mas cada ser humano recebe 6 Ag = D, C, E, c, e, d (o d no se expressa gene inerte). Os genes so herdados em blocos de trs (trade: hapltipo Rh). So to fortemente ligados, que mesmo na meiose, eles no se rompem, sempre resultando na trade. So genes codominantes. A positividade se d pela presena do D (fortemente imunognico). Ex: DCe/dce =

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Andrea Lins como o d no se expressa, a hemcia vai apresentar na sua superfcie D, C, c, e. Ex2: dCE/dce ou dce/dce= Rh negativo 4) Tipett: no hapltipo, ao invs de 3 genes, existem dois (um gene que determina o D e outro gene que determina o CE). No hapltipo, so genes independentes. Em temperatura ambiente: Hemcias humanas + soro anti Rh (anti-D): reao de aglutinao = D+ = Rh+. Hemcias humanas + soro anti Rh (anti-D): sem reao de aglutinao = D-; porm no se pode afirmar imediatamente que Rh-, pois nem todo D- obrigatoriamente Rh -. Existe o chamado D fraco! TEORIAS QUE EXPLICAM O D FRACO: a) Baixa expresso do D: o Ag D deve estar presente na hemcia numa quantidade entre 10 mil a 33mil. Se houver uma baixa expresso do Ag D (<10 mil), o Ac ter dificuldade de reconhecer o Ag, resultando em falso negativo. Neste caso, deve-se fazer a Pesquisa do D fraco: Sangue do paciente em banho-maria a 37C e adiciona soro anti-D + soro de Coombs: existem duas possibilidades; a primeira consiste do sangue ser realmente D- e no haver reao de aglutinao (D negativo, D fraco negativo = Rh-). A outra consiste do indivduo ser D fraco e quando se adiciona o Ac anti-D, este se liga ao Ag, porm no aglutina devido a pequena quantidade. Quando se coloca o soro de Coombs, ocorre aglutinao, mesmo se tiver nmero reduzido de Ag (D negativo, D fraco positivo = Rh+). A doena hemoltica perinatal (DHPN) ocorre tanto pelo sistema ABO, quanto pelo Rh (33%). Da incompatibilidade Rh, 93% ocorre pelo D, 6% pelo C,c,E,e e outros Ag Rh e 1% por outros Ag no Rh; podendo, inclusive, acontecer em mulheres Rh +. D negativo e D fraco negativo: Rh- pode doar para todos Rh D negativo e D fraco positivo: considerado Rh+ quando for doador de sangue. Se for receptor de sangue, considerado Rh-, pois alguns D- Dfraco+ (perda de eptopos) podem desenvolver Ac anti-D b) Perda dos Eptopos: cada extremidade da molcula de Ag D tem uma terminao antignica chamada eptopo, num total de nove: Rha, Rhb, Rhc, ..., Rhi. Se houver mutao e perda de um dos eptopos, como o Rha por exemplo, o indivduo ser classificado como D- Dfraco + (o Ac no vai se ligar to bem ao Ag que apresenta uma parte faltando) e formar Ac anti-D (Rha). O rastreamento feito pela prova de compatibilidade. Fentipo Classificao Plasma D+ Rh+ No tem Ac anti-D D- Dfraco+ Rh+(se for gestante, considera Rh-) No tem Ac anti-D D- DfracoRh(**) (**) Em condies normais, o indivduo Rh- no apresenta Ac. Estes s aparecem aps imunizao ou sensibilizao na gravidez

INDICAES TRANSFUSIONAIS Lus Fbio Barbosa Botelho 24/08/10 INTRODUO

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Andrea Lins Hemoterapia: especialidade mdica atrelada hematologia, responsvel pela medicina transfusional, desde a triagem do doador at as intercorrncias e intervenes clnicas que podem ocorrem com o ato transfusional. Sangue no frmaco, tecido vivo. , corresponde a um transplante de rgo RDC 153 (2004): rege os princpios bsicos da hemoterapia Hemocomponente: produto obtido diretamente da doao de sangue total. Ex: concentrado de hemcias, plasma rico em plaquetas, concentrado de plaquetas randmico Hemoderivado: obtido aps processo de industrializao. Ex: albumina, Ig, concentrado de fatores de coagulao. DOAO DE SANGUE No Brasil, a doao voluntria. Princpios bsicos da hemoterapia: assegurar a saude de quem vai receber o sangue (triagem do doador) e de quem vai doar. Idade > 18 e < 66. Fora dessa faixa deve haver autorizao mdica. Se for menor de 18 anos, deve ainda ter a autorizao dos pais. Bom estado de sade do doador. Triagem: srie de perguntas para ver se o doador se enquadra no grupo de risco para doenas transmitidas pelo sangue (DST/AIDS e outras), ou se tem condio patolgica que o impea de doar sangue (cardiopatias, grandes cirurgias, medicamentos usados) DOAO DE SANGUE TOTAL O plasma de 24h no serve para transfuso Plasma fresco congelado (-20C): plasma fresco congelado at 6h de sua obteno. Aps esse tempo os fatores de coagulao no servem mais. No serve para transfuso, mas para fins industriais. Crioprecipitado: concentrado proteico obtido do descongelamento (aquecimento) do plasma. Aps o processo, o concentrado proteico novamente congelado. O plasma usado para obteno do crioprecipitado no usado para transfuso. Os hemoderivados so obtidos a partir do plasma fresco ou congelado = albumina, globulinas e concentrado de fatores de coagulao. Plaqueta randmica: obtida por centrifugao do sangue total. Plaqueta por afrese: obtida pelo procedimento de afrese (tem maior rendimento). TIPOS DE DOAO 1) Sangue Total: mais comum. Puno na veia, que ligada a um aparelho que puxa o sangue. A bolsa tem anticoagulante. 2) Afrese: a mquina seleciona o componente sanguneo a ser doado, atravs de centrifugao, e devolve para o paciente o que no se deseja. Usado na maioria das vezes para coletar plaquetas. Requer que seja doador de repetio. Usada para doao especfica e doao de sangue raro. Todo sangue doado passa por exames pr-doao: Triagem sorolgica: HIV, HCV, HBV, HTLV 1 e 2, Chagas, Sfilis, Malria (s na rea endmica)

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Andrea Lins Exames imuno-hematolgicos: Tipagem ABO, Rh, PAI (pesquisa de Ac irregulares contra Ag sanguneos) CONCENTRADO DE HEMCIAS Volume mdio de 250 ml; Hto em torno de 70%. Armazenado em torno de 40C. Solues conservantes: CPAD-1 (citrato-adenina-fsforo-glicose = Durao de 35 dias) e SAGManitol Durao de 42 dias. 1U de concentrado de hemcias eleva 1g da Hb Lavado: lavagem da bolsa de sangue com soro, centrifuga e retira o sobrenadante. Objetivo: retirada do plasma, eliminando ao mximo as protenas plasmticas. Feita na hora da coleta ou da transfuso. Diminui reaes transfusionais. Filtrado: usa-se filtro especial. Objetivo: retirada de leuccitos. A filtrao pode ser na hora da coleta ou na hora da transfuso. Irradiado: irradiao gama. Objetivo: inativao de Linfcitos Congelado: Armazenado por 10 anos. Objetivo: armazenar sangues raros. Crioprotetor: Glicerol.

CONSIDERAES DO CONCENTRADO DE HEMCIAS Funo: Restaurar transporte de oxignio. No deve ser usado como expansor volmico. Ter bom senso: o benefcio da transfuso maior que o risco? Considerar: Causa e velocidade de instalao da anemia: pacientes anmicos crnicos tem mais mecanismos compensatrios e menos expresses clnicas. Observar a freqncia cardaca: freqncia cardaca normal com Hb diminuda, indica compensao. Mecanismos compensatrios: aumento do dbito cardaco e mudana da curva de dissociao da hemoglobina. Ocorre quando Hb <10,5. Os sintomas ocorrem com Hb< 6,0. Indicao clnica e no laboratorial Nvel de Hb apenas orientador e no definidor = o critrio de transfuso clnico e no laboratorial. Ex: Paciente com Hb 9 e sintomtico pode necessitar de concentrado de hemcias ao contrrio de um paciente anmico crnico com Hb 5,5 e assintomtico. Considerar: comorbidades (cardiopatias - indicaes menos rigorosas), reserva funcional e reversibilidade INDICAES DO CONCENTRADO DE HEMCIAS Anemias agudas hipovolmicas (hemorragia): quando h perda de mais de 30% da volemia = paciente com sinais de choque hemorrgico (hipotenso, taquicardia). Se no h sinais de choque fazer reposio volmica e observar. Nas primeiras 24h de hemorragia aguda, muitas vezes a Hb no se altera. Observar sempre o Hto, que se altera mais rpido que a Hb. Anemias agudas normovolmicas (hemlise): se o paciente est instvel, fazer transfuso. Anemias crnicas: avaliar causa, clnica e ter bom senso acima de tudo. Nvel de Hb no absoluto, apenas um dado a mais. Dose: caso a caso CONCENTRADO DE PLAQUETAS GENERALIDADES Dois tipos: a originada do sangue total (randmica) ou da afrese Sem conservante, pois este no influi na durao da plaqueta. Manter em temperatura ambiente sob agitao constante. Validade: 3 a 5 dias.

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Andrea Lins 1 concentrado de plaqueta randmico (CPR) aumenta 5 mil plaquetas/mm3. 1 unidade de afrese (AF) eleva, em mdia, 30.000/mm3. Dose 01 AF ou 1U CPR/10kg INDICAES Teraputicas: Sangramentos com plaquetometria abaixo de 30.000/mm3 (geral) ou sangramentos em pacientes com plaquetopatias genticas ou sob uso de drogas inibidoras da agregao plaquetria. Plaquetopenia autoimune (PTI): S se houver sangramento grave. Contraindicao: prpura trombocitopnica trombtica (PTT) Profilticas: Plaquetopenia abaixo de 15.000/mm3 ps quimioterapia (risco de sangramento no SNC); antes de procedimentos invasivos ou cirrgicos se plaquetometria abaixo de 50.000/mm 3. Cirurgias cardiolgicas, oftalmolgicas ou neurocirurgia se plaquetas < 100.000/mm3. Antes de procedimentos invasivos em pacientes com plaquetopatias PLASMA FRESCO CONGELADO Obtido aps congelamento do plasma em at 6h de sua obteno. Volume prximo de 250 mL Armazenado por volta de -200C. Viabilidade de 1 ano. Rico em todos os fatores de coagulao e algumas protenas plasmticas. Dose: 10 A 20 ml/Kg

INDICAES Para situaes de sangramentos com deficincia de mltiplos fatores de coagulao: Hepatopatia; CIVD; deficincia de vitamina K, reverso de anticoagulantes orais, envenenamento por chumbinho (inibe vit.K) Para preveno de hemorragias antes de procedimentos invasivos em portadores de deficincia mltipla de fatores de coagulao: Hepatopatia; CIVD; deficincia de vitamina K, reverso de anticoagulantes orais Para reposio de protenas especficas em raras doenas genticas: Angioedema hereditrio, Atransferrinemia Nunca usar como expansor volmico, reposio nutricional, reposio em deficincia de nico fator de coagulao para o qual haja concentrado especfico (hemofilia) CRIOPRECIPITADO Precipitado de protenas que surgem aps aquecimento de plasma fresco congelado. Rico em Fator VIII, fibrinognio, Fator XIII, Fator Von Willebrand. Recongelado a -200C, com validade de 1 ano. Dose: 1U/ 10Kg de peso INDICAES Atualmente uso restrito apenas para reposio de fibrinognio nas situaes de hipofibrinogenemia e sangramentos ou antes de procedimentos invasivos CIVD! Pode ser usado para reposio de Fator XIII EVITAR! - Hemofilia/DVW Existncia de concentrados especficos CONSIDERAES FINAIS Avaliar Risco x Benefcio

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Andrea Lins Toda transfuso carrega um risco em potencial BOM SENSO FUNDAMENTAL A melhor transfuso aquela que pode ser evitada REAES TRANSFUSIONAIS Alexandre Magno 24/08/10 No possvel encontrar dois sangues iguais. Um mesmo tipo sanguineo apresenta diversos variantes antignicos, porm com menor poder antignico, o que possibilita transfuses. Ex: Grupo sanguineo A e seus subgrupos: A1, A2, A3, Ax, An. Se A2 tomar sangue A1, na primeira vez no ter problema algum, mas na segunda vez haver desenvolvimento de Ac anti-A1. Leuccitos: predomnio do sistema HLA (conjunto de Ag extremamente diversificado). Os Ag leucocitrios podem imunizar o receptor. Ex: AD+ HLA B27+ (doador) x AD+ HLA B27- (paciente) propabilidade de desenvolvimento de Ac anti-HLA B27+, causando reao pirognica (febril) Os Ac anti-HLA podem estar no sangue do doador. Ex: uma mulher, que durante a gestao, entrou em contato com leuccitos fetais com HLA proveniente do marido e ausente nela. Desenvolveram-se Ac. Se ela doar sangue, tambm ocorrero reaes de incompatibilidade. Plaquetas: Ac contra Ag plaquetrios. Pode-se ainda se formarem Ac contra protenas plasmticas. Sangue: alto potencial imunognico = toda transfuso um transplante, o receptor recebe Ag que no so seus. Sempre avaliar vantagens x riscos

TESTE DE COOMBS Sempre que for fazer transfuso: faz tipagem sanguinea do receptor e classificar o sangue doador (sempre). Mistura hemcia do doador com soro do receptor para avaliar compatibilidade em trs etapas (prova de compatibilidade): em temperatura ambiente (IgM), em temperatura de 37C e fase de Coombs (IgG). Isso evita que haja reao hemoltica (permite detectar Ac contra Ag eritrocitrio), mas no evita reao alrgica ou febril, pois no detecta Ac contra protenas plasmticas, leuccitos e plaquetas. Ex: mulher OD-Dfraco- (O-) grvida de criana A+D+, com passagem de hemcias do feto para a me a clula reconhecida como estranha e destruda (Anti-A IgM) = protege a me contra imunizao. Se a me AD-Dfraco- (A-) e recebe sangue A+D+, no haver destruio da hemcia pelos Ac do sistema ABO. A hemcia vai ser fagocitada no bao e o Ag D (altamente imunognico) vai possibilitar o surgimento de Ac do tipo IgM (inicialmente) e logo aps IgG anti-D. O Ac anti-D IgG (IgM no passa, por isso a doena hemoltica s acontece na segunda gestao) vai ficar no plasma misturado s hemcias maternas e passa pela barreira placentria, chegando circulao do feto, ligando-se aos Ag de suas hemcias atravs do segmento Fab, ficando o segmento Fc exposto. O Ac se fixa a uma hemcia, porm sem aglutinao (fenmeno de sensibilizao eritrocitria). No primeiro estmulo, h produo de Ac em nveis muito baixos (sensibilizao materna). Na segunda gestao, os nveis de Ac sobem bastante (imunizao materna).

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Andrea Lins Sensibilizao eritrocitria: Ac preso hemcia no feto ou na vida adulta (pela produo de auto Ac = anemia hemoltica autoimune). Sensibilizao materna: Ac livre no plasma da me. O nmero de Ac, provenientes da me, no feto pode estar numa concentrao to alta que ultrapassa o nmero de Ag eritrocitrios fetais = todas as hemcias sensibilizadas sobrando Ac livres no plasma. Coombs direto: pesquisa da hemcia sensibilizada in vivo. Tcnica: lavar o sangue trs vezes para retirada de plasma (Ac livres). Prepara suspenso de hemcia 5% e centrifuga, desprezando o sobrenadante. Coloca 2 gotas de Soro de Coombs (IgG anti IgG humano) e centrifuga. Se aglutinar: houve formao de pontes de segmento Fab da IgG anti-IgG com segmento Fc da IgG presa hemcia = aglutinao. Coombs indireto: pesquisa da sensibilizao eritrocitria in vitro (via indireta). Pesquisa do Ac eritrocitrio (Ac irregular = Ac eritrocitrio no pertencente ao sistema ABO) livre no plasma de um paciente que no tem Ag especfico para o Ac pesquisado. Tcnica: mistura o soro do paciente com pool de hemcias do tipo O+ (possui o Ag relacionado ao Ac pesquisado), agita e centrifuga e faz a leitura em temperatura ambiente. Se for negativo: no tem IgM. Coloca a mistura em banho-maria a 37C por 15 minutos, que vai facilitar a fixao dos Ac irregulares nas hemcias (sensibilizao eritrocitria). O prximo passo lavar 3 vezes a soluo e colocar soro de Coombs; se aglutinar, considera-se positivo. O prximo passo identificar o Ac (anti-D, anti-C, anti-c etc.) Todo doador de sangue deve ser submetido ao Coombs indireto. Gestante Rh com cnjuge Rh+: solicitar Coombs indireto: Se negativo, indica que no h Ac eritrocitrio livre no plasma, ou seja, ela no est imunizada. Fazer Coombs indireto at o dia do parto. Quando a criana nasce, fazse classificao sanguinea, se for Rh+, deve-se fazer Coombs direto, pois o Coombs indireto pode ser falso-negativo. Se os dois forem negativos, confirma a no sensibilizao. Administrar imunoglobulina anti-D na me. Coombs indireto positivo: me imunizada. Identificar e titular o Ac. HEMLISE 1) Reao hemoltica aguda: incompatibilidade do sistema ABO (Ac do tipo IgM) = hemlise intravascular Paciente O e recebe sangue A: o paciente O possui Ac anti-A e anti-B do tipo IgM (Ac fortemente aglutinador e fixador de complemento = hemoltico). Sempre reclassificar o sangue porque os subtipos sanguineos (A3, Ax, Am etc) podem parecer grupo sanguineo O porque so fracos reatores. O IgM anti-A se fixa hemcia, causando lise eritrocitria intravascular, liberando hemoglobina e fragmentos de membrana. A hemlise fisiolgica do tipo intracelular em clulas macrofgicas, tendo como produto final a bilirrubina. A Hb um tetrmero composto por 4 cadeias globlnicas, duas e duas , unidas a um grupo heme. Quando cai na corrente sanguinea, fica instvel, dimerizando-se. extremamente nefrotxica. O fgado produz haptoglobina, que uma protena cuja funo se ligar Hb livre no sangue antes da dimerizao, reduzindo Hb livre. Esse complexo fagocitado pelo sistema reticuloendotelial. Se a hemlise for intensa, haver excedente de Hb que ir dimerizar, atravessando o glomrulo renal, causando hemoglobinria e metahemoglobinria (Hb oxidada = Fe3+)= urina rosada ou escura (metahemoglobinria = maior tempo da Hb retida no plasma). Riscos de hemlise intravascular: leso renal e os fragmentos de membrana podem evoluir para coagulao intravascular disseminada.

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2) Reao hemoltica tardia: incompatibilidade do sistema Rh (Ac do tipo IgG) = hemlise intracelular (extravascular) Paciente com Ac anti-D imunizada (Coombs indireto positivo) e recebe sangue O+: o Ac vai sensibilizar as hemcias do doador, que sofrem fagocitose e hemolise intracelular. Caracterizado por hiperbilirrubinemia. Utiliza os mecanismos da hemocaterese (fisiolgico). REAES TRANSFUSIONAIS DEFINIO A transfuso de sangue e de seus componentes constitui um transplante de clulas e protenas plasmticas do doador para o receptor podendo, portanto, acarretar reaes de variada apresentao clnica e se apresentar durante as primeiras 24 horas da transfuso (reao imediata) ou meses aps a mesma (reao tardia). As reaes ocorrem sempre que se estabelea uma reao antgeno-anticorpo, podendo haver participao do sistema de complemento. CONDUTA 1. Interromper imediatamente a transfuso 2. Manter um acesso venoso com soluo fisiolgica isotnica 3. Colher amostra de sangue do paciente e da bolsa que estava sendo infundida para realizao de exames esclarecedores. TIPOS DE REAO 1) REAO FEBRIL NO-HEMOLTICA (RFNH) uma reao febril que geralmente surge durante ou logo aps o ato transfusional e definida como a elevao de 1C quando comparada com a temperatura inicial do paciente. Constitui um diagnstico de excluso por no haver um exame laboratorial especfico que a caracterize. Decorrente de dois mecanismos: o Interao de anticorpos presentes no plasma do receptor e antgenos em granulcitos, plaquetas ou linfcitos transfundidos. Estes anticorpos so mais freqentemente relacionados aos antgenos do sistema HLA e por isso so mais observadas em pacientes politransfundidos. o Ultimamente tem-se demonstrado que os leuccitos do sangue estocado podem liberar citocinas que, ao serem transfundidas promovero a RFNH OBS: Em ambas as condies h liberao de substncias denominadas citocinas liberadas pelos leuccitos como a IL 1, IL6, IL 8 e FNT alfa que estimulam o centro termorregulador do hipotlamo causando RFNH

Constitui uma das reaes mais freqentes ocorrendo em cerca de 0,5 a 1,5% das transfuses. So mais freqentes em: Receptoras multparas, receptores politransfundidos, receptores de concentrado de plaquetas randmicas, receptores de concentrados de hemcias com maior perodo de estocagem Apresentao clnica: O paciente apresenta sensao de frio, tremores e calafrios acompanhada de elevao de temperatura que pode atingir 40C. Em crianas pode se apresentar diferentemente dos adultos, iniciando-se com cefalia, dor abdominal, nuseas e vmitos, calafrios e febre, podendo se confundir com quadro infeccioso. Diagnstico diferencial: Reao Hemoltica Aguda, Contaminao bacteriana, TRALI

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Andrea Lins Tratamento: o Suspender a transfuso mantendo acesso venoso com soluo fisiolgica. o Reclassificao do paciente, repetio de provas de compatibilidade e teste direto de Coombs. o Usar antitrmicos como o paracetamol ou dipirona o Aquecer o paciente com cobertores ou uso de meperidina (25 a 50 mg) o Em caso de dvida solicitar a pesquisa de Gram e cultura do sangue do doador Condutas polmicas relacionadas a RFNH: o Voltar a usar a unidade original aps repetio dos testes com negativao dos resultados. o Pacientes com anemia acentuada necessitando de reposio transfusional e que apresentam febre antes da transfuso: Fazer antitrmico e transfundir Preveno: Aps uma reao febril no-hemoltica utiliza-se o mtodo de leucorreduo com filtros especficos (retm leuccitos) sempre que for necessrio o uso de concentrado de hemcias ou de plaquetas principalmente filtros de pr-estocagem. OBS: No h testes pr-transfusionais para RFNH, portanto a presena de uma RFNH no caracteriza erro do servio responsvel pela transfuso 2) REAO ALRGICA Esta reao s ocorre quando h alguma protena no plasma do doador contra a qual existem anticorpos no plasma do receptor e se caracteriza por leses urticariformes. uma das reaes mais freqentes incidindo em torno de 0,5 a 1,0 % das transfuses. No h testes pr-transfusionais para deteco da possibilidade desta reao e a sua presena tambm no fala contra o servio responsvel pela aplicao do sangue Quadro clnico: Os pacientes apresentam urticria podendo se manifestar pelo surgimento de ppulas em qualquer ponto do tegumento, sendo mais freqentes em cabea e membros podendo, no entanto, se estender pelo trax e abdmen e se tornar disseminadas. Raramente evolui para anafilaxia com rouquido, dispnia, ansiedade, cianose, dor torcica e tosse. Pode ocorrer tambm dor abdominal, nuseas, vmitos e diarria. O desaparecimento das leses pode ser autolimitado e desaparecer com at 8 horas. Eventualmente tambm ocorrer associada com RFNH. Todos os produtos que tenham plasma podem desencadear esta reao O diagnstico clnico em virtude de no existir teste diagnstico especfico Deve-se avaliar a possibilidade de alergia ao ltex, medicamentos associados, esparadrapo e condies alrgicas preexistente como asma. Quando houver associao com dispnia, h necessidade de avaliar a possibilidade de TRALI e sobrecarga circulatria. Tratamento: o Interrupo da transfuso, pois pode evoluir para reao anafiltica o Uso de anti-histamnicos: Difenidramina (Benadryl) na dose de 3 a 5mg/kg/dia. Podem ser usados outros anti-histamnicos o Em casos mais graves podemos associar com Hidrocortisona 100mg IV Preveno: Aps duas ou mais reaes transfusionais urticariformes deve-se passar a usar componentes livres de plasma como concentrado de hemcias lavadas. H dificuldade quando o paciente necessita de concentrado de plaquetas ou componentes plasmticos que no permitem a lavagem. Nesta condio, sendo inevitvel a transfuso pode-se amenizar a situao fazendo uso de anti-histamnicos ou de corticosterides pr-transfusionais.

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3) REAO ANAFILTICA A reao anafiltica uma reao grave, imediata e que pode se iniciar aps a infuso de alguns mililitros do hemocomponente ou hemoderivado. uma das reaes mais graves, com insuficincia respiratria, edema de glote, sensao de morte iminente, hipotenso arterial, taquicardia, perda de conscincia, arritmia cardaca e choque. Pode apresentar tambm leses urticariformes localizadas ou generalizadas. No cursa com febre. Diagnstico: fundamentalmente clnico. Admite-se que este tipo de reao se seja decorrente da presena de Ac anti-IgA no plasma do paciente que reagiria com a IgA do doador. H tambm quem argumente da atividade de Ac IgE apesar de no se haver detectado estes anticorpos no soro da maioria dos pacientes. Incidncia: A incidncia estimada em uma reao para cada 20 000 a 50 000 transfuses. Nos EUA h referncia de um bito/ano decorrente deste tipo de reao Diagnstico diferencial: RHA, TRALI, Sobrecarga de volume, Contaminao bacteriana, RFNH. A presena deste tipo de reao no depe contra o servio responsvel pela transfuso por no haver teste pr-transfusional para tal e pode ocorrer com o uso de qualquer produto que tenha plasma. Tratamento: o Interromper imediatamente a transfuso, mantendo acesso venoso. o Colocar o paciente em posio de Trendelenburg o Expansores plasmticos como Soluo fisiolgica ou Ringer Lactato o Usar anti-histamnicos (Difenidramina 50-80 mg IM,IV) e Corticosterides o Para o broncoespasmo pode-se fazer uso de aminofilina 6 mg/kg/IV. Uso de O2 o Caso no haja melhora do paciente com a medicao acima citada deve-se fazer uso de epinefrina subcutnea (soluo 1:1000) na dose de 0,3 a 0,5 ml para adulto ou 0,01ml em crianas. o Intubao endotraqueal e ventilao assistida para tratar broncoespasmo grave. Preveno: Utilizar concentrado de hemcias lavadas. Utilizar componentes deficientes em IgA 4) REAO HEMOLTICA AGUDA Caracteriza-se pela hemlise intravascular desencadeada pela presena de anticorpos naturais do sistema ABO ou mais raramente anticorpos imunes presentes no paciente e antgenos incompatveis presentes no sangue transfundido. A gravidade do caso depender de vrios fatores como: quantidade de sangue transfundido, classe de imunoglobulina, da capacidade do anticorpo se ligar s hemcias temperatura corporal, ativar o sistema de complemento, e a cascata de coagulao bem como de outros fatores como a condio de secretor ou no secretor. A ligao Reao Hemoltica aguda Ag-Ac promover a hemlise intravascular com surgimento e elevao da Hb livre no plasma, diminuio da haptoglobina srica e dimerizao da Hb livre que possibilitar a filtrao glomerular da mesma, promovendo a hemoglobinria ou metahemoglobinria. Caso haja a deposio de Hb nos tbulos renais pode ocorrer IRA por necrose tubular renal. Outro efeito possvel a ativao da cascata da coagulao com o surgimento de CIVD. A ligao Ag-Ac tambm pode ser a fonte de liberao de interleucinas como a IL1, IL6, IL8 e FNT provavelmente relacionadas com a elevao trmica do paciente.

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Andrea Lins Geralmente este tipo de reao est ligada incompatibilidade sangunea do sistema ABO e constitui sempre culpa do servio responsvel pela transfuso. A freqncia no bem conhecida, pois deve haver acentuada sub-notificao, mas acredita-se que deve ocorrer 1 caso para cada 5 000 a 10 000 transfuses. Quadro clnico: O paciente queixa-se de mal-estar, ansiedade, angstia respiratria que pode evoluir para cianose labial e de extremidades, calafrios, tremores, febre, nuseas, ardor no local de venopuno, precordialgia, dor lombar, CIVD, IRA e insuficincia respiratria. Em pacientes acamados e inconscientes, o diagnstico mais difcil e a hemlise s detectada quando se observa alterao da colorao da urina com hemoglobinria e/ou mltiplos sangramentos. Diagnstico laboratorial: Exames para detectar o perfil hemoltico como a presena de hemoglobina livre no plasma, diminuio da haptoglobina, aumento da DHL, teste de Coombs direto e pesquisa de hemoglobinria e metahemoglobinria. Alm destes exames e considerando que a maioria destas reaes est envolvida com incompatibilidade ABO h extrema necessidade de repetio da classificao sangunea do paciente e doador, repetio da prova de compatibilidade para poder definir se o erro foi nos exames citados ou foi decorrente de troca de amostra ou equvoco na identificao do paciente. Falncia Renal na RHA: o Depsito de hemoglobina nos tbulos renais o Efeito de depsito de fragmentos de estroma celular nos tbulos renais o Deposio de imunocomplexos e ativao de fraes de complemento o Leso do tecido renal resultante da liberao de citocinas oriundas dos leuccitos o Ativao da cascata da coagulao e presena de rede de fibrina nos vasos renais Diagnstico diferencial: Reao febril no-hemoltica, TRALI, Anemia hemoltica auto-imune, Hemlise no-imune, Contaminao bacteriana, Sobrecarga de volume Tratamento: o Interromper imediatamente a transfuso e manter o acesso venoso com soluo fisiolgica. o Manter o dbito urinrio acima de 100 ml/hora em adultos por pelo menos 18 a 24 horas atravs de infuso de soluo fisiolgica isotnica (3000ml/m2/dia). o Uso de diurticos (Furosemida 40 a 80 mg para adultos e 1 a 2mg/kg para crianas). Pode-se usar alternativamente Manitol a 20% na dose de 100ml/m2 em 30 a 60 minutos de infuso seguido de 30ml/m2/hora nas primeiras 12 horas em adultos. Caso no haja resposta renal ao uso de diurticos e hidratao, provvel que esteja ocorrendo necrose tubular aguda e a infuso de lquidos pode ser prejudicial ao paciente. A induo da diurese importante para que no haja depsito de cristais de Hb nos tbulos renais, evitando a insuficincia renal aguda. Preveno: Antes de iniciar qualquer transfuso deve-se ter o cuidado de checar o nome do paciente, tipo sanguneo escrito na etiqueta que acompanha a bolsa, nmero de pronturio. 5) REAAO HEMOLTICA TARDIA Este tipo de reao geralmente desencadeado por Ac IgG no fixadores de complemento mas que promovem a sensibilizao eritrocitria desencadeando o encurtamento da vida mdia da hemcia. Os anticorpos que geralmente esto envolvidos com este tipo de reao so os dos seguintes grupos sanguneos: Rh (anti-D, anti-C, anti-E, anti-c,anti-e), Kell, Duffy, Kidd.

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Andrea Lins A expresso clnica se far principalmente com hiperbilirrubinemia dentro de poucos dias aps a transfuso com predomnio da bilirrubina indireta e baixa resposta transfuso com manuteno dos ndices hematimtricos reduzidos desproporcionalmente ao volume de sangue transfundido. Neste tipo de reao de se esperar que o teste de Coombs direto esteja positivo. A haptoglobina tambm estar diminuda, mas em menor intensidade que na reao hemoltica aguda. No h comprometimento renal e a suspeita s levantada dias aps a transfuso encerrada face ao mecanismo extravascular que caracteriza esta condio. O diagnstico de certeza pode ser feito com a convocao do doador e repetio dos testes de classificao e compatibilidade uma vez que no haja amostra da bolsa original do doador. A ocorrncia deste tipo de reao depe contra o servio responsvel pela transfuso. 6) INJRIA PULMONAR AGUDA RELACIONADA TRANSFUSO DE SANGUE (TRALI) Constitui uma reao transfusional imediata, grave, desencadeada pela presena de anticorpos antileucocitrios no plasma do doador contra antgenos presentes em clulas do paciente. Quando o Ac penetra no sangue do receptor h marginao dos leuccitos, principalmente no territrio pulmonar, gerando vasodilatao e extravasamento de lquido pulmo de choque (dificuldade respiratria severa). Admite-se que pode ser desencadeada tambm pela liberao de mediadores inflamatrios presentes na membrana das clulas e liberados durante a estocagem e que mantm a capacidade de se ligar aos neutrfilos do paciente promovendo leso capilar e conseqente extravasamento pulmonar. Incidncia: Admite-se que ocorra uma reao deste tipo para cada 5000 a 10000 transfuses e constitui a segunda causa de bito por reao perdendo apenas para a reao hemoltica aguda. Clnica: O paciente apresenta angstia respiratria, dispnia, hipoxemia e taquicardia, podendo evoluir com febre alta, hipotenso, calafrios, cianose de extremidades. Pode ocorrer desde o incio da transfuso ou at 4 horas aps a mesma. A intensidade do quadro clnico demonstra uma gravidade e intensidade de comprometimento da funo respiratria enquanto a ausculta pulmonar no revela grandes alteraes. A radiografia do trax revela infiltrado pulmonar difuso. Todos os componentes que tenham plasma podem desencadear a TRALI (usar concentrado de hemcias lavado em outras transfuses). O diagnstico fundamentalmente clnico, de excluso, por no haver teste especfico para esta reao. Pode-se realizar a pesquisa de anticorpos antileucocitrios no sangue do doador como forma de definio diagnstica, mas este teste s pode ser realizado posteriormente e de alto custo. O diagnstico diferencial consiste nas seguintes reaes: Reao hemoltica aguda, Reao anafiltica, Reao febril no hemoltica, Sobrecarga de volume, Embolia pulmonar, Sndrome respiratria aguda Tratamento: o Assistncia respiratria e Manuteno da presso arterial o O uso de corticosterides controverso 7) CONTAMINAO BACTERIANA As manifestaes clnicas observadas pela transfuso de produto hemoterpico contaminado por bactrias consistem em tremores, febre, nuseas, rpida queda de presso sangunea pelo colapso vascular perifrico, hemorragia, anria.

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Andrea Lins Atualmente, com o uso de bolsas plsticas e manuseio do sangue em sistema fechado, h uma significativa reduo desta reao. Sempre que houver a possibilidade deste diagnstico deve-se suspender imediatamente a transfuso, manter acesso venoso, colher exame bacteriolgico imediato do resduo do sangue do doador, iniciar 8) PRPURA PS TRANSFUSIONAL A prpura ps-transfusional uma reao tardia surgindo sempre alguns dias aps a transfuso de plaquetas portadoras de antgeno plaquetrio (HPA-1) ausente no paciente que em decorrncia disto produz um anticorpo especfico contra o antgeno ausente no receptor, mas que apresenta reao cruzada com antgeno plaquetrio desenvolvendo uma trombocitopenia auto-imune por destruio das plaquetas transfundidas e das autlogas. A plaquetopenia surge geralmente 5 a 15 dias aps a transfuso e a clnica se caracterizar pelo sangramento de pele e mucosa dependendo a intensidade da reduo plaquetria. uma reao mais freqente em mulheres. O risco um AVC hemorrgico. Para confirmao diagnstica temos a evoluo clnica, a plaquetometria e a pesquisa de anticorpos anti-plaquetrios Diagnstico diferencial: PTI, CIVD, PTT, SHU, Septicemia, Doenas que cursam com dficit de produo medular, Prpura iatrognica Tratamento: o Imunoglobulina Humana 0,4g/kg/dia IV durante 10 dias consecutivos o Plasmafrese o Em futuras transfuses, fundamental que seja feita a triagem do anticorpo especfico para seleo de hemocomponente cujo doador no seja portador do antgeno em questo.

INTRODUO AO ESTUDO DAS ANEMIAS 31/08/10 Lus Fbio CONCEITO - OMS Nveis de Hb inferiores aos normais para idade e sexo: Hb < 12,0 mulheres/ Hb < 13,0 homens O diagnstico laboratorial, embora exista a sndrome clnica anmica. Nem sempre a palidez se correlaciona com o grau de anemia. Alta incidncia e prevalncia. Pode ser a doena principal (ex: anemia aplstica) ou se uma alterao secundria a outra doena (ex: anemia por meningite). FISIOLOGIA DO ERITRCITO Produo: Medula ssea. Funo: transporte de oxignio ligado a Hb; em menor grau de importncia: transportar gs carbnico dos tecidos para os pulmes. Forma: bicncava (aproxima as superfcies, facilitando a penetrao das molculas de oxignio) anucelado. Vida Mdia: 120 dias. Destruio: uma hemcia passa 58 vezes por dia pelos capilares. Fagocitose por macrfagos nos sinusides esplnicos. Esses capilares apresentam dimenso menor que a hemcia, obrigando-a a se

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Andrea Lins contorcer para ultrapass-los. Na perda da flexibilidade (deteriorao da Na+K+ATPase), a hemcia fica presa e fagocitada pelos macrfagos (hemocaterese = 1% ao dia). Formas Jovens: Reticulcitos (hemcia jovem com RNA no citoplasma) duram 24/48h para degradar o resto de RNA e virar eritrcito maduro 0,5% a 1,5% dos eritrcitos. Regulao: Eritropoietina. Hb: unio do pigmento Heme com 4 protenas Globinas, formando um tetrmero com pigmento Heme no centro. Heme: unio do pigmento porfirina + tomo de Ferro Hb da vida ps natal: 2 cadeias tipo e 2 cadeias tipo no Quando o macrfago fagocita a hemcia: a globina degradada em AA, reutilizando na sua sntese protica. O Ferro armazenado na sua protena de depsito (Ferritina). A porfirina vai para o plasma para ser oxidada em Bilirrubina (indireta), que por sua vez, no fgado, conjugada (Bb direta) e eliminada pela bile nas fezes. ETIOPATOGENIA: 3 mecanismos: Dficit de produo ou hiporregenerativa: Medula ssea insuficiente, ex: anemia aplsica, leucemia, anemia ferropriva Reticulcitos normais ou baixos Hemorragias agudas Perda de grande volume de hemcias agudamente Reticulcitos altos por compensao medular Destruio patolgica ou hiperregenerativa: hemlise (destruio patolgica de hemcias numa taxa no compensada pela medula ssea) Reticulcitos altos, ex: anemia hemoltica. Tipos: Extravascular x Intravascular (os dois ocorrem, mas h predomnio de um mecanismo sobre o outro). o Extravascular: ex: fagocitose por macrfagos esplnicos. Quando a capacidade de conjugao heptica superada pela produo de Bb, h acmulo de Bb indireta (principalmente) ictercia. H migrao de macrfagos para o bao esplenomegalia. Quando a Bb direta chega ao intestino, uma parte reabsorvida e excretada na urina (urobilinognio). Quando em excesso, ocorre colria (aumento de urobilinogenio = urina com cor de guaran). Trade: anemia + ictercia/hiperbilirrubinemia + esplenomegalia. o Intravascular: ex: incompatibilidade ABO, malria. Rompimento de hemcias dentro do vaso e liberao macia de Hb na circulao. A Hb vai ser filtrada pelos rins. Num primeiro momento, o rim consegue reabsorver o ferro e as protenas, porm, quando a taxa de liberao de Hb excede a capacidade de reabsoro renal (rpido), ocorre Hemoglobinria (urina cor de petrleo. Avaliar se a presena de Hb na urina pela Hb livre ou por sangramento hemcias diminudas) e Hemossiderinria (ferro na urina impregnao de ferro na clula tubular renal: absoro de Hb). No ocorre esplenomegalia. Pode ocorrer ictercia. OBS: a taxa de reticulcitos divide a anemia: dficit de produo ou hemlise. FISIOPATOLOGIA Diminuio da taxa de Hb Hipxia tecidual Elevao da Eritropoietina Mecanismos compensatrios adaptao: aumento da oferta de oxignio aos tecidos: o Elevao do dbito cardaco DC= FC x Volume sistlico: hipxia tecidual liberao de mediadores adrenrgicos. Com a cronicidade da anemia, o paciente melhora o DC as custas do volume sistlico, pois quo menos HB no sangue, menos viscoso ele fica e enche o ventrculo mais facilmente.

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Andrea Lins o Desvio da curva de dissociao da Hb para direita: acidose e aumento de CO2 facilitam a liberao do oxignio da Hb. Na molcula de Hb podemos encontrar o oxignio ou o 2,3 difosfoglicerato, quando temos queda crnica da Hb e hipxia tecidual, a acidose inibe a via metablica que forma a glicose e aumenta a via que produz 2,3 difosfoglicerato, que, por sua vez, ocupa o lugar do oxignio, liberando-o no meio = Hb com menor afinidade pelo oxignio. Quando o processo crnico, o individuo vai se adaptando. Quando agudo, os mecanismos compensatrios no so suficientes e o individuo apresenta-se sintomtico A fisiopatologia depende da causa, da velocidade de instalao, da reserva funcional orgnica (integridade dos sistemas cardiovascular e respiratrio) e da compensao medular. QUADRO CLNICO Inespecfico ou Palidez, fadiga, intolerncia aos esforos, cefaleia, cimbras, sonolncia excessiva, baixo rendimento escolar, palpitaes, lipotmia e sncope Quadros agudos: Hipotenso, dispnia, descompensao de ICC, coronariopatias, choque e coma Doena de base Sintomas especficos Tempo de instalao intensidade AVALIAO GERAL 1) Anamnese Sintomas associados (sangramentos, ictercia, come terra, substitui refeies por gelo) Tempo de instalao (aguda ou crnica), Comorbidades, Uso de drogas mielotxicas, Sinais de hemlise, Dieta Hereditira x Adquirida 2) Exame fsico Colorao de mucosas (descorada ou ictrica), palma da mo e conjuntiva Visceromegalias, adenomegalia, sinais de desnutrio, sinais de outras citopenias (petquias, bolhas hemorrgicas, lcera aftosa), cor da urina, exame geral 3) Triagem laboratorial Hemograma completo, Hematoscopia, Taxa de reticulcitos Perfil de hemlise: Lactato desidrogenase (DHL se estiver elevado, correlaciona-se com processo hemoltico), Bilirrubinas Totais e Fraes (Bb indireta: hemlise), Haptoglobina, Dosagem de Hb na Urina (H.I) e hemossiderinria (H.I) Classificao morfolgica e etiopatogentica das anemias: hemograma e da taxa de reticulcitos. CLASSIFICAO MORFOLGICA - VCM Microctica: VCM < 80 Normoctica: VCM entre 80 e 100 Macroctica: VCM > 100 CLASSIFICAO ETIOPATOGENTICA PELOS RETICULCITOS Hiporregenerativas: Reticulcitos normais ou baixos. Sugere dficit de produo medular

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Andrea Lins Hiperregenerativas: Reticulcitos elevados. Tpico das anemias hemolticas ou por hemorragia aguda OBS: Reticulcitos corrigidos: vai verificar se o nmero de reticulcitos est adequado para o nvel de Hb = % Reticulcitos x (Hto ou Hb paciente/Hto ou Hb normal) Ex: Hb: 6; VCM: 63; Reticulcitos: 3% = 3 x 6/12 = 3 x 1,5 = 1,5% = reticulcitos normais EXAMES ESPECFICOS A DEPENDER DA CAUSA: Perfil de Ferro, B12, cido Flico, eletroforese de Hemoglobina, teste de Coombs direto Fragilidade osmtica, teste de HAM/citometria de Fluxo, dosagem de G6PD AVALIAO MEDULAR: Aspirado de medula ssea com mielograma e Bipsia de Medula ssea

ANEMIA APLSTICA 31/08/10 Alexandre Magno A anemia aplstica se caracteriza por pancitopenia associada a uma medula ssea hipo ou acelular e pela trade clnica: anemia (fadiga, sonolncia, taquicardia, palidez cutneo-mucosa), infeces e sangramentos. Causas de anemia: Sangramento agudo ou crnico, Hemlise (pode ter ou no esplenomegalia e colria, ictercia, Bb e DHL aumentadas, se for intravascular a haptoglobina vai estar muito baixa, reticulocitose)ou Dficit de produo (sem ictercia, reticulcitos reduzidos, Bb normal ou diminuda) A anemia aplstica ocorre por dficit de produo. Linhagem mielide: proeritroblastos ( hemcias), mieloblastos ( neutrfilos, eosinfilos e basfilos), monoblastos ( moncitos), megacarioblastos ( megacaricitos plaquetas) Linhagem linfide: linfoblasto ( Linfcitos T e B) 1% das clulas da medula ssea do tipo pluripotente quiescente. Quando h produo do ligante c-kit a clula pluripotente entra em mitose, originando 2 clulas-filhas, uma se diferencia e outra no (mantendo o pool de clulas pluripotentes). No indivduo normal, a produo contnua. A destruio de hemcias estimula o rim a liberar eitropoetina que atua na UFC resultando aumento na produo em 1%. Se o LTcitotxico no reconhece a UFC mielide, ocorre destruio e bloqueio da proliferao celular reduo da linhagem mielide = diminuio da hematimetria, neutropenia, plaquetopenia. Manifestaes clnicas: sinais de anemia, no h ictercia, nem esplenomegalia, sangramento de pele e mucosa (sangramento por distrbio da hemostasia primria), infeco (neutropenia <1000). A linhagem linfide preservada. CARACTERSTICAS GERAIS uma agresso desencadeada pelo LTc na UFC mielide, com reduo desta linhagem na medula e sangue perifrico e manuteno da linhagem linfide. A medula ssea apresenta uma celularidade inferior a 25% do espao medular e o restante ocupado por material adiposo. Incidncia: 2 casos por 106 habitantes/ano

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Andrea Lins Etiologia: Em 50% a 75% dos casos a doena no tem causa conhecida e considerada idioptica. Nos outros 50% possvel identificar um agente agressor CAUSAS DE ANEMIA APLSTICA Radiaes: acidentes nucleares; irradiao de servio de radiodiagnstico e radioterapia Agentes qumicos e drogas (dipirona, anti-inflamatrios) Agentes virais: Hepatites virais, EBV, HIV Doenas imunes: Fascite eosinoflica; Timoma, doena do enxerto x hospedeiro, Hemoglobinria paroxstica noturna Gestao O cloranfenicol agride a medula por dois mecanismos. O primeiro depende da dose sendo caracteristicamente reversvel com a sua suspenso. O segundo mecanismo leva ao aparecimento tardio, de evoluo progressiva, frequentemente fatal. Parece que h converso do cloranfenicol em nitrosocloranfenicol que agride o DNA da medula ssea impedindo a hematopoiese normal. O benzeno um derivado do petrleo utilizado com solvente em indstria de borracha, goma, resinas, na manufatura de couro artificial, sondas explosivos, removedores de tinta, baterias e em indstria de litografia e fotografia. A concentrao atmosfrica maior que 1 ppm j implica em risco de agresso medular. transformado em epxido de benzeno, que reage com cidos nuclicos e protenas levando leso celular. (clulas vacuolizadas) Surge um LTcitotxico anormal que produz IL-2, que expande sua celularidade, TNF-, INF- e Fas ligante. Juntos, ligam-se a UFC mielide, promovendo desequilbrio interno nos comandos celulares. H alterao na transcrio, acelerao da apoptose e produo de NO (ao citotxica). Resultando no encurtamento da vida da UFC. PATOGENIA Mecanismos de desenvolvimento da Anemia aplsica: 1. Leso intrnseca da clula progenitora hematopoitica 2. Participao imune no desenvolvimento e manuteno das citopenias 3. Perturbao do microambiente da medula ssea: diminuio da celularidade e aumento do depsito de gordura. No momento do diagnstico o nmero de clulas menor que 10% das celularidade normal da medula ssea sendo o nmero de clulas tronco menor que 1%. H evidncias de mecanismo imune envolvendo um clone T citotxico agredindo ao precursores mielides, pois h melhora hematolgica dos pacientes aps o uso de imunossupressores e melhora dos paciente aps transplante de medula ssea singnico e alognico. H dados laboratoriais comprovando que o mecanismo imune est relacionado a um clone de linfcito T citotxico que produz interferon gama e TNF-alfa que so inibidores da formao de colnias hematopoiticas inclusive in vitro O sangue e MO deste paciente tm um nmero aumentado de linfcitos T citotxicos e tanto o nmero como a atividade destes linfcitos diminuem aps a terapia com a globulina anti-timoctica.

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Andrea Lins O interferon gama e o TNF-alfa induzem a apoptose pela induo do receptor Fas nas clulas CD 34+ bem como a atividade deste receptor pelos seus ligantes CLASSIFICAO: 1. Adquirida: Idioptica (maioria dos casos) ou Secundria (aps infeces virais, uso de medicamentos, substncias qumicas, gestao) 2. Constitucional: encontrada nos primeiros anos de vida a) anemia de Fanconi: aparece nas primeiras duas dcadas, caracterizada por anemia aplsica com pancitopenia associada a ma formao ssea e renal (ex: ptose renal). b) Outras condies: Disceratose Congnita, Sndrome de Diamond-Blackfan (o clone de LTc afeta apenas o pr-eritroblasto, no comprometendo as outras clulas), Trombocitopenia amegacarioctica 3. Quanto gravidade: a) Forma severa: com neutropenia inferior a 500 cels/mm3. Plaquetometria inferior a 20.000/mm3 Contagem de reticulcito corrigida inferior a 1%. Associada a MO com celularidade inferior a 30% (moderadamente hipocelular) ou inferior a 20% (acentuadamente hipocelular) b) Forma muito severa: apresenta taxa de neutrfilos abaixo de 200/mm3. CLNICA A clnica caracterizada pela trade: Anemia, sangramento e infeco A anemia se instala em torno de dois a quatro meses aps o contato com o agente agressor e a intensidade acentuada na maioria das vezes. As manifestaes hemorrgicas secundrias trombocitopenia so as mais alarmantes e geralmente o primeiro sintoma observado pelo paciente O sangramento tpico de distrbio da hemostasia primria (vaso e plaqueta pele e mucosa) com gengivorragia, epistaxes, sangramento em pele e mucosas (equimoses, petquias) e metrorragias. A infeco no comum no incio da doena mas pode aparecer na sua evoluo especialmente nos portadores da forma muito severa e decorrente da acentuada neutropenia que leva infeces bacterianas ou fngicas. O paciente neutropnico suscetvel de contrair infeces por bactrias gram negativas incluindo Pseudomonas, bactrias gram positivas como S aureus, fungos como o Aspergillus e Candida. Leses do tipo angina de Paul-Vincent, abscesso peri-retal e celulite no so incomuns. Exame fsico: Revela palidez cutneo-mucosa, equimoses, petquias na pele e em mucosas, sangramento gengival ou algum sinal de infeco. A presena de visceromegalias fala contra a doena. LABORATRIO A pancitopenia o achado invarivel, devendo o nmero absoluto de linfcitos ser normal. A anemia pode ser normoctica e normocrmica ou eventualmente macroctica. Quando h macrocitose o VCM no ultrapassa o valor de 115 fl. A plaquetometria pode estar baixa ou muito baixa podendo ser inferior a 10 000/mm3. A leucopenia uma constante por neutropenia relativa e absoluta mantendo o nmero absoluto de linfcitos normal.

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Andrea Lins O exame da lmina de sangue perifrico importantssimo, pois ajuda no estabelecimento do diagnstico diferencial entre aplasia e leucemias agudas. A ferritina srica est elevada inicialmente pela baixa utilizao do ferro e progressivamente pelas transfuses sucessivas. A eritropoietina srica encontra-se at 1000 vezes mais elevada que a concentrao normal. Pode haver elevao da Hb F sem qualquer relao prognstica. O mielograma apresenta uma celularidade reduzida representada basicamente pelo setor linfocitrio e aumento de depsito de material adiposo. A confirmao diagnstica depende da bipsia ssea que ir revelar celularidade inferior a 25% e o restante preenchido por material gorduroso DIAGNSTICO DIFERENCIAL Infiltrao medular: Leucemias agudas, Mieloma, metstases sseas, Mielodisplasias, Linfomas, Tricoleucemias, Mielofibrose, doena de acmulo Infeces: Calazar, Tuberculose disseminada, Infeco fngica disseminada, Septicemia Outros: Anemia megaloblstica, Hemoglobinria Paroxstica Noturna, Hiperesplenismo TRATAMENTO: Medidas gerais: Evitar ingesto de alimentos crus. Ter dieta laxante (para evitar fissuras anais). Evitar contato com pessoas com infeco e aglomeraes humanas. Evitar injees IM. Prevenir sangramento menstrual com agentes anovulatrios. Especfico: Uso de concentrado de hemcias e de plaquetas (usar somente quando estritamente necessrio). Uso de antibiticos. Evitar internaes. Uso de imunossupressores o Prednisona 2mg/kg/dia durante 15 dias e passar a usar 1 mg/kg/dia durante 30 dias. A seguir iniciar a reduo da medicao o Ciclosporina: Dias 1-8: 12,5mg/kg/dia VO (6,25mg/kg duas vezes ao dia). Dia 9-84: 7 mg/kg/dia VO (3,6mg/kg duas vezes ao dia). Dias 85-6 meses: Manter nvel teraputico em 200 a 400 mg Tratamento ideal: Transplante com doador HLA compatvel: A sobrevida mdia dos pacientes submetidos a TMO aps 5 anos varia de 50 a 80% sendo maior nos pacientes abaixo de 30 anos e que no foram transfundidos antes dos 3 dias prvios ao TMO

ANEMIA FERROPRIVA 14/09/10 Luis Fabio Doena hematolgica mais prevalente = 10-38% nas populaes de pases em desenvolvimento. Principal causa de anemia microctica. A anemia ferropriva o estado onde a privao crnica de ferro leva a uma parada da sntese de Hb pelo eritroblasto, diminuindo a hemoglobina total do indivduo. No uma doena, uma consequncia. Deve-se sempre procurar a causa. Fe corporal: participa da sntese do Heme (protoporfirina + Fe) = 75% est na Hb, 10% na mioglobina, 5% nos citocromos e outras protenas, 10% pool de utilizao (estoque ou circulante) Fe Heme: presente nas carnes e laticnios (1/3 da dieta) = absoro de 10-40% Fe no Heme (inorgnico): vegetais e gros = mais abundante, porm menos disponvel = absoro de apenas 1 a 3%. ETIOLOGIA

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Andrea Lins Fe heme: maior biodisponibilidade. A absoro no afetada por fatores da dieta. Fe no heme: na natureza so encontrados na forma frrica (Fe3+), para serem absorvidos pelo intestino, os sais frricos devem ser oxidados para a forma ferrosa (Fe2+). Essa oxidao ocorre no estmago (suco gstrico) e sofre interferncia pelos fatores da dieta. cido ascrbico: facilitador da absoro de ferro inorgnico. Fitatos e tanatos: inibidores da absoro. Dieta ocidental: 20mg Fe com absoro de apenas 5-10% (1-2mg/dia) ABSORO DO FERRO Fe da dieta pH gstrico entercitos duodenais/jejuno proximal = o suco gstrico biodisponibiliza o ferro para absoro. Quando o ferro heme, o suco gstrico capaz de dissolver as protenas ligadas ao ferro, liberando o ferro. Se o ferro no heme, o suco gstrico favorece a transformao da forma frrica para ferrosa. O principal local de absoro do ferro o duodeno (90%). No epitlio duodenal, o ferro entra no entercito. Para sair desta clula e alcanar a circulao, o ferro usa uma protena de transporte chamada de FERROPORTINA. O ferro livre extremamente txico, sendo praticamente inexistente no plasma, pois todo ferro circulante ligado a uma protena de transporte, chamada TRANSFERRINA (ferro biodisponvel). Algumas clulas expressam na superfcie os receptores de transferrina: hepatcitos, eritroblastos (maior expresso dos receptores = 70-75% do ferro) e macrfagos. Absoro em excesso de ferro: armazenamento no fgado na forma de protena de depsito: HEMOSSIDERINA ou FERRITINA. Embora seja intracelular, a Ferritina apresenta componente solvel (1% da ferritina corporal) que pode ser dosado no plasma (importante para diagnstico de anemia ferropriva). A hemossiderina totalmente insolvel no plasma. Aps fagocitose da hemcia pelo macrfago, o ferro estocado na forma de ferritina. No estado de carncia de ferro, ocorre degradao das ferritinas, devolvendo o ferro para o plasma. A anemia ferropriva s se desenvolve aps esgotar as reservas de ferro. No existe via fisiolgica para eliminao do ferro. Fisiologicamente, o ferro pode ser eliminado por: descamao das clulas duodenais (antes do ferro entrar na circulao) e hipermenorria. Patologicamente por sangramento crnico. HIPCIDINA: hormnio regulador da homeostase do ferro. Inativa a ferroportina, diminuindo absoro do ferro. Quando a concentrao de ferritina aumenta no hepatcito, este aumenta a secreo da hipcidina, diminuindo a absoro de ferro. Do mesmo modo, o aumento da degradao de ferritina leva a diminuio da secreo de hipcidina, aumentando a absoro do ferro. ETIOLOGIA A dieta no culpada pela carncia de ferro. Na privao de ferro, h aumento (3x) na absoro de ferro pelo organismo. Por perdas: hipermenorragia (mais de 5 dias ou mais de 1 dia com cogulo), hemodilise (atualmente, faz-se reposio de ferro), verminose, lcera pptica/varizes esofgicas, cncer de colon, angiodisplasia, doena hemorroidria, diverticulose, hemorragia alveolar, hemoglobinria. OBS: se o sangramento no visvel, investigar patologias no tgi. M absoo: gastrectomia (bypass do duodeno Bilroth II = hipocloridria e eliminao do principal foco de absoro do ferro), doena celaca, Helicobacter pylori (hipocloridria = 40% dos casos de ferropenia refratria resolvem-se aps erradicao desta bactria)

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Andrea Lins Carncia diettica/maior demanda: s nos grupos de risco: Crianas (2-3 anos) e desnutridos em geral, gestantes e adolescentes em pico de crescimento QUADRO CLNICO Sinais e sintomas comuns s anemias. Carncia nutricional: Glossite (perda do paladar ou ardncia na lngua), queilite angular, atrofia papilar Sugerem ferropenia: Pica (perverso do apetite): geofagia (terra), pagofagia (gelo) Coilonquia (unhas com convexidade para baixo unhas em colher), esplenomegalia de origem indeterminada em 10% dos casos (a esplenomegalia no exclui anemia ferropriva, mas torna este diagnstico bastante improvvel), sndrome de Plumer-Vison ou Paterson-Kelly (membrana fibrosa formada aps reepitelizao do esfago, causando estenose = disfagia para alimentos slidos), hemorragia retiniana (casos graves) HEMOGRAMA Anemia microctica (VCM<80): aumento das mitoses para compensar a queda de Hb, gerando hemcias com tamanho diminudo. Hipocrmica (CHCM baixo): a clula no est produzindo Hb. Reticulcito normal ou baixo (hipoproliferativo); Anisocitose (RDW elevado) Poiquilocitose: alterao da forma da hemcia Plaquetose pode estar presente no sangramento crnico OBS: biopsia de medula ssea: colorao Azul da Prssia (Perls) = Exame padro-ouro para diagnstico = ausncia de ferro na medula ssea PERFIL DE FERRO: Srie de exames que analisam a dinmica do ferro corporal Dosagem de Ferritina: protena armazenadora de ferro. Se estiver baixa, confirma o diagnstico de anemia ferropriva. Se estiver normal ou alta, no exclui o diagnstico de anemia ferropriva, pois uma protena de fase aguda. Dosagem de Indireta de Transferrina (Total Iron Binding Capacity TIBC): Stios de transferrina ligados ao ferro + stios de transferrina no ligados ao ferro. o somatrio de todos os stios de ligao de todas as molculas de transferrina circulantes. A transferrina se eleva na carncia de ferro. O ferro srico dosado vai estar ligado transferrina. Nos casos de anemia ferropriva, o TIBC est alto. Ex: dosagem de Ferro srico: 38mcg. Acrescenta-se 100mcg de ferro e faz a dosagem = total: 138mcg. Isto indica que havia transferrina livre que ligou o ferro adicionado. Adiciona-se Ferro repetidamente at que chegue num ponto onde o valor encontrado no vai mais ser alterado (ex: 410 mcg). Esse valor no qual, por mais que se acrescente ferro na amostra no se altera, chamado Capacidade total de ligao do ferro (CTLF) = indica o total de transferrina. Saturao da transferrina: porcentagem da transferrina que realmente liga o ferro. feita dividindo o resultado do Ferro pelo resultado do TIBC. Ex: 38/410 x 100 = 9%. O normal entre 2040% RESULTADOS ESPERADOS DO PERFIL DO FERRO NA ANEMIA FERROPRIVA Ferro srico: baixo. Normal: entre 60-150mcg/dL

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Andrea Lins TIBC: elevado. Normal: entre 300- 360 mcg/dL Saturao de transferrina: baixa. Normal: entre 20%-40% Ferritina srica: baixa (confirmatrio). Normal: entre 20-250 ng/mL Receptor solvel de transferrina: alto (em estados de carncia de ferro, os eritroblastos aumentam os receptores de transferrina. No sofre interferncia dos estados inflamatrios) INVESTIGAR CAUSA OCULTA DA ANEMIA Excluir sangramento no tgi = endoscopia digestiva alta ou colonoscopia Outros exames a depender da suspeita clnica TRATAMENTO Determinar local de sangramento/tratar a causa base Orientao nutricional: aumentar o consumo de Ferro Heme (carnes vermelhas) Sulfato ferroso 300mg (1 comprimido apresenta 60mg de ferro elementar), VO, 3 vezes ao dia, 1h antes das refeies + cido ascrbico (para aumentar aderncia ao tratamento, pode-se recomendar a tomada do medicamento no momento da refeio = diminui efeitos gastritestinais). Pico reticulocitrio: 10 dia; Correo da Hb: entre 4-5 semanas; Reposio do estoque de ferro: entre 4 e 6 ms, at 1 ano. Tratar at normalizao da ferritina. Ferro parenteral: nos casos de m absoro, intolerncia aos preparos orais, sangramentos intensos, cuja reposio oral ineficaz. Noripurum, ampolas com 5mL = 100mgFe/5mL, via IV o Quantidade administrada: (15 Hb do paciente) x peso (kg) x 2,4 + 500 o Diluio: 1 ampola em 100 mL de soro fisiolgico. Infundir em 15 minutos o Dose mxima: 500mg/semana

ANEMIAS MEGALOBLSTICAS Lus Fbio 14/09/10 CARNCIA NUTRICIONAL Causas: Deficincia de cido Flico/Vitamina B12 = Quadro hematolgico semelhante Etiologia e tratamento bem distintos. Mais comum em adultos acima 40a, sem predileo por sexo Precursores gigantes com degenerao da cromatina nuclear em medula ssea - megaloblasto (defeito na sntese de DNA = DNA fragmentado, h parada da maturao celular) 1) DEFICINCIA DE CIDO FLICO Deficincia de Folato O Folato absorvido diretamente pelo Jejuno proximal, caindo no plasma, na sua forma ativa que o metiltetrahidrofolato, chegando s clulas. Na clula, o folato vai participar de uma gama de reaes metablicas, cujo produto final a formao de bases nitrogenadas (purinas e pirimidinas), que sero integradas aos nucleotdeos para formao do DNA. Quando h carncia de folato, h diminuio ou parada da formao de bases nitrogenadas. Clulas que esto em constante diviso, como as que esto presentes na medula ssea, para se dividir, duplicam o material protico, mas a duplicao do DNA feita de forma bizarra pela

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Andrea Lins deficincia de bases nitrogenadas, logo, a clula no divide e fica grande e com a cromatina fragmentada. A no diviso vai impedir a maturao adequada da clula, gerando anemia, pois poucas clulas vo conseguir maturar = anemia macroctica. Para que esse ciclo siga adiante, participa, numa das etapas (etapa da metionina sintetase), a vitamina B12 = tanto o folato, quanto a vitamina B12 so essenciais para que esta via metablica siga em frente. Durante a via metablica acontece uma reao paralela que vai formar a metionina a partir da homocistena. A carncia de cido flico ou vitamina B12 bloqueia a reao, com acmulo de homocistena (hiperomocisteinemia sugere anemia megaloblstica, mas no discrimina qual elemento est carente, se Vit.B12 ou cido flico). Tetrahidrofolato (forma ativa do folato) transforma-se numa forma inativa, o dihidrofolato, e vice versa, pela ao da enzima dihidrofolato redutase. CIDO FLICO: Fontes naturais: Vegetais verdes frescos, Fgado, Aveia, Frutas Reservatrio: fgado Durao das reservas: 4-5 meses ETIOLOGIA Ingesta Inadequada Falta de vegetais: Alcolatras (dieta inadequada e inibio da absoro do cido flico), adolescentes, crianas (o leite materno oferece as quantidades adequadas de cido flico, porem no suficiente para formar reservas). OBS: leite de cabra no tem cido flico Absoro prejudicada: Espru tropical, doena celaca (espru no tropical), sndrome de intestino curto (intestino ressecado), anticonvulsivantes (carbamazepina e fenitona), sulfassalazina Prejuzo no metabolismo: Metrotexate, trimetoprim, pirimetamina, etanol, deficincias enzimticas congnitas (raro) Demanda excessiva: Anemias hemolticas (crise megaloblstica), Gravidez, Lactao e crescimento, Proliferao celular aumentada, Dermatite esfoliativa, Hemodilise DIAGNSTICO Quadro clnico: Cansao, tontura, irritabilidade, cefalia, glossite, estomatite, atrofia de papilas. No h disfuno neurolgica. Teste Padro Ouro: Dosar folato nas hemcias (). Outro exame: Folato Srico () DIAGNSTICO LABORATORIAL: Hemograma: pancitopenia no sangue perifrico (com evidncia da anemia. A diferena entre a pancitopenia da anemia aplsica e da anemia megaloblstica que na anemia aplsica no h comprometimento da srie linfide linfocitose relativa. Na anemia megaloblstica, h linfopenia), Reticulcito normal ou diminudo, Neutrfilos plurisegmentados, Macrocitose, Macroovalcitos = Anemia macroctica hiporregenerativa Eritropoiese ineficaz: a maioria rompe ao sair da medula ssea, liberando DHL, Bb e Hb, semelhante a uma anemia hemoltica. A diferena que na anemia megaloblstica a destruio dentro da medula e os reticulcitos esto baixos = DHL srica elevada, bilirrubina indireta elevada, haptoglobina diminuda, elevao da Homocistena Srica.

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Andrea Lins TRATAMENTO 1-2 mg/dia de cido flico. O tempo de tratamento depende do quadro. Ateno: O uso no perodo periconceptual reduz a incidncia de defeitos do tubo neural em conceptos 2) DEFICINCIA DE VITAMINA B12 - Macrocitose por deficincia de cobalamina Protena lipossolvel, cuja principal fonte a carne vermelha. armazenada no fgado. Estmago: a acidez retira a vitamina B12 das protenas da dieta. As clulas parietais secretam um hormnio chamado fator intrnseco (FI). Intestino: a secreo pancretica alcaliniza o pH do tubo digestivo que favorece a ligao entre o FI e a Vit. B12. No leo terminal existe um receptor especifico (cobulina), que reconhece o complexo e coloca dentro da clula. A Vit. B12 requer estar ligada ao FI para ser absorvida. No sangue, o transporte feito pela transcobalamina II (TCII), que uma PTN leucocitria. A vitamina B12 participa do metabolismo da homocistena e metionina. Faltando vitamina B12, a via metablica do cido flico parada, cursando com Hiper-homocisteinemia (no discrimina qual vitamina est carente). No SNC, a vitamina B12 participa na formao de Succinil CoA (fosfolpides da bainha de mielina) a partir do Metilmalonil CoA. A carncia de Vit.B12, bloqueia esta reao com diminuio da produo dos fosfolipdios da bainha de mielina, gerando uma srie de problemas neurolgicos. H acmulo de Metilmalonil, que no sangue, apresenta-se na forma de cido metilmalnico. Logo, num contexto de anemia macroctica, a elevao do cido metilmalnico diz que anemia megaloblstica por deficincia de vitamina B12. Fontes naturais: Carnes, Laticnios. Reservatrio: fgado. Durao das reservas: 3-15 anos CAUSAS DE DEFICINCIA DE VITAMINA B12 Ingesta inadequada: Raro, pois a reserva natural (fgado) dura 5 anos se o indivduo foi amamentado adequadamente. Existe um grupo de risco: Vegan vegetariano restrito. M-absoro: principal causa (estmago ou leo) o Incapacidade de liberar cobalamina da protena alimentar: Acloridria e Gastrectomia parcial. o Deficincia de fator intrnseco: Anemia perniciosa (doena autoimune = auto Ac anti clula parietal estomacal ou contra fator intrnseco, cessando a secreo gstrica e do fator intrnseco. Investigar se h gastrite atrfica (endoscopia e Ac anti-clula parietal), pois h risco de cncer de estmago). Outras causas: falta congnita ou anormalidade do fator intrnseco, gastrectomia total (ou parcial), destruio da mucosa gstrica por custicos. o Doena pancretica crnica o Parasitas competitivos: Bactrias em divertculos do intestino, ala cega. Tnia de peixes (Diphyllobothrium latum compete com o hospedeiro pela vitamina B12) o Doenas intestinais intrnsecas: Resseco ileal e doena de Crohn so as principais. Outras: ilete de radiao, espru tropical crnico, doena celaca, doena infiltrativa (ex: Linfoma) o Exposio crnica (uso recreativo) ao xido nitroso: inibe a metionina sintetase. QUADRO CLNICO Anemia ou distrbio neurolgico ou anemia + distrbio neurolgico

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Andrea Lins Distrbio hematolgico: anemia de instalao longa e insidiosa, apresentando cansao, tontura, irritabilidade, cefalia, glossite, estomatite, atrofia de papilas. Distrbios neurolgicos: Parestesia, demncia reversvel (se tratada no incio), Romberg+ (perda do equilbrio quando o paciente fecha os olhos), Babinski +. Sinal clssico: alterao na propriocepo acometimento da sensibilidade profunda (cordo posterior da medula Marcha tabtica) e dos feixes piramidais sndrome dos sistemas combinados. DIAGNSTICO LABORATORIAL Citopenias no sangue perifrico. Reticulcito normal ou diminudo Neutrfilos plurisegmentados. Macro-ovalcitos Anemia macroctica hiporregenerativa Eritropoiese ineficaz: DHL srica elevada, Bilirrubina indireta elevada, Haptoglobina diminuda Teste Padro Ouro: Nveis sricos de Vit. B12 baixos Teste de Schilling Mielograma: alteraes megaloblastides: medula ssea cheia, com precursores gigantes, com degenerao nuclear, lembrando um salame hamburgus ncleo salamide. Achado patognomnico: metamielcito gigante Nveis sricos aumentados de homocistena e cido metilmalnico

TRATAMENTO Cobalamina por via parenteral 1000 mcg IM 1x/semana por 8 semanas; quando normalizar a clnica, fazer esquema de manuteno: 1x a cada 1-3 meses. Se a causa for irreversvel (ex: gastrectomia) repor indefinidamente e dar alta. Se o paciente tem anemia perniciosa, acompanhar pelo risco de cncer de estmago e outros distrbios autoimunes. Reticulocitose: 5-10 dia de incio do tratamento Efeitos adversos: hipocalemia e reteno de sdio OBS: Paciente com quadro clnico tpico de anemia megaloblstica e no tem como discriminar qual vitamina est carente, fazer a prova teraputica: repor a vitamina B12 e o cido flico juntos. ANEMIA PERNICIOSA Doena Auto-Imune: 90% dos casos Ac anti-clula Parietal; 60% dos casos Ac anti-FI Gastrite crnica atrfica Ausncia ou Insuficincia de FI e Hipocloridia Associao com outras doenas autoimunes: Hashimoto, Addison, Vitiligo, Hipoparatireoidismo, Doena de Graves Idade 50 - 60 anos; Fator de risco para cncer gstrico (2x)- EDA Causa mais comum de deficincia de Vitamina B12

HEMOGLOBINRIA PAROXSTICA NOTURNA - HPN 21/09/10 Lus Fbio Anemia hemoltica: destruio de hemcias fora da medula ssea

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Andrea Lins Sistema de defesa: Inespecfico (fagocitose, sistemas de barreira, muco, sistema complemento) e Especfico (humoral e celular) SISTEMA COMPLEMENTO Srie de protenas inativas, circulantes no plasmas, que, quando ativadas, originam uma srie de reaes que culmina com a formao de um complexo de C5b a C9 (CAM Complexo de ataque membrana) poro lise osmtica No um processo seletivo. Na membrana da hemcia, leuccito e plaqueta, existem protenas que inativam o CAM: CD55 e CD59 = PTN transmembrana que se fixam atravs de ncoras glicoproticas (Glicofosfatidilinositol GPI), so sintetizadas por um gen presente no CRM X (PIG fosfatidilinositol gene) e tm a funo de inativar o CAM HPN Sensibilidade anormal ao ltica do complemento. O individuo apresenta deficincia de CD55 e CD59 nas suas membranas = Distrbio adquirido clonal das clulas tronco - mutao somtica no cromossomo X deficincia de GPI. Susceptibilidade hemlise intravascular com pancitopenia + fenmenos tromboemblicos (o complemento ativa as plaquetas) Veia heptica: Budd-Chiarri GENERALIDADES Doena rara, porm com alto ndice de mortalidade Adultos, meia idade (30-40a); Sem predileo por sexo Curso clnico varivel (depende da quantidade de clulas anormais); Alta morbimortalidade QUADRO CLNICO Anemia hemoltica intravascular (+ ictera): anemia (com carncia de ferro ou no) sbita com reticulocitose, DHL e Bb total elevados. Hemoglobinria (urina cor de petrleo ou vinho do Porto); Ferropenia; Fenmenos trombticos: Trombose Venosa Profunda (em stios atpicos: vv. cerebrais, vv. hepticas (Budd-Chiari), vv. pulmonares); Sintomas microtrombticos (obstruo de pequenos capilares): Dores abdominais recorrentes (que geralmente precedem os episdios de hemlise), espasmos esofagianos, disfuno ertil Crise hemoltica: geralmente grave, com anemia aguda ou ser insidiosa (mais raro), com perda crnica de ferro (anemia com componente ferropnico). Muitos pacientes podem apresentar anemia aplsica concomitantemente. SUSPEIO Pacientes com hemoglobinria; Pacientes com TVP em stios atpicos; Pacientes com anemia aplsica Pacientes com Coombs negativo e hemlise intravascular e carncia de ferro Paciente com disfagia episdica, com dores abdominais e evidncia de hemlise intravascular DIAGNSTICO LABORATORIAL

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Andrea Lins Hemograma: anemia normoctica (se tiver ferropenia, torna-se microctica), reticulocitose e pancitopenia (deficincia nas 3 linhagens) DHL e Bb elevado (sem esplenomegalia); Hemlise intravascular (ferropenia) Exames especficos: o Teste de Ham (soro acidificado): centrifuga um tubo controle e um tubo com sangue do paciente com HPN, separando plasma e hemcias. Adiciona-se HCl, que tem a funo de ativar o complemento, causando hemlise no frasco com sangue do paciente. No h hemlise no tubo controle. Numa segunda etapa, para confirmar se a hemlise foi por ativao do complemento e no por outros fatores (ex: acidez em excesso), em outros tubos, coloca-se hemcia do paciente e hemcia do controle junto do reagente do teste de Ham (plasma pobre em complemento) e acrescenta-se o HCl; no deve ocorrer hemlise. Se ocorrer, houve falha no mtodo. o Teste da sacarose: semelhante ao teste de Ham, usando-se sacarose ao invs de HCl o Padro ouro: Citometria de Fluxo (anti-CD59, CD55) equipamento que realiza a imunofenotipagem: mostra as protenas que a membrana celular expressa. O diagnstico de HPN dado quando h mais de 5% das clulas que no expressam CD55 e CD59. feita nos leuccitos, pois se for feito nas hemcias, h risco de falso negativo. OBS: HPN: o primeiro caso descrito foi de um paciente obeso com apneia do sono. A primeira urina da manh saia bem escura e ia clareando ao longo do dia, da o nome Hemoglobinria Paroxstica Noturna. A hipoxemia produz acidose, que ativa o sistema complemento. 20% dos pacientes apresentam esse padro. O restante apresenta-se com crises de hemlise PROGNSTICO Principal causa de bito por fenmenos trombticos (30%). 2% pode evoluir para Leucemia Aguda. Remisso espontnea 10-15%. Risco Infeccioso. Relao com aplasia Medular

TRATAMENTO Hidratao, reposio Ferro + cido flico, tratar infeco Suporte transfusional, se indicado CH Lavadas (para retirar o mximo de complemento possvel do plasma doador) Prednisona, dose baixa, 20mg/dia: inibe ativao do complemento TVP: Anticoagulao Transplante de medula ssea alognico: potencial curativo em casos graves, risco elevado de mortalidade. Eculizumab (Soliris): Ac monoclonal Anti-Complemento. Aplicao semanal por tempo indeterminado, caro. Reduz nmero de transfuses sanguneas. Aumenta risco de meningococcemia (fazer profilaxia com Penicilina) ESFEROCITOSE HEREDITRIA - DEFEITO NA MEMBRANA Lus Fbio MEMBRANA ERITROCITRIA

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Andrea Lins Flexibilidade da membrana do eritrcito: devida pela interao de diversas protenas. Dois grupos: o PTN do citoesqueleto: Espectrina: capacidade contrtil (presena de actina) o PTN de transferncia: Anquirina, PTN banda 3, PTN 4,2 e Glicoforina: unem espectrina membrana da hemcia

Interaes verticais: Deficincia de Anquirina ou Espectrina (mais comum) ou Banda 3 ou Protena 4.2 Interaes horizontais: entre espectrinas Esferocitose hereditria: deficincia congnita de PTN de membrana que atrapalha a interao vertical (mais comum: deficincia de espectrina). A formao do citoesqueleto normal, o que no ocorre a transmisso do movimento. Doena hereditria: 80% autossmica dominante Trade Clssica: Anemia, Ictercia, Esplenomegalia Hemcias Esfercitos (marcador sanguneo). Incidncia de 1:2000 nascimentos Rara em negros. Causa mais comum de anemia hemoltica hereditria no norte da Europa e EUA. No Brasil a 2 causa mais comum, perdendo para anemia falciforme. FISIOPATOLOGIA Pouca deformabilidade da hemcia, ficando presa nos sinusides esplnicos. Desidratao celular alterao canais inicos (PTN transmembrana) contribui para formao do esfercito, pois alm do excesso relativo de citoplasma, a hemcia est desidratada Fagocitose parcial e total das hemcias no leito esplnico. Existe um grupo de hemcias que, embora rgidas, ainda conseguem se movimentar com dificuldade atravs do sinuside. O macrfago realiza fagocitose parcial nesse grupo (perda de parte da membrana) a hemcia perde superfcie (membrana) e no h perda de citoplasma, havendo redistribuio da Hb na clula perda da palidez central e da biconcavidade esfercito Hemlise extravascular QUADRO CLNICO Anemia hemoltica extravascular: ictercia + esplenomegalia Aumento de absoro intestinal de Ferro Aumento da demanda de cido Flico: pode cursar com carncia secundria de cido flico Clculos biliares de bilirrubina: ocorre em todos os pacientes com anemia hemoltica crnica lceras em MMII (em todas as anemias hemolticas): estase venosa e m oxigenao Casos raros: Distrbios extrapiramidais, fenmenos tromboemblicos OBS: ictercia por Bb indireta: hemlise ou defeito de conjugao CAUSAS DE PIORA DA ANEMIA EM DISTRBIOS HEMOLTICOS CRNICOS Os pacientes com anemia hemoltica apresentam um nvel de hemoglobia basal entre 5 e 9. Algumas situaes podem piorar a anemia em relao aos nveis basais crise anmica

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Andrea Lins Crise Aplstica: Infeco por Pavovrus B19. Este vrus causa eritema infeccioso (doena exantemtica na infncia rush facial semelhante a uma bofetada). Transmisso por via respiratria. O pavovrus tem tropismo pelo eritroblasto, causando uma parada na produo de hemcias. Em indivduos com anemia hemoltica hereditria crnica, essa parada causa franca anemia sintomtica (hipotenso, sonolncia). Reticulcitos muito baixos e queda do DHL basal. Resoluo espontnea, podendo ser necessrio suporte transfusional. Crise Megaloblstica: Deficincia relativa de cido flico. VCM muito aumentado (anemia macroctica) com Reticulcitos baixos (bloqueio da medula). Crise de Sequestro esplnico: Aumento do tamanho do bao com queda importante da Hb (> 2g). Reticulcitos elevados. Crise hemoltica: Piora da hemlise em relao ao basal. Reticulcitos altos DIAGNSTICO No atinge srie plaquetria, nem leucocitria. Na maioria das vezes, a anemia normoctica (esfercito pequeno + reticulcito grande = a mdia do tamanho normal). Numerosos esfercitos. Anemia com ictercia CHCM elevado >35. Concentrao de Hb corpuscular mdia = [Hb]/tamanho da hemcia = na esferocitose, diminui-se o VCM e mantm-se a [Hb], aumentando o CHCM Reticulocitose, elevao de DHL Padro ouro: Ectacitometria a hemcia colocada num sistema hidrulico que vai aplicar presso e detectar se estas clulas se deformam ou no, formando uma curva de deformabilidade. Outros: o Teste de fragilidade osmtica: Colocam-se hemcias em meio hipotnico. Em indivduos normais, que mantm a relao superfcie/membrana adequada, antes da clula hemolisar, ocorre entrada de certa quantidade de gua na clula. No indivduo com esferocitose a hemlise instantnea (maior fragilidade osmtica) o Eletroforese de protena de membrana: detecta ausncia de protena TRATAMENTO Esplenectomia: aps 5 anos de idade; com vacinao prvia (pneumococo, meningococo, Haemophilus). Risco de sepse fatal. Atualmente s indicada para os casos moderados a graves. cido Flico e transfuso sangunea quando necessrio.

ANEMIA FALCIFORME Prof. Alexandre Magno Anemia hemoltica: encurtamento da vida mdia eritrocitria. Mecanismos: Pode ser extrnseco ao eritrcito (autoimune, reao transfusional), por alteraes de membrana (esferocitose), por alteraes na estrutura interna da hemcia (enzimopatias e por hemoglobinopatias), por traumatismos (prteses). Anemia falciforme: herana negroide, com distribuio heterognea no pas. BA: 14%; RJ: 10%; MA: 10%; PB e PE: 2%

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Andrea Lins

HEMOGLOBINA A Hb um tetrmero formado por duas cadeias e duas cadeias no . Essa estrutura quaternria permite o movimento de contrao e extenso do eritrcito (semelhante ao pulmo) para captao de oxignio. A Hb com 4 ou 4 no libera o oxignio, sendo no funcionante. Existem 3 fases de sntese de Hb: fase embrionria (cadeia , cadeia e incio da formao da cadeia ), fase fetal (10-12 semana: incio da sntese de cadeias gama at o perodo do parto)e fase ps-parto (supresso do gene com o parto e ativao do gene ). A cadeia sintetizada durante toda a vida do indivduo. Os genes esto localizados no CRM 16. Gene no (gen gama, gen beta e gen delta), presente no CRM 11 produz cadeias gama, beta e delta. Cadeia delta : produzida em pequena quantidade por toda a vida. Tipos: o 22: Hb A1 persiste por toda a vida o 22: Hb fetal: maior avidez pelo oxignio do que a Hb A1, funcionando bem em condies de hipxia cavidade uterina. o 22: Hb A2 o 22S: Hb S pO2 no pulmo: 104mmHg oxi-hemoglobina; saturao da Hb no sangue arterial: 97%. pO2 nos tecidos: 20-40 mmHg, esse estado de acidez provoca o desvio da afinidade de oxignio: diminuio da afinidade da Hb pelo oxignio, liberando-o para o tecido desoxi-hemoglobina. ANEMIA FALCIFORME uma hemoglobinopatia que se caracteriza por: anemia hemoltica crnica e fenmenos vasoclusivos que levam a crises dolorosas agudas e leso tecidual e orgnica crnica e progressiva. A dor o principal sintoma e conseqncia da obstruo da microcirculao, com conseqente isquemia. Pode ser localizada ou sistmica, de pequena ou de grande intensidade. O paciente apresenta intervalos sem dor. Decorrente de uma alterao qualitativa na Hb (cadeia em S); o recm nascido normal, desenvolvendo a doena meses (3 - 6 ms) aps o nascimento. OBS: Hemlise ao nascimento: forma grave da esferocitose, deficincia de G6PD (glicose -6-fosfato-desidrogenase), doena hemoltica perinatal. Gentica: Substituio de Adenina por Timina (GAG -> GTG) codificando a valina ao invs do cido glutmico na posio 6 da cadeia beta da globina. A alterao da Hb causa rigidez da membrana eritrocitria.

EPIDEMIOLOGIA Origem: frica.

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Andrea Lins Prevalncia de heterozigotos no Brasil para o gene S: produo de 2 tipos de Hb no glbulo vermelho: 22 e 22S padro AS => trao falciforme. A sntese da HbA1 mais rpida que a da HbS, produzindo menor quantidade desta ltima, fazendo com que o indivduo portador do trao falciforme praticamente no tenha queixas clnicas. Padro AS: maior resistncia ao Plasmodium falciparum. OBS: investigar anemia falciforme em pacientes com hematria de repetio. Estimativa de homozigotos no Brasil: 8 000 afetados (SS)= anemia falciforme Nascimentos por ano no Brasil: 700 a 1000 nascimentos/ano de pessoas com o gene para a Hb S FALCEMIZAO Formao de desoxi-Hb: o processo de desoxigenao, a Hb fica susceptvel a formar pontes entre as cadeias de Hb. A HbA1 no forma esses polmeros. J, a HbS forma polmeros de Hb no processo de desoxigenao. Contatos intermoleculares entre as cadeias de HbS Polimerizao das cadeias globnicas, formando feixes e, em seguida, cristais que vo crescer (do centro para periferia) Formao dos tactides e deformao das hemcias (forma de foice = rgida), causando danos microcirculao Esse processo reversvel at determinado ponto. Na medida em que vai sofrendo modificaes, a hemcia tambm sofre alteraes da bomba Na+K+ATPase, perde lquidos e desidrata, aumentando a proximidade entre as molculas de Hb, aumentando a produo de tactides, tornado-se irreversivelmente falcemizada (rgida), obstruindo a microcirculao isquemia dor e disfuno. FATORES QUE FACILITAM A FALCEMIZAO Porcentagem de Hb S intracelular: por isso no comum nos primeiros meses de vida, pois no h HbS suficiente. Desidratao intracelular: quanto maior a desidratao, maior a facilidade de contato entre as molculas de Hb. Uma das causas de crise falcmica desidratao. A primeira medida no tratamento do paciente falcemico a hidratao. Tempo de trnsito dos eritrcitos na microcirculao: quanto mais lento, maior a perda de oxignio. Por isso comum a falcemizao no bao, cuja circulao lenta. Composio das HbS dentro dos eritrcitos: a presena de outras Hb diminui o risco de falcemia, pois dificulta o contato intermolecular pH: quanto mais baixo, maior a falcemizao Exposio ao frio: aumenta a falcemizao por motivos ainda no identificados Infeces: febre e desidratao MANIFESTAES CLNICAS Anemia: contnua,com padro hemoltico, podendo ter ictercia e colria. Crises de dor. A Hb oscila entre 5 a 9 no adulto falcmico = permanentemente anmico. A anemia pode ser agravada por: 1. Sequestro esplnico: comum em crianas, aps infeco aguda. Paciente, previamente estvel, contrai infeco e desenvolve falcemia em grande quantidade pela desidratao/febre. As hemcias falcemizadas irreversivelmente ficam represadas no bao, obstruindo os capilares esplnicos (esplenomegalia dolorosa, rpida e intensa) estagnao do sangue e diminuio do pH, favorecendo ainda mais a falcemizao o paciente pode morrer por anemia intensa, sem que

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Andrea Lins tenha tido hemorragia. Dor no flanco esquerdo, anemia intensa. Tratamento: transfuso sangunea e esplenectomia. 2. Crise Megaloblstica: mais comum: por cido flico. Quanto mais intensa a hemlise, maior o consumo de cido flico e B12 (aumento da produo de eritrcitos para compensar). Se o aporte de cido flico no for suficiente, haver anemia megaloblstica secundria depleo do cido flico por conta da eritropoese acelerada. Sempre prescrever cido flico para os pacientes falcmicos. 3. Crise aplsica: parada sbita da atividade eritopoetica, desencadeada pela infeco por Parvovrus = ao txica nos precursores da medula ssea. 4. Crise hiper-hemoltica OBS: procurar sempre manter estveis os nveis de Hb 2) Alteraes osteoarticulares: Dactilite falcmica: falcemizao nos ossos da mo que obstrui vasos intra-sseos dor e edema a criana no pode fletir ou estender as mos e ps Sndrome Mo-P Necrose isqumica da cabea do fmur: obstruo circulatria. Se for recanalizada por tratamento adequado (hidratao) reversvel, caso contrrio, h desgaste sseo e dificuldade de caminhar. Turricefalia: fechamento precoce da sutura coronria crnio (fronte) alongado. Espessamento da dploe (tecido esponjoso entre lminas sseas de ossos chatos): bordadura em escova (v a cortical interna e no v a externa) Deformidades vertebrais: a vrtebra nutrida pelas aa. apofisrias e a. central. A artria central obstruda por hemcias falcemicas e causa isquemia, deixando a vrtebra biccava ou em forma de H. Osteomielite e Comprometimento de desenvolvimento estatural Expanso do tecido hematopotico em ossos perifricos 3) Alteraes oculares Conjuntivas (alteraes vasculares); vea (atrofia da ris por ocluso vascular) Glaucoma por obstruo dos canais de drenagem Retina: mais importante - Hemorragia por necrose isqumica e Retinopatia proliferativa falciforme 4) Alteraes cardacas Sndrome hipercintica (freqncia cardaca acelerada); reas de fibrose miocrdica onde houve anteriormente isquemia e fibrose Ausculta: sopro sistlico (Hb<7); ECG: prolongamento do intervalo PR Aumento da rea cardaca; Hemossiderose (quando faz-se transfuses de repetio) A descompensao cardaca mais frequente em: Acentuao da anemia, Gravidez, Sobrecarga de volume, HAS, Hipertermia, Hipxia, Infeco, Insuficincia renal 5) Complicaes pulmonares: Sndrome torcica aguda: dor torcica osteoarticular. Quadro grave, hidratar abundantemente. Se for de repetio, causa Hipertenso pulmonar 6) Complicaes Renais

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Andrea Lins Dificuldade de concentrar urina (urina diluda, com grande perda de lquidos facilidade de desitratar) Alteraes glomerulares: Dilatao dos glomrulos sugestivos de glomerulopatias proliferativas Alteraes medulares: Ocluso da vasa recta e leso tubular Clnica: Hipostenria, Nictria, Poliria, Hematria (isquemia com necrose de papila, tanto no homo quanto no heterozigoto), Proteinria, ITU 7) Complicaes Hepatobiliares Colelitase/Coledocolitase (aumento da Bb); Crise heptica vaso oclusiva Hepatites virais (por transfuso); Hepatopatia falcmica crnica (pequenas obstrues hepticas) 8) Gravidez As crises dolorosas so mais freqentes. Acentuao da anemia Infeces so mais freqentes. Hipertenso e toxemia Maior incidncia de RN com baixo peso SITUAES DE EMERGNCIA: Febre: toda febre desencadeia crise. Tto: hidratao, antipirtico, tratar foco infeccioso Crises lgicas: Tto: hidratao, analgsico, tratar foco infeccioso Sequestro esplnico: esplenectomia AVC: regime de hipertransfuso para diminuir risco de seqela neurolgica Priapismo: obstruo dos vasos penianos, impedindo o retorno sanguneo, com ereo mantida. Tto: drenagem sangunea, shunt arteriovenoso, hidroxiuria quimioterpico, derivados de estrgeno LABORATRIO: Anemia: Hematcrito varia de 15 a 27% Hemoglobina varia de 5,0 a 9,0g/dl; Reticulcitos: 4 a 30%; Hiperbilirrubinemia indireta Presena de Drepancitos: hemcias falcmicas Corpos de Howell-Jolly: pigmento escuro na hemcia (resto de cromatina testemunho de ausncia funcional do bao (encontrado tambm nos pacientes esplenectomizados). Na 1 dcada de vida, o bao do paciente falcmico palpvel, a partir da 2 dcada de vida o bao no deve ser palpvel asplenia funcional como a circulao mais lenta, h isquemia, necrose e fibrose deste rgo. Eletroforese de Hemoglobina: diagnstico observa o deslocamento da Hb numa placa. Cada tipo de Hb apresenta uma carga eltrica diferente. Compara com padro de Hb S e Hb A CARACTERSTICAS FSICAS Pacientes magros (ndice metablico maior), longilneos, ictercia, palidez Turricefalia, o aumento da hematopoese nos ossos chatos do crnio provoca hipertrofia do maxilar superior, com o dente implantado para frente e projeo labial (boca-de-peixe). lceras em MMII TRATAMENTO

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Andrea Lins Orientao e preveno de fatores que precipitam crise falcmica, como: infeces, frio, acidose, hipoxemia. Vacinar contra Haemophilus, pneumococo, meningococo e Hepatites A e B Antibioticoterapia at os 5 anos. cido flico contnuo Nas crises: hidratao, analgesia, antipirticos, tratar causa Hemotransfuses quando necessrio medida preventiva mais eficaz para evitar crises hemolticas. Efeitos: melhora oxigenao tecidual, reduz propenso a vaso-ocluso, suprime temporariamente produo eritrcitos falcmicos. Tratamento definitivo: transplante de medula ssea. Ainda no aceito pelo risco elevado Tratamento das crises lgicas graves e intensas (> de 2 por ano), como sndrome torcica aguda e sndrome abdominal aguda: hidroxiuria

ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE (AHAI) 28/09/10 Lus Fbio FISIOPATOLOGIA Anemia adquirida que decorre da produo de Auto-Ac para Ag eritrocitrios. Sequestro esplnico de eritrcitos recobertos e sensibilizados por Ac tipo IgG reage a 37C = anemia hemoltica auto-imune a quente. A hemcia revestida por IgG diminui a vida mdia da hemcia destruio pelos macrfagos esplnicos (fagocitose). Sequestro heptico (clulas de Kupfer: receptores para IgM) de eritrcitos recobertos e sensibilizados por Ac tipo IgM = reage a temperatura baixa = AHAI a frio (25-26C) crioaglutininas Sndrome de Evans: anemia hemoltica imune associado plaquetopenia imune GENERALIDADES Real incidncia desconhecida. Em torno de 1-15 casos em 100.000 habitantes IgG: mais comum em adultos jovens, feminino. Aproximadamente 70% dos casos IgM: mais comum em idosos Maioria dos casos idioptica. FISIOPATOLOGIA DOS Ac IgG Formao de auto Ac IgG contra Ag eritrocitrios Ligao membrana da hemcia hemcia sensibilizada Reconhecimento por macrfagos esplnicos: receptores para IgG e C3 Fagocitose hemlise extravascular: a IgG ativa complemento fracamente; no lisa a hemcia, mas deixa fragmentos de complemento C3b (opsonina) = sinal de fagocitose FISIOPATOLOGIA DOS Ac IgM Formao de auto Ac IgM contra Ag eritrocitrios em reas de menor temperatura Ligao membrana da hemcia sensibilizao. Ativao macia do complemento hemlise intravascular (tambm tem componente extravascular)

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Andrea Lins Receptores de IgM nas clulas de Kupfer hepticas (fragmento C3d) hemlise extravascular: ativao no macia (branda fragmento C3d) ETIOLOGIA ASSOCIADA AHAI (os principais esto grifados) Pesquisar sempre se o individuo tem causa primria para a anemia. Doenas imunes: LES, artrite reumatide, colite ulcerativa, doenas tireoideanas, hepatite crnica ativa Infeces: Mycoplasma pneumoniae (IgM), mononucleose infecciosa, TB, CMV Neoplasias: doenas linfoproliferativas (Linfoma, LLA, LLC principalmente se for por IgM), carcinoma, timona, tu ovarianos Imunodeficincia: deficincia de IgA, Sndrome de Wiskott-Aldrich, hipogamaglobulinemia comum varivel, agamaglobulinemia ligada ao X Drogas: -metildopa (20% das usurias), procainamida, quinidina (antiarrtmico), primaquina, penicilinas (principalmente a G procana), cefalosporinas, sulfonamidas QUADRO CLNICO Sinais e sintomas comuns s anemias, destruio rpida das hemcias (anemia aguda) Ictercia e Esplenomegalia leve nos casos graves IgG. Na AHAI por IgM a hemlise heptica. A IgM um pentmero que quando ligada s hemcias provoca aglutinao, causando obstrutivos: sintomas microvasculares e vasomotores: cianose, fenmeno de Reynauld (alterao vasomotora das extremidades: cianose, eritema e palidez), Livedo reticular (rash cutneo com reas de pele normal, semelhante a uma rede, pode ser difuso ou localizado), isquemia digital, gangrena, piora com frio Exame fsico procurando doena subjacente DIAGNSTICO Anemia com reticulose, normo ou macroctica. Hematimetria no contada pela aglutinao Elevao de DHL e Bb indireta Hematoscopia: ajuda a identificar qual Ig est causando o quadro. Por IgM: aglutinao no sangue perifrico. Para confirmar, aquecer a lmina a 37C, se a aglutinao de desfizer, confirma que por IgM. A AHAI por IgG mostra esfercitos no sangue perifrico, com rigidez semelhante carncia de PTN de membrana. No tem alterao no CHCM, pois os esfercitos so minoria. Investigar causas primrias: doena auto-imune, neoplasias, drogas etc. Teste de Coombs direto: d o diagnstico. TESTE DE COOMBS Reagente de Coombs: Ac anti IgG humana Hemcia do paciente + Reagente de Coombs = ocorre aglutinao, confirmando a presena de IgG ligado membrana da hemcia. Se a anemia hemoltica for mediada por IgG: reao positiva para IgG e para complemento Se a anemia hemoltica for mediada por IgM: reao positiva para complemento (a IgM se desliga nas altas temperaturas) TRATAMENTO

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Andrea Lins 1 linha: Corticide Prednisona 1mg/kg, VO. Deve melhorar em 21 dias. Quando Hb>10 sem queda, iniciar desmame do CTC em 3-4 meses (diminui 5mg por semana). Se no responde ao CTC ou se h recidiva aps desmame, indicar esplenectomia (Se IgM: eficcia em 60% dos casos). Critrios de resposta: Hb normal ou >10 sem queda, sem evidncia de elevao de DHL e reticulcito <3% 2 linha: Esplenectomia com vacinao prvia (pneumococo, meningococo e Haemophilus). Se a AHAI for por IgM, a esplenectomia tem pouco ou nenhum efeito, pois o principal stio hemoltico o fgado. 3 linha: imunossupresso Rituximab (Mabthera) Ac anti CD20. O CD20 expresso em LB, desta forma o LB destrudo, reduzindo o n de Ac boa resposta, poucos efeitos colaterais Opes: pulsoterapia nos casos graves, Ig humana. Tratar causa de base, se existir.

DEFICINCIA DE G6PD 28/09/10 Lus Fbio Metabolismo desintoxicante: agentes oxidantes (radicais livres) Membrana plasmtica: lipdios + agentes oxidantes desnaturao A via das pentoses forma substncias redutoras (Glutationa), que so substncias de defesa contra agentes oxidantes. A principal enzima regulatria desta via a G6PD. Os pacientes com deficincia dessa enzima apresentam produo basal de Glutationa adequada, porm, quando h aumento da necessidade de agentes redutores (ex; infeco), a glutationa no produzida em quantidade suficiente. Os agentes oxidantes precipitam Hb, cuja ao txica resulta em hemlise intravascular. Doena gentica com anemia hemoltica episdica. O indivduo normal e em determinadas situaoes (infeces, drogas), apresenta-se anmico. Nas clulas com ncleo, a G6PD renovada continuamente, o que no acontece na hemcia, que j sai da medula ssea com quantidade prdeterminada de G6PD. a eritroenzimopatia mais comum. Predomnio em negros, mais de 400 milhes de pessoas no mundo. 20% dos homens africanos, 8% dos brasileiros de origem afrodescendente. Proteo contra malria (antes do plasmdio completar o ciclo na hemcia, ocorre hemlise, impedindo propagao da doena). vida normal da G6PD: 60 dias. Herana ligada ao CRM X: mais comum em homens Anemia hemoltica episdica (reticulocitose, DHL elevado), intravascular (pouca esplenomegalia), em surtos fator provocador. Entre os surtos, o indivduo hematologicamente normal. FATORES PRECIPITANTES (os principais esto grifados) Infeces bacterianas, sulfas, sulfona (dapsona), analgsicos (AAS), antimalricos (primaquina, pamaquina), ATB (nitrofurantona, cloranfenicol, cido nalidxico), colchicina, vitamina K, naftalina, azul de metileno, fava (favismo: a fava rica em uma substncia oxidante chamada divocina, que causa crise hemoltica) DIAGNSTICO Hematoscopia: Corpsculo de Heinz (Hb precipitada na hemcia = colorao para reticulcito), Bite Cells (hemcia mordida = fagocitose dos corpsculos de Heinz = colorao normal)

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Andrea Lins Determinao da atividade da G6PD: no deve ser feito na crise hemoltica, porque, no momento da crise, vai haver reticulocitose. Estes reticulcitos so ricos em G6PD dando um resultado normal baixo. TRATAMENTO Preventivo. Tratamento de suporte na crise: tratar causa da crise (retirada do medicamento, tratar infeco), fazer transfuso de suporte, se necessrio

TALASSEMIA Alexandre Magno Patologia relacionada Hemoglobina. As hemoglobinopatias podem ser: o Estruturais: defeito na estrutura primria (mudana na sequencia de resduos de aminocidos). Ex: HbS (anemia falciforme) o Quantitativa ou Talassemia: defeito de sntese quantitativo de cadeia globnica. Pode ser dividida em talassemia ou talassemia A molcula de Hb um tetrmero. Para ser funcional, deve ter duas cadeias e duas no . Ex: 22 Hb A1. A relao normal entre as cadeias sempre de 1:1. Se a relao estiver 2:1, significa dizer que houve reduo na sntese de cadeias (-talassemia) As sndromes de talassemia so um grupo heterogneo de anemias herdadas, caracterizadas por defeitos na sntese de uma ou mais subunidades da cadeia globina da hemoglobina, com genes no operantes. Pode se por uma reduo parcial da quantidade de cadeia globnica ou por produo nula. Talassemia : diminuio da produo de cadeia em relao cadeia . Talassemia : diminuio da produo de cadeia em relao cadeia . Sntese deficiente de uma ou mais cadeias polipeptdicas da hemoglobina humana normal. Anemia + esplenomegalia + deformidades sseas. SNTESE DE CADEIAS GLOBNICAS Depende dos seguintes genes: no par CRM 16, temos 4 genes para sntese de cadeia (2 em cada CRM). O gen zeta ativado somente no perodo embrionrio (antecede sntese de cadeia alfa). No par CRM 11, h outros genes (genes gama, delta, beta e psilon). O gene psilon do perodo embrionrio. Perodo embrionrio: Hb 22 Hb Gowers 1 (transitria). O gente substitui o gene zeta Perodo fetal: incio da sntese da cadeia gama. Produzido at o parto, quando suprimido. Hb 22 Hb fetal tem maior afinidade pelo oxignio (pela dificuldade de captao pela placenta). No final do perodo fetal, formada a cadeia delta 22 Hb A2. O gene beta ativado aps o parto e h supresso do gene gama: 22 Hb A1 No RN: 22 (95-97%), 22 (at 3,5%) e 22 (0-3%) Aps 6 meses: 22 (97%), 22 (3,5%) e 22 (1-2%) FISIOPATOLOGIA Talassemia : Corpos de incluso de 4 (Hb H) durao de vida dos glbulos vermelhos (Anemia microctica hipocrmica compensada por um aumento na produo de glbulos vermelhos)

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Andrea Lins Talassemia : Precipitao de 4 muito insolvel eritropoese ineficaz, Destruio dos glbulos vermelhos no bao e no fgado Anemia microctica, hipocrmica profunda dos nveis de eritropoetina Expanso massiva medular e extramedular hematopotica Absoro intestinal ferro, Hemocromatose e deformidades sseas TALASSEMIAS A gravidade hematolgica e clinica diretamente proporcional ao n de genes de globina deletados. Talassemia : Deleo da globina 2 e 1. Produo completamente abolida de cadeias de globina pelo cromossomo afetado (16) Talassemia +: Deleo de 1 nico gene ou mutao dos genes 1 ou 2. Tem uma quantidade varivel de produo de cadeias de globina , derivada dos genes restantes de globina. Gentipos possveis (; ): normal (; ou +): talassemia silenciosa; portador do gene talassmico silencioso (assintomtico): Apenas um gene sofreu deleo. Sem anomalias clnicas ou hematolgicas. S confirmado por PCR (pesquisa de gene ) (;): -talassemia-2 ou (;): -talassemia-1: portadores assintomticos. Trao de talassemia forma leve: 2 genes alterados no mesmo CRM ou em CRM distintos. Hb normal ou ligeiramente reduzida, microcitose, hipocromia e anisopoiquilocitose assintomticas. (;): doena da Hb H: Trs genes sofreram deleo forma moderada. Reduo da produo de cadeias com formao de tetrmeros 4 (Hb H): 5-30%. Hb H instvel e precipita nos eritroblastos, mas no nos eritrcitos circulantes. Crianas normais a nascena. Anemia e esplenomegalia at 1 ano de idade. Ictercia e hepatoesplenomegalia, possveis anomalias sseas e atraso mental. Anemia hemoltica crnica moderada a severa. Hb: 7- 10 g/dl (ou mais baixa); HbA1: 70-95%. Reticulcitos: 5- 10 %. Hipocromia, microcitose e clulas em alvo. Eletroforese hemoglobina: 20- 40 % Hb de Bart no nascimento Hb H (5- 30 %) (; ): doena Hb de Bart: Quatro genes sofreram deleo. Condio letal (hidropsia com morte intra-uterina ou ao nascimento causada por anxia tecidual, edema e falncia cardaca congestiva). DD: doena hemoltica perinatal. Preveno: Filho de pais portadores ou com Hb H: aconselhamento gentico. TALASSEMIA Raramente so causadas por delees importantes de genes estruturais. So consequencia de mutao que leva a um nvel diminudo de produo de cadeia normal ou ausncia de produo de cadeia . Resulta de mais de 150 diferentes mutaes dos genes HB responsveis pela codificao das cadeias beta da globina, resultando numa reduo completa (o talassemia) ou parcial (+ talassemia) das mesmas. A extenso da deleo e da funo dos genes no afetados determina a caracterstica clinica dos diferentes gentipos. Ao contrrio das talassemias alfa, a maior parte das talassemias beta causada por mutaes que afetam a regulao ou expresso gnica ao invs de deleo gnica. Os diferentes tipos de mutao tm expresses clinicas que variam de leves (minor) a graves (major).

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Andrea Lins Gene no operante: o. Gene que produz em pouca quantidade: + (a quantidade produzida varia de indivduo para indivduo) O gene mantm sua produo normal. Para compensar o excesso proporcional de , tendo em vista que cadeias alfa isoladas so txicas (cadeias 4), o organismo produz cadeias gama e/ou delta => Aumento de Hb A2 (22) e aparecimento de Hb fetal (22) em nvel elevado. Mesmo com esses mecanismos compensatrios, ainda h cadeias livres, de acordo com o padro gentico da talassemia . Cadeias 4: precipitam, ligam-se membrana plasmtica e formam os corpsculos de Heinz, que alteram a estrutura da membrana ou a bomba NaKATPase. Quando a hemacia passar no sistema reticuloendotelial, ser fagocitada. A cadeia mais txica que a . As alteraes por excesso de cadeia j comeam na medula ssea (alteraes do ciclo mittico, alteraes e destruies do glbulo vermelho intramedular) eritropoiese ineficaz (o organismo no consegue aumentar a produo eritrocitria; no aumenta reticulcitos). Talassemia major, Anemia de Cooley ou talassemia homozigtica oo = a forma mais grave; no h sntese de cadeia . H 90% de Hb fetal, 22 e nenhuma HbA1. Hb <5 g/dl. A criana nasce normal, apresentando anemia no 1 ano de vida (se for alfatalassmico, a anemia ocorre intra-tero) Crianas: Astenia acentuada hemlise perifrica e na medula ssea, por isso o paciente no consegue compensar a Hb. H aumento da eritropoietina com hipertrofia do setor hematopoitico, comprometendo todo o esqueleto (alterao do maxilar, dentes para frente, bordadura em escova, alterao do desenvolvimento estatural), ictercia, esplenomegalia. Para que a criana no falea pela anemia e por problemas cardacos, realizar a hipertransfuso. Sempre que Hb estiver em torno de 10g/dL, realizar hipertransfuso. Usar quelante de ferro para no desenvolver hemossiderose Apresentao hematolgica: anemia pronunciada (2.5 a 6.5g/dl), microctica e hipocrmica. Anisocitose, hiperplasia da medula ssea, aumento dos nveis de bilirrubina no conjugada e dos nveis sricos de ferro Talassemia beta intermdia ++ = pouca produo de Hb . Caracteriza-se por ser uma doena moderada sem necessidades transfusionais de repetio. Hb entre 7-9g/dL Forte freqncia de Hb fetal, Hb A2 aumentada e 10-20% de Hb A1 Anisocitose, hipocromia, clulas alvo, ponteado basfilo e numerosas formas nucleadas. A hiperplasia da medula ssea, incluses de cadeias alfa livres. As manifestaes clnicas da talassemia intermdia so comparveis as da talassemia major, mas de menor magnitude. Mesmo com anemia crnica, estes indivduos no requerem transfuso a no ser quando existe uma patologia infecciosa concomitante. O crescimento e desenvolvimento durante a infncia encontra-se relativamente descomprometido, a puberdade no afetada e a fertilidade preservada.

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Andrea Lins Regularmente observa-se palidez, ictercia intermitente, esplenomegalia e alteraes craniofaciais. Complicaes na vida adulta incluem faturas patolgicas, cole litase e massas torcicas correspondentes a tecido hematopoitico. Talassemia minor +: Presena de Hb A1e HbA2 ou Hb fetal aumentados. Conhecida como trao talassmico ou talassemia heterozigtica (presena de uma nica mutao: produo de 2 cadeias alfa e uma beta) Achados: microcitose (fagocitose dos corpsculos de Heinz no bao. Na anemia ferropriva ocorre microcitose por diminuio da Hb) e hipocromia, Hb oscilando entre 10-11g (DD: anemia ferropriva. No administrar ferro em pacientes talassmicos risco de hemocromatose). Apresenta-se assintomtico, exceto nos casos de infeco ou gestao (ictercia, esplenomegalias, lceras de perna) Ferritina normal ou elevada, ferro srico normal ou elevado. OBS: Anemia ferropriva x Talassemia minor Na mitocndria: Succinil CoA (metablito do ciclo de Krebs) + Glicina cido aminolevulnico (depende da presena de vitamina B6) dimeriza e vai para o citoplasma Citoplasma: cido aminolevulnico dimerizado forma o porfobilinognio urobilinognio protoporfirinognio, que decomposto e transformado na protoporfirina. De volta mitocndria: protoporfirina + Ferro Heme, que migra ao citoplasma Enquanto isso ocorre, o ncleo da clula inicia a sntese de cadeias globlnicas alfa e beta que se ligam ao Heme (alfa-heme e beta-heme) Anemia ferropriva: deficincia de ferro! Talassemia: deficincia da cadeia globnica! Ambos resultam na diminuio da sntese de Hb, resultando em hipocromia. TRATAMENTO Hipertransfuso: suprime a atividade eritride prevenindo a expanso ilimitada da medula ssea responsvel pelas alteraes sseas caractersticas da talassemia major. As transfuses regulares devem comear quando o valor da concentrao da Hb e inferior a 10g/dl. Manter o valor de Hb ente 9,5 e 10g/dL. O intervalo entre as transfuses geralmente varia de 2 a 4 semanas e a quantidade de concentrados de hemcias varia de 1 a 3 unidades por vez (ou 10 a 15ml por Kg de peso). Quelante de ferro: evitar sobrecarga de ferro Esplenectomia: indicao maior: aumento das necessidades transfusionais. Transplante de medula Terapia gnica

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Andrea Lins

Anemia de Doena Crnica -Anemia mais comum em pacientes hospitalizados -Secundria a: infeco, inflamao, cncer, trauma - Anemia leve - Normoctica e normocrmica em 60% a 70% -30% a 40% microctica hipocrmica -Reticulcito baixo Ferro srico baixo Ferritina normal ou alta CTLF (transferrina) normal ou baixa Receptor solvel de TF baixo Etiologia

Diagnstico diferencial entre anemia de doena crnica e ferropriva

Tratamento Tratar a doena subjacente Maioria no requer tratamento: poucos sintomas secundrios anemia

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Andrea Lins - Eritropoietina

HEMOSTASIA PRIMRIA Alexandre Magno 05/10/10 Sistema hemosttico: vasos, plaquetas, cascata da coagulao, anticoagulao, fibrinlise Sangramento repetitivo desproporcional ao trauma: sugestivo de causa hematolgica rvore vascular: conduz nutrientes para intimidade dos tecidos. Deve ser plstica e ter tecido lquido. sensvel ao trauma, com risco de perda sangunea. A coluna de sangue exerce presso nas paredes dos vasos, que compensado pelos tecidos circunvizinhos (tnica muscular, gordura, tecido conjuntivo) calibre estvel. A hemostasia envolve mecanismos que resultam na parada do sangramento. Pode ser primria (fenmenos vasoplaquetrios) ou secundria (coagulao). Alterao na hemostasia acarreta em enfermidade hemorrgica = facilidade de sangramento. Ex: prpuras (primria) ou coagulopatias (secundria). Na hemostasia primria, temos fenmenos vasoplaquetrios (nmero e funo plaquetria, integridade dos vasos). Causa mais comum de sangramento na hemostasia primria, est relacionado s plaquetas. Causas vasculares so mais raras. PLAQUETAS Produzido a partir do megacaricito. Vida mdia: 10 dias (suspender 7-10 dias os antiagregantes plaquetrios antes de cirurgias. Se for urgncia, administrar concentrado de plaquetas). Renovao de 10% ao dia. Nmero normal: 150 a 450 mil; Tamanho: aproximadamente 2,5 Origem: fragmentao citoplasmtica do Megacaricito = clula rosada (madura), ncleo grande e disforme, com aspecto granulado (granulopoiese preservada). Ultra-estrutura plaquetria: o Camada externa de glicoclix com os Ag do sistema ABO, HLA e plaquetrios (no tem Ag Rh). Alm dos Ag, so encontradas glicoprotenas plaquetrias (adeso: Ib, agregao: IIb e IIIa). As glicoprotenas so importantes porque vo determinar a funo hemosttica. o Feixe de microfibrilas: abaixo da membrana. Capacidade de mudana na forma da plaqueta = metamorfose viscosa (esfrica ou pavimentosa com pseudpodes) o Tromboastenina: encontrada no feixe de fibrilas. o Sistema canalicular de superfcie: reentrncias da membrana com intuito de aumentar a superfcie, facilitando trocas metablicas com meio externo e liberao dos grnulos. o Citoplasma: grnulos alfa (claros) e beta (densos), grnulos de glicognio, estruturas ricas em clcio (sistema tubular denso) e mitocndrias. Grnulos alfa: composio heterognea: fatores de coagulao (Fator de Von Willembrand (encontrado no plasma, plaqueta e endotlio), fator I, fator plaquetrio IV) ou enzimas lisossmicas

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Andrea Lins Grnulos beta: composio homognea: ADP, ATP, serotonina e clcio

ENDOTLIO Em condies normais, o endotlio vascular tem cargas eltricas que no permitem adeso plaquetria. Abaixo do endotlio h a matriz subendotelial rica em colgeno, fibras musculares e fator de FvW. O endotlio responsvel pela coordenao da hemostasia. Se h leso do endotlio com exposio do tecido conjuntivo, mas no h ruptura do vaso, ocorre aumento da expresso de FvW, possibilitando a ligao da plaqueta superfcie lesada. Quando h ruptura vascular, imediatamente so acionados mecanismos da hemostasia primria = vasoconstrico por mecanismos neurolgicos ou qumicos (liberao de serotonina e tromboxano A2). A diminuio do calibre diminui a perda de sangue por minuto. Simultaneamente ocorre agregao plaquetria. Na borda da leso ocorre deposio do FvW. No plasma sanguneo esse fator tem a funo de proteger o fator VIII contra destruio ltica (transportador). O FvW tem receptores de tecido conjuntivo e receptores de glicoprotenas plaquetrias. A ligao da plaqueta ao FvW chamado de adesividade plaquetria: unio da plaqueta a uma superfcie no plaquetria. A ligao ao FvW causa ativao da plaqueta, resultando em modificaes bioqumicas e liberao dos grnulos alfa e beta. Aps ativao, o sistema tubular denso libera clcio, que atua na fosfolipase, que atua na membrana da plaqueta, liberando o cido araquidnico. O cido araquidnico sofre ao da COX1 e se transforma em prostaglandina, que por ao da tromboxane A2 sintetase, forma o tromboxano A2. O tromboxano A2 atua sobre os grnulos alfa e beta, movendo-os para proximidade do sistema conector de superfcie ou da membrana plaquetria. Esses grnulos se fundem com a membrana e ejetam no meio extraplaquetrio os contedos dos grnulos alfa e beta: Reao de liberao. A COX 1 pode ser inibida pela utilizao do AAS = inibio da hemostasia primria antiagregante (no compromete a adesividade). No endotlio normal, circunvizinho leso, ocorre ao da fosfolipase na membrana, liberando cido araquidnico, que sob ao da cicloxigenase forma prostaglandina, que sofre ao da prostaciclina sintetase, formando prostaciclina, que inibe agregao plaquetria. Em suma: Tromboxano A2 facilita agregao e tem funo vasoconstrictora. A Prostaciclina inibe agregao, tem ao vasodilatadora e limita a formao do tampo plaquetrio rea da leso. Alm da produo de prostaciclina, h produo de xido ntrico (que tambm tem ao vasodilatadora), de Fator ativador plaquetrio e endotelina (vasoconstrictores e indutores da agregao). HEMOSTASIA PRIMRIA Primeiro fenmeno da hemostasia primria a vasoconstrico, diminuindo a perda sangunea.

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Andrea Lins A rea vascular lesada expe tecido conjuntivo, com ligao imediata do FvW e adeso das plaquetas atravs das glicoprotenas. A ativao estimula a produo de tromboxano A2, ocorrendo a reao de liberao, ficando o meio rico em ADP e fator I (fibrinognio). A maior concentrao desses fatores permite a agregao e formao do tampo plaquetrio (hemostasia primria). O tampo frgil, pois a ligao entre as plaquetas fraca, funciona enquanto o vaso estiver contrado. Voltando ao calibre original, o tampo no resiste. O tampo deve se transformar em cogulo (hemostasia secundria).

EXAMES DA HEMOSTASIA PRIMRIA 1) Plaquetometria: sistema manual ou automatizado (impedncia) 2) Tempo de sangramento (TS): o tempo necessrio para se formar o tampo primrio. um teste de triagem, no d diagnstico. afetado por plaquetopenia (<70 mil), deficincia de FvW, glicoprotenas e da reao de liberao, uso de AAS. Mtodos: TS de Duke: passa lcool na polpa digital ou ponta da orelha, aguarda alguns segundos, fura e liga o cronmetro. A cada 15 segundos toca na gota com papel de filtro, quando parar de molhar, para o cronmetro. Deve ser inferior a 3 minutos. afetado quando a plaquetometria est menor que 70 mil, na deficincia de FvW e das glicoprotenas plaquetrias, bem como na inibio da reao de liberao. Desvantagens: grande margem de variao (afetado pelo medo) TS de Ivy: mais preciso que o TS de Duke. corte no antebrao e liga o cronmetro. Vai enxugando com papel de filtro e marca o fim do sangramento. Valores de normalidade: menor que 9 minutos. Desvantagens: mtodo doloroso, formao de cicatrizes hipertrficas/quelides. TS de Ivy modificado: Coloca-se o tensimetro no brao do paciente e deixa fixo em 40 mmHg. Faz lancetada no antebrao (sem cortar) e segue enxugando o sangramento. Valores de normalidade: menor que 5 minutos. 3) Retrao do cogulo (RC): teste de triagem. Mtodo semiquantitativo: Coloca 1 mL de sangue em tubo de ensaio e espera coagular. Leva ao banho-maria a 37C por 2 horas, aps esse tempo, observa-se o nvel de retrao. Trs situaes: o O material encontra-se do mesmo jeito antes de ir ao banho-maria: arretrtil o Retrao abaixo do ideal: hiporretrtil (deixa margem de dvida) o Retrao adequada: forma cogulo bem separado da parede do tubo = normorretrtil. Mtodo de McFarlane: coloca 5 ml de sangue em tubo de ensaio graduado e fecha com tampa de borracha que tem um basto de cobre em espiral. . Leva ao banho-maria a 37C por 2 horas, aps esse tempo, retira a tampa; o fio de cobre traz o cogulo. Calcular a partir da quantidade de soro que restou no tubo de ensaio. Valores normais: entre 40 e 65%. Vantagem: quantifica a reao, mais preciso. Desvantangem: maior quantidade de sangue para o exame. Afetado por: plaquetometria <70 mil, nveis baixos de fibrinognio (dificuldade de formar rede de fibrina), trombastenina, hematcrito elevado (muita hemcia no cogulo)

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Andrea Lins Ex: restou 3 mL de soro no tubo: 3mL x 100/5 mL = 60% de retrao 4) Prova do lao: teste de screening. Tensimetro na presso mdia do paciente, por 5 minutos. O aumento da presso intracapilar em pacientes com plaquetopenia formar petquias quando o tensimetro desinsuflado. 5) Teste de agregao plaquetria: exames mais fiis para avaliar funo plaquetria. Coleta sangue do paciente e coloca citrato de sdio (antiagregante), leva centrifugao lenta (para hemcia e leuccito sedimentarem e a plaqueta continuar no plasma) Coloca o plasma rico em plaquetas (opaco) em outro tubo e adicionam-se substncias que induzem reao de liberao mnima (substncias agonistas) = ADP, adrenalina, colgeno, ristocetina A ativao das plaquetas acarreta na formao de grumos, permitindo a passagem da luz pelo tubo de ensaio, com formao de uma curva que deve ser sempre comparada com o controle. Se as plaquetas forem no funcionantes, no sero ativadas e continuaro suspensas, consequentemente, a luz no passa.

Doena de Glansmman: comprometimento da glicoprotena IIb, IIIa e deficincia da trombastenina: s agrega com ristocetina

Doena de FvW: comprometimento da glicoprotena Ib defeito na adesividade. S no agrega com ristocetina

HEMOSTASIA SECUNDRIA Alexandre Magno 19/10/10 Hemostasia: vasos, plaquetas, cascata de coagulao, anticoagulantes (inibidores), fibrinlise.

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Andrea Lins Paciente com sangramento: definir se por distrbio de hemostasia primria ou secundria, hereditria ou adquirida. Sangramento persistente e anormal, com formao de equimoses e hematomas desproporcionais ao trauma: sugestivo de distrbio secundrio. Prpura senil: equimose nos antebraos, bordas ntidas, homogneas, discreta elevao. Causas: perda do TCSC, da elasticidade e musculatura. A movimentao da pele rompe vasos, originando os sangramentos. ENDOTLIO VASCULAR Produz xido ntrico e prostaciclinas vasodilatao e inibio da adeso plaquetria. Ao mesmo tempo produz Fator ativador de plaquetas e endotelina vasoconstrico. A clula endotelial expressa, em algumas circunstncias o fator III (fator tissular) FATORES DE COAGULAO Fatores de coagulao: I (fibrinognio), II (protrombina), III (tromboplastina tissular ou fator tecidual todas as clulas, especialmente endotelio), IV (clcio), V, VII, VIII (fgado e sistema reticuloendotelial), IX, X, XI, XII, XIII. Todos so produzidos pelo fgado, exceto III, IV e VIII. Com exceo do clcio, todos so protenas e so encontrados na forma inativa (exceto o fibrinongnio). Fator I: fibrinognio. Produo heptica. Valores de referncia: 1,5 a 4g/L ou 150 a 400mg/dL. Fator III: fator tissular. No dosado, pois no est na corrente sangunea, est na intimidade celular. Fator IV: clcio. Valores de referncia: 8,5 a 11mg% Os outros fatores so expressos em % (capacidade de ao coagulante), ex: fator VIII 70-150% CASCATA DE COAGULAO Leso vascular extravasamento sanguneo vasoconstrico perfuso sanguinea atravs dos vasos colaterais. Hemostasia primria: formao do tampo hemosttico primrio (vaso e plaqueta) Exposio do tecido conjuntivo subendotelial expresso do fator de FvW propicia condies para adeso plaquetria ativao das plaquetas agregao plaquetria tampo O tampo eficaz enquanto houver vasoconstrico. O tampo deve ser transformado em cogulo formao de rede de fibrina entre as plaquetas. Hemostasia secundria: formao do cogulo Se os fatores de coagulao no estiverem normais, h alterao na formao de fibrina: pouca formao ou nenhuma formao. Inicialmente, o sangramento parado (hemostasia primria normal), posteriormente, o tampo hemosttico primrio rompido, com ressangramento (sugestivo de distrbio de hemostasia secundria) Via intrnseca: O fator XII est na forma inativa. Aps traumas vasculares, o fator XII sofre ativao atravs do ciminognio de alto peso molecular e a pr-calicrena: XIIa. O fator XIIa ativa o fator XI, que ativa o IX. O IXa usa o fator VIII como cofator, formando o complexo VIII-IX, que ativa os fatores X e V. Para que ocorra ativao do X e V necessrio que haja clcio e contato com a superfcie plaquetria (acelera o mecanismo e circunscreve a rea de ao desses fatores). H ativao do fator II (trombina), que atua no fibrinognio, formando o cogulo

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Via extrnseca: O fator III existe na intimidade da clula na forma inativa, aps leso vascular, h expresso desse fator na superfcie da clula. O fator IIIa tem a capacidade de ativar o fator VII, que juntamente com o IV, ativam os fatores V e X, formando a via comum. No ser humano: O complexo de contato (XII, ciminognio de alto peso molecular e a pr-calicrena) tem pouca importncia (deficincias dessas substncias levam a alterao dos exames laboratoriais, mas no ocasionam sangramento), pois o fator VII, in vivo, tem a capacidade de ativar os fatores X e IX. Complexo tenase extrnseca: fator tissular, VIIa, IX, X, Ca2+ Complexo tenase intrnseca: VIIIa, IXa, X, Ca2+ Complexo protrombinase (via comum): Xa, Va, II e Ca2+ EXAMES LABORATORIAIS Anticoagulante usado: Citrato de sdio quelante de clcio retira o fator IV do sangue, evitando coagulao sangunea. Coleta o sangue do paciente (4,5 mL) em tubo a vcuo e centrifuga o sangue em alta rotao: plasma sem fatores III e IV. O tubo do coagulograma no pode ser o primeiro tubo a ser coletado para evitar passagem do fator III pela leso do tecido na coleta do sangue. Tempo de protrombina (TP): avalia via extrnseca e via comum. um teste de funo heptica => A 0,1 mL do plasma do paciente adiciona-se 0,2 mL de uma mistura de fator III (ativador) e fator IV (tromboplastina-Clcio). H ativao do fator VII e incio da cascata de coagulao. Faixa de normalidade: 10 15 segundos. Atividade enzimtica da protrombina: comparar com o tempo de protrombina do paciente com a amostra controle. No suficientemente sensvel para expressar com plena fidelidade a diferena de coagulao na via extrnseca/comum no paciente e no controle. Faixa de normalidade: 70 100% ISI ndice internacional de sensibilidade: feito para pacientes que usam anticoagulante. um ndice que demonstra se a tromboplastina rpida ou lenta na coagulao. Quando maior o ndice, mais rpida a tromboplastina. Valores de referncia: 1,0 a 2,9 INR: TP do paciente/TP do controle e relaciona com o ISI. Valores de referncia: 0,8 a 1,25. Se o paciente est em uso de anticoagulantes orais, os valores de referncia ficam entre: 2 a 3,5 Tempo de protrombina parcial ativada (TTPA): plasma do paciente + ativador do fator XII (cefalina). Avalia atividade da via intrnseca e via comum. Valores de referncia: 22 a 36 segundos. Comparar com controle: entre 0,8 a 1,2. ANTICOAGULANTES NATURAIS Alexandre Magno 26/10/10

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Andrea Lins O endotlio vascular responsvel pela homeostasia da hemostasia. Libera fatores procoagulantes ou inibidores da coagulao. A normalidade hemosttica depende da integridade do endotlio. O estmulo sempre vem acompanhado de um fator inibidor. A clula endotelial produz prostaciclina e xido ntrico: vasodilatao. A prostaciclina ainda tem a capacidade de inibir a adeso plaquetria ao endotlio. Quando h leso vascular haver perda sangunea pela perda dos tecidos de conteno (circunvizinhos ao vaso msculos, gordura, tecido elstico etc.), sendo desencadeados mecanismos da hemostasia primria = vasoconstrico por dois mecanismos; um neurolgico (imediato) e outro qumico (envolve serotonina e tromboxano A2) menor perda sangunea e menor presso (ideal para formao do tampo plaquetrio) Com a leso, h exposio do tecido conjuntivo, que rico em FvW. H tambm FvW no plasma e nas plaquetas. Com a leso, h um atapetamento do tecido conjuntivo pelo FvW, favorecendo a adeso plaquetria na rea lesada. As clulas endoteliais ntegras circunvizinhas leso vo aumentar a produo de Prostaciclina para limitar a adeso regio da leso. O tampo plaquetrio possibilita proteo temporria, enquanto o vaso est em constrico. O vaso vai voltar ao seu calibre original, devendo o tampo se transformar em cogulo (tempo de sangramento). Alm da fixao do FvW na rea lesada e da Prostaciclina liberada pelas clulas circunvizinhas, outros eventos regionalizam o trombo: ativao dos fatores XII e XI (via intrnseca), que depende da fixao ao local da leso. Bem como ativao do X e do V (via comum), que so mais ativveis em contato com o tampo plaquetrio. O fator III abundante no endotlio. Ativa-se quando h leso vascular, o primeiro fator a ser ativado quando h leso. Inicia a via extrnseca. O complexo de contato (XII, pr-calicrena, ciminognio e XI) tem pouca relevncia clnica e geralmente no causa sangramento. Com ativao da cascata da coagulao, h transformao da protrombina em trombina (fator IIa). A trombina, alm de transformar fibrinognio em fibrina (ligado pelas extremidades), tem a funo de retroalimentao. OBS: o fator XIII ativado ( ativado pela trombina) permite polimerizao entre as cadeias de fibrina (laos de 90), formando uma rede, aumentando a resistncia. Em suma funes da trombina: transformar fibrinognio em fibrina, ativar o fator XIII, bem como os fatores precursores (V e VIII) = retroalimentao da cascata. Formado o cogulo, haver ativao dos mecanismos de compensao para destivar trombina (para evitar mecanismos trombticos em outras regies que no sejam a da leso). Um dos mecanismos a destruio do cogulo. DESTRUIO DO COGULO O cogulo rico em plaquetas, cujas funes so: tamponar poros, adeso e agregao e produo do fator mitognico (estimula mitose). O fator mitognico acionado assim que se forma o tampo. O fator mitognico plaquetrio estimula regenerao endotelial, com isso h degenerao do cogulo, pois com a regenerao do endotlio, o cogulo perde sua funo.

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Andrea Lins A retirada do cogulo deve ocorrer aps completa restaurao da membrana endotelial. Ocorre pela inativao da trombina pela antitrombina. As molculas de trombina que continuam livres e ativadas se ligam Trombomodulina (localizada no endotlio tambm contribui para regionalizao do trombo). O complexo trombina-trombomodulina ativa a Protena C (no a PTN C reativa). A PTN C ativada ativa a PTN S (que cofator da PTN C). O complexo PTN C PTN S inativa os fatores V e VIII. A PTN C isoladamente atua sobre o endotlio em fase de multiplicao, liberando o fator tissular do plasminognio, que uma substncia que atua no plasminognio plasmina lise da fibrina SISTEMA FIBRINOLTICO: O plasminognio produzido no fgado e tem capacidade, sob ao de ativador liberado pela clula endotelial, transformar-se em plasmina. A plasmina tem capacidade proteoltica, cujo substrato ideal a fibrina. Se no houver fibrina, pode lisar tambm o fibrinognio. Apresenta duas formas de ao: pode atuar no fibrinognio ou na fibrina o Fibrinognio: sangue lquido. A plasmina sofre inativao por ao da alfa-2-antiplasmina, por isso no existe lise de fibrinognio em pacientes saudveis. Se houver excesso de produo de ativador (ex: estresse), com produo excessiva de plasmina, a capacidade de inibio da antiplasmina ser extrapolada e a plasmina livre lisar o fibrinognio => Fibrinogenlise o sangue no coagula o Fibrina: sangue coagulado. A rede de fibrina do coagulo tem pasminognio, que ser transformado em plasmina pela ao do ativador. Neste caso, no haver antiplasmina presente (molcula grande que no penetra no coagulo), desta forma, no haver inibio da plasmina que est dentro do cogulo. A lise da fibrina produz produtos de degradao da fibrina (PDF): DmeroD. Medicamentos inibidores do ativador: Transamin. Usado no aumento de plasmina plasmtica anormal. Se o paciente est com fibrinlise no ps-operatrio: usar inibidor. No usar inibidor na CIVD, apesar do sangramento, por conta dos microcogulos (piora isquemia e necrose).

ENFERMIDADES HEMORRGICAS 19/10/10 Alexandre Magno Causas de sangramento: vascular, extravascular e intravasculares (fatores da hemostasia). Telangiectasia hemorrgica hereditria (THH) ou doena de Rendu-Osler-Weber Predisposio para sangramento por razo vascular. Microaneurismas na circulao da mucosa nasal, oral, estmago, regio supramamria e face. causa comum de epistaxe de repetio. Semelhante uma petquia, sangramentos espontneos. Desaparecem vitropresso. Leso purprica ou Prpura alrgica ou Prpura de Henoch-Schenlein ou Prpura anafilactide Hematria intensa, dor articular, dor abdominal e petquia em membros (no desaparece presso), no compromete o tronco. Pertence ao grupo das vasculites.

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Andrea Lins Leso mculo-papular: petquias coalescem e formando uma mcula (pele espessa). Distribuio homognea, simtrica e bilateral. Cursa com plaquetometria normal (nem toda petquia sinal de trombocitopenia). Compromete toda mucosa intestinal (sangramento no tgi), porm no h sangramento na mucosa oral (diferente da prpura trombocitopnica autoimune) Prpura trombocitopnica Sangramento de mucosa oral e gengival. Cursa com petquias, vbices e trombocitopenia, no desaparece vitropresso. Comum na face. Sangramento nasal, palpebral e conjuntival OBS Hematoma: acmulo de sangue, encapsulado ou difuso, com deformao da pele, de consistncia dura. Hematoma subperistio no causa deformao na pele. Equimose: acmulo de sangue, sem deformao da pele. Causas de equimose: uso de medicamentos, traumas, fatores emocionais, tenso, estresse, deficincia dos fatores de coagulao, alteraes do TCSC, diminuio do panculo adiposo ou da musculatura. Equimose + petquia = plaquetopenia ou vasculite Equimose + hematoma = deficincia dos fatores de coagulao Hemartrose: sangramento intra-articular: deficincia de fatores de coagulao de coagulao. Se for de repetio, resulta em atrofia de musculatura e deformaes articulares.

PLAQUETOPATIAS HEREDITRIAS Lus Fbio 05/10/10 So doenas conhecidas como Prpuras: Comprometimento da hemostasia primria: tendncia hemorrgica sangramentos cutneos do tipo equimoses (principal manifestao clnica) Tipos: vascular, plaquetopenia (PTI), plaquetopticas (alterao na funo plaquetria), alterao no FvW As plaquetopatias hereditrias so doenas hemorrgicas incomuns, autossmicas recessivas H uma deficincia de glicoprotenas na superfcie plaquetria: o GPIb: hemostasia primria adeso (ligao da plaqueta ao colgeno subendotelial). Deficincia: Sndrome de Bernard-Soulier o GPIIb e GPIIIa: hemostasia secundria agregao. Deficincia: trombastenia de Glanzmann Incidncia: 1:1.000.000 de nascidos vivos consanguinidade ETAPAS DA HEMOSTASIA Formao do trombo plaquetrio: hemostasia primria Propagao da cascata da coagulao e formao de cogulo de fibrina (hemostasia secundria) Finalizao por mecanismos anti-trombticos (remoo por fibrinlise = recanalizao do vaso = hemostasia terciria)

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Andrea Lins DISTRBIOS DA HEMOSTASIA PRIMRIA Manifestaes clnicas da anormalidade plaquetria e FvW Sangramentos cutneo-mucosos: petquias (sangramento puntiforme que no desaparece vitropresso), prpuras e equimoses (manchas roxas, no traumticas, indolores) Sangramentos suaves a moderados pelas mucosas do tgi, tgu, tr. pulmonar e epistaxes Sangramento gengival frequente escovao dos dentes OBS: hemostasia secundria: hematoma profundo (edema, dor e calor) e sangramento tardio aps pequenos traumas ETIOPATOGENIA: Deficincia quantitativa ou qualitativa das glicoprotenas FISIOPATOLOGIA Trombastenia de Glansmann: A deficincia das glicoprotenas IIb e IIIa leva ao comprometimento da agregao plaquetria (ligao entre plaquetas usando o fibrinognio como ponte, mediada pelas GPIIb e GPIIIa), com formao de trombo ineficiente, resultando em hemostasia primria ineficiente, sangramento de pele e mucosas e risco cirrgico aumentado. Sndrome de Bernard-Soulier: A deficincia da glicoprotena Ib leva ao comprometimento da adeso plaquetria (ligao da plaqueta colgeno subendotelial usando como ponte o FvW e GPIb) , resultando em trombo ineficiente, resultando em hemostasia primria ineficiente, sangramento de pele e mucosas e risco cirrgico aumentado. QUADRO CLNICO Incio na infncia. Os sintomas dependem da expresso das glicoprotenas na membrana Sangramentos cutneo-mucosos, epistaxe, equimoses, gengivorragias, metrorragia, sangramento imediato aps cirurgia ou trauma Sangramentos graves: TGI, SNC mortalidade DIAGNSTICO Anamnese Exame fsico Exames laboratoriais de triagem e diagnstico Exames de triagem: o Hemograma: plaquetas gigantes com plaquetopenia leve apenas nas Sndrome de BernardSoulier. Na Trombastenia de Glansmann normal o Tempo de sangramento (TS): bastante aumentado nas duas. Sempre que vier aumentado, analisa-se a plaquetometria. Na Trombastenia de Glansmann, a plaquetometria normal. Na Sndrome de Bernard-Soulier pode haver plaquetopenia (falha na contagem: a deficincia de GPIb leva ao aumento das plaquetas e estas so contadas como hemcias), porm sempre acima de 70 mil. o Retrao do cogulo (RC): hiporretrtil apenas na Trombastenia de Glansmann o Tempro de protrombina parcial ativada (TTPA): normal o Tempo de Protrombina (TP): normal OBS: Glansmann: TS aumentado com plaquetometria normal e cogulo hiporretrtil Bernard-Soulier: TS aumentado, plaquetopenia com plaquetas gigantes e cogulo normorretrtil Exames confirmatrios:

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Andrea Lins o Teste de agregao plaquetria: Trombastenia de Glansmann: agregao diminuda com quase todos os agonistas fisiolgicos (colgeno, ADP, cido aracdnico e adrenalina) e normal com ristocetina (no fisiolgico) Bernard-Soulier: agregao diminuda com Ristocetina e normal com os agonistas fisiolgicos o Citometria de fluxo (padro ouro): pesquisa da expresso das glicoprotenas na membrana plaquetria OBS: A Ristocetina uma substncia usada inicialmente como antibitico e tem como principal efeito colateral a trombose venosa profunda. Na presena da Ristocetina ocorre agregao plaquetria que usa como mediador o FvW ao invs do fibrinognio (no paciente com Glansmann, a GPIb est normal, por isso agrega com ristocetina) TRATAMENTO Avaliar gravidade de sangramento ou risco antes de procedimentos Orientar e educar pacientes em relao atividades onde h risco de sangramentos Medidas locais: tampo Evitar drogas que pioram funo plaquetria Sangramento menstrual: bloqueio com ACO Usar antifibrinoltico: aumenta tempo de permanncia do colgeno, usado em sangramentos leves. Ex: Transamin Transfuso de concentrado de plaquetas: sangramentos graves HDA, sangramento no SNC, properatrio. Dose: 1U/10kg ou 1 afrese a cada 8-12h, de acordo com o sangramento. Pode ocorrer aloimunizao pela deficincia da glicoprotena (Ac anti-Glicoprotena) em 30% dos pacientes.

PRPURA TROMBOCITOPNICA IDIOPTICA/IMUNE PTI Lus Fbio 05/10/10 Doena autoimune com produo de auto Ac (IgG) anti-plaquetas = A IgG promove sequestro e retirada pelos macrfagos esplnicos = plaquetopenia intensa e sangramento Remoo pelo bao (principalmente) e fgado. Incidncia: 1,6/10.000 habitantes Doena adquirida, maioria idioptica, porm pode ser secundria (40-50%) a outra doena Formas clnicas: aguda ou crnica FORMA AGUDA Pico de incidncia: 2-6 anos Plaquetopenia com durao menor de seis meses Exposio agentes infecciosos e ps-vacinao Quadro clnico benigno (sem sangramento ou formao de poucas equimoses), com resoluo espontnea em 80% dos casos, no necessrio tratar

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FORMA CRNICA Tpico de mulheres adultas, na idade frtil Incio insidioso com evoluo mais grave. No h associao com agentes infecciosos Remisso espontnea pouco comum Episdios recorrentes de sangramento CAUSAS SECUNDRIAS Doenas autoimunes: Ex: lpus (a PTI um dos sintomas do lpus) Neoplasias linfoproliferativas: linfomas e leucemias linfides. Geralmente a PTI o que abre o quadro clnico dessas patologias Infeces: HIV e Hepatite C Imunodeficincias hereditrias e drogas: mais raro OBS: anemia hemoltica autoimune + PTI: Sndrome de Evans QUADRO CLNICO Sangramento cutneo-mucoso, de incio abrupto: equimoses, petquias (mais intensa nas ndegas e extremidades inferiores), epistaxes, gengivorragia, hipermenorragia, nos casos graves: hemorragia digestiva alta e sangramento no sistema nervoso PTI mida: sangramento mucoso ou cutneo-mucoso. Neste caso h maior risco de sangramento de SNC (os mecanismos que regem a hemostasia da mucosa so semelhantes hemostasia do SNC), outro fator de risco a plaquetometria < 10 mil. PTI Seca: somente sangramento cutneo No ocorre: diminuio do estado geral, visceromegalias, adenomegalia, sudorese ou sintomas no hemorrgicos. DIAGNSTICO Hemograma: plaquetopenia isolada (geralmente < 30 mil), sem alteraes em lmina de sangue perifrico. Anemia microctica ferropriva (sangramento constante) Hematoscopia: no h alteraes na srie vermelha (s se houver ferropenia) ou branca. Observam-se macroplaquetas (no chega a ter o tamanho da hemcia) e escassez de plaquetas Coagulograma: alterao na hemostasia primria TS elevado, RC baixa Mielograma: hiperplasia megacarioctica (mecanismo de compensao) ou megacaricitos normal. Identificao de auto-Ac: 40% pode dar falso negativo e 20% pode dar falso positivo OBS: histria clnica, exame fsico e hemograma compatvel com PTI: no obrigatrio solicitar mielograma (pois um diagnstico de excluso), com exceo dos extremos de idade. Deve coletar mielograma antes de iniciar o tratamento em menores de 18 anos e maiores de 60 anos, pois abaixo de 18 anos a LLA muito frequente. 5% das LLA da infncia abrem o quadro com plaquetopenia. Se iniciar o tratamento (corticide) haver morte de linfcitos, com melhora inicial e recidiva grave, com diminuio da chance de cura. Acima de 60 anos, h aumento da incidncia de mielodisplasia, o corticide no ter efeito, alm de causar efeitos colaterais graves no idoso.

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Andrea Lins QUEM TRATAR PTI aguda: plaqueta < 10 mil (independente de sangramento) ou < 25 mil com sangramento mucoso (PTI mida) PTI crnica: <20 mil ou <30 com sangramento TRATAMENTO 1 linha: corticoide = Prednisona VO 1mg/kg/dia por 21 dias. As plaquetas devem subir para valores seguros (40-50 mil), seno, o paciente considerado refratrio ao tratamento 2 linha: para casos refratrios Esplenectomia + vacinao prvia. OBS: realizar mielograma para confirmar diagnstico antes de retirar o bao 3 linha: Imunossupressores = Retuximab (Ac anti-CD20) ou Danazol (anlogo de hormnio masculino com efeito imunomodulador). Pode ser usado Ascaridil (5% dos pacientes respondem), tratamento para Helicobacter pylori (Claritromicina + Amoxicilina + Omeprazol = 20% dos refratrios melhoram) Eltrombopag: nova promessa. Estimula diferenciao dos megacaricitos = anlogo da trombopoeitina Urgncia: pulsoterapia ou Ig humana Transfuso de plaquetas: no tem muita utilidade a transfuso de plaquetas, pois os Ac vo anular as plaquetas do doador, mas se o indivduo tem sangramento grave, HDA ou no SNC, pode ser feita a transfuso. Dose: 1U/10kg

PRPURAS VASCULARES Lus Fbio 05/10/10 Grupo de prpuras cujo defeito encontra-se na estrutura do vaso sanguneo. Grupo heterogneo, com sangramento mucoso de causa vascular. Sintomtico com exames de hemostasia normais Mecanismos: ectasias vasculares (telangiectasias), vasculites (inflamaes), malformaes vasculares ou deficincia de tecido conjuntivo SUSPEIO Sangramento cutneo-mucoso de repetio, local ou generalizado, com exames de hemostasia normais Equimoses palpveis: vasculite (rea bem delimitada) PRPURAS VASCULARES Vasculites: Prpura de Henoch-Schoelein Prpura factcia: provocada Hemangioma cavernoso, ou defeito de vitamina C PRPURA DE HENOCH-SCHOELEIN (PHS) Vasculite aguda da tpica da infncia (4-11anos). Comum no inverno. Vasculite de hipersensibilidade em pacientes predispostos quando defronte a um agente especfico.

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Andrea Lins Antecedente de IVAS, uso de drogas ou picada de insetos QUADRO CLNICO DA PHS Incio sbito 2-3 semanas do fim da virose, febre, equimoses palpveis em MMII, ndegas e regies extensoras Sintomas graves: hematria, proteinria, insuficincia renal aguda Oligoartrite em grandes articulaes em 40% dos casos Queixas abdominais: clicas, melena e risco de perfurao DIAGNSTICO DA PHS Quadro clnico tpico com exames de hemostasia normais Bipsia de pele: vasculite com infiltrao da parede vascular por granulcitos e depsitos de IgA (microscopia de imunofluorescncia) Bipsia renal: depsito de IgA Exames gerais: Endoscopia digestiva alta, sumrio de urina, USG abdominal (excluir obstruo intestinal por intussepo em crianas), funo renal TRATAMENTO DA PHS Quadro leve a moderado: observao e medicamentos sintomticos (analgsicos) Quadro moderado a grave: corticide Crianas: timo prognstico, 20% ficam com sequelas renais Adultos: risco de insuficincia renal crnica maior Casos graves e falncia renal: pulsoterapia com ciclofosfamida

DOENA DE VON WILLEBRAND Lus Fbio INTRODUO Patologia hemorrgica hereditria mais comum, porm os casos leves so poucos diagnosticados, pois so pouco sintomticos Herana autossmica dominante (tipo 1): Defeito gentico quantitativo e/ou qualitativo do Fator de von Willebrand pouca produo ou produo de fator hipofuncional Prevalncia estimada em 1% da populao. Prevalncia clnica 1:1000. Brasil 2006 2.270 pacientes FUNES FISIOLGICAS O FvW participa tanto da hemostasia primria (adeso Glicoprotena Ib), quanto secundria Hemostasia Primria: Adeso Plaquetria ao colgeno subendotelial glicoprotena - Ib Hemostasia Secundria: Estabilizao (aumenta a meia vida do fator VIII) e transporte do Fator VIII plasmtico. OBS: Suspeita de doena de FvW: histria familiar positiva para sangramento e alterao laboratorial nas duas hemostasias, sendo que, clinicamente, a primria mais prejudicada que a secundria, ou seja, haver presena de epistaxe, petquias com maior freqncia do que os hematomas.

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VARIAES NOS NVEIS DE FvW Grupo sanguneo ABO: indivduos do grupo O tm nveis de FvW mais baixos, no sendo necessariamente patolgico. A doena caracterizada pelas alteraes laboratoriais e presena de sintomas Gestao, uso de ACO ou terapia de reposio hormonal: estrgenos aumentam sntese de FvW. No dosar na gestao e durante uso de ACO, pois pode dar falso-negativo. Distrbios tireodeanos, idade CLASSIFICAO Tipo 1: reduo leve (sem sintomas) a moderada do FvW (70% a 80% dos casos). Doena autossmica dominante Tipo 2: alterao qualitativa (produo normal com funcionamento inadequado) - 20% a 25% dos casos ( 2A, 2B, 2M, 2N, sendo 2A a mais comum, em torno 15% ) Tipo 3: ausncia completa do FvW (1% a 5% dos casos), clinicamente semelhante hemofilia. Doena autossmica recessiva. OBS: hemofilia uma doena ligada ao sexo, comum em homens. Quando uma mulher apresenta sintomas de hemofilia, muito provvel que seja doena de FvW ASPECTOS CLNICOS Assintomtico (maioria) ou Sintomticos: o Hemostasia primria: sintomas compatveis com prpura sangramentos mucocutneos de longa data e de repetio: Epistaxe, Menorragia, Equimoses, Hemorragia gastrointestinal, Sangramento aps pequenos cortes ou procedimentos invasivos o Hemostasia secundria: hematomas dissecantes e de cavidade articular: Hemartrose, Hematomas musculares so raros, mais comuns no tipo 3. Alterao laboratorial isolada: coagulograma alterado DIAGNSTICO Anamnese: histria de sangramento mucocutneo de longa data e de repetio, com histria familiar positiva ou desde a infncia. Exame Fsico: epistaxe, gengivorragia, equimose Exames laboratoriais: coagulograma de triagem: TS, plaquetometria, RC, TTPA, TP o Tempo de sangramento: elevado sugere hemostasia primria comprometida o Retrao do cogulo e Contagem de Plaquetas: normais o TTPA elevado: sugere hemostasia secundria comprometida, pois o fator VIII participa da via intrnseca, juntamente com os fatores XII, XI e IX. Ocorre correo aps mistura a 50% o TP normal: no avalia via intrnseca Laboratrio: Confirmatrio o Cofator de Ristocetina: um teste funcional, diz se o fator funciona ou no. A ristocetina provoca agregao de plaquetas, usando como ponte o FvW e Glicoprotena Ib ao invs do fibrinognio. Plasma do paciente + plaqueta controle + Ristocetina = se no plasma do paciente tem FvW funcionante ou em quantidade suficiente, a plaqueta agrega. OBS: no usa a plaqueta

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Andrea Lins do paciente, pois est pode no ter glicoprotena Ib e no agregar, ficando dvida se a falta de agregao foi pela deficincia do FvW ou da GPIb o Dosagem Fator Von Willebrand Antgeno: a dosagem do fator no o melhor exame porque nos casos qualitativos, a dosagem vai estar normal

TRATAMENTO Demanda: trata o sangramento ou quando o paciente for se submeter a tratamento invasivo Multidisciplinar Cuidados gerais: evitar drogas que inibam funo plaquetria (AINE), evitar atividades de impacto. Antifibrinolticos: quando o sangramento no grave. Inibe a plasmina, que causa lise do cogulo. Mantm o cogulo por mais tempo. Ex: Transamin e cido aminocaprico Sangramentos moderados a graves: Dosagem de Fator VIII melhor parmetro em predizer sangramento aps parto ou cirurgia. DESMOPRESSINA DDAVP Anlogo sinttico da vasopressina, utilizado inicialmente no tratamento de diabetes insipidus. Foi visto que aumenta os nveis de FvW e FVIII autlogos em 3 a 5 vezes o basal, liberando o FvW estocado (armazenado no corpsculo de Weibel Palade) Receptores V2 AMPc Efetiva em DVW Tipo 1 e alguns pacientes com Tipo 2 (maioria no funciona) Dose teste ao diagnstico: no se sabe quem vai responder ao tratamento. Todo paciente diagnosticado, em um sangramento grave, no dar a desmopressina, fazer a reposio do fator. Fora do sangramento, fazer teste para verificar se o paciente responde, sendo positivo, o mdico est autorizado a utiliz-la. A dose dura de 12-24h REPOSIO DE FATOR Pacientes no responsivos ao DDAVP ou sangramentos graves e antes de cirurgias Conc. Fator VIII de pureza intermediria (ricos em FvW) - FVIIIY, Humate-P, Alphanate

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SITUAES ESPECIAIS Crioprecipitado e transfuso de concentrado de plaquetas: a legislao probe o uso dessas substancias para tratar coagulopatias hereditrias para as quais exista um concentrado de fator especfico Estrgenos conjugados: nos casos de hipermenorria Gestao: aumento do FvW HEMOFILIA Lus Fbio Coagulopatias hereditrias com carter hereditrio recessivo ligado ao X: mais comum em homens do que em mulheres. 80% dos casos so moderados a graves, geralmente, os problemas se iniciam quando a criana comea a engatinhar. 35% dos casos sem histria familiar, neste caso, suspeitar de doena hereditria pelo incio do quadro desde a infncia. Incidncia em torno de 1:15.000 nascidos vivos. Todos os grupos tnicos, rara em chineses Dois tipos, clinicamente indistinguveis: o Hemofilia A: deficincia ou ausncia Fator VIII mais comum o Hemofilia B: deficincia ou ausncia Fator IX menos comum QUADRO CLNICO Inicio na infncia Varivel de acordo com gravidade: o Hemartrose de repetio: o sangramento da cavidade articular devido microabrases pelo movimento articular, geralmente quando a criana comea a engatinhar. Caracterizado por dor aguda na articulao envolvida (joelho, quadril e cotovelo), aumento do volume articular (pelo acmulo de sangue), calor, restrio de movimento e posio antlgica. A maioria ocorre espontaneamente. Com o tempo gera deformidades articulares. o principal marco diagnstico da doena. contra-indicada a puno de alvio, a no ser que haja suspeita de infeco. o Hematomas musculares dissecantes no proporcionais ao trauma: juntamente com a hermatrose o que mais caracteriza a hemofilia o Sangramentos ps-operatrios ou traumticos o Sangramentos mucosos Hematria, melena: pouco comum

DIAGNSTICO

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Andrea Lins TRIP: Quadro clnico compatvel + Histria familiar (homens da famlia materna so acometidos. Quando mulher, o pai obrigatoriamente deve ser hemoflico, se no for, provavelmente DvW tipo 3) + Dosagem de fator baixa. Diagnstico Laboratorial: o TTPA alargado: Correo aps Teste da mistura com plasma normal mistura o plasma do paciente com plasma controle (1:1) e repete o TTPA. Se o teste normalizar, significa que no plasma controle tem algo que falta no plasma do paciente, ou seja, deficincia de fator. Se aps a mistura no normalizar, significa que no plasma do paciente existem inibidores da coagulao, geralmente um auto Ac (ex: hemofilia adquirida) o Fator especfico depletado Dosar fatores VIII e IX o TS, TP, Plaquetometria e Retrao do cogulo normais. TRATAMENTO: Tratamento de demanda: reposio de fator no sangramento Hemofilia A: Fator VIII recombinante, Fator VIII recombinante Hemofilia B: Fator IX purificado - Fator IX purificado Outros: DDAVP Hemofilia A leve, drogas antifibrinolticas, Prednisona, durante episdio de hematrose, para efeito antiinflamatrio. No prescrever AINES No prescrever plasma fresco ou crioprecipitado URGNCIA - Reposio imediata de fator: Trauma crnio-enceflico: risco de AVCH Sangramento de orofaringe: risco de obstruo de vias areas Hematoma no antebrao: risco de sndrome compartimental sangue comprime estruturas nervosas Hemoperitneo: se for espontneo, melhora com a primeira dose do fator. Se continuar progredindo, suspeitar de leso e indicar cirurgia COMPLICAES: Deformidades articulares (artropatia hemoflica), doenas transmissveis pelo sangue, distrbios psicolgicos COAGULOPATIAS Alexandre Magno Enfermidade hemorrgica vinculada deficincia de um ou mais fatores de coagulao Podem ser: o Hereditrias: aparece logo no incio da vida, tm histrico familiar positivo (80%), est vinculada deficincia de um nico fator de coagulao, no tem relao com doena de base. o Adquiridas: aparece em idade mais avanada (mas pode surgir na infncia), tem histrico familiar negativo, est vinculada deficincia de mais de um fator de coagulao, tm relao com doena de base. So mais comuns que as hereditrias. Podem ser divididas em 4 grupos: relacionadas com vitamina K, com hepatopatias, com anticoagulante circulante (inibidor) e com de consumo exacerbado (CIVD). COAGULOPATIA ADQUIRIDA RELACIONADA COM A VITAMINA K Fonte: folhas verdes e fgado.

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Andrea Lins Formas: Fitoquinona (vegetais), Menaquinona (produzido pela flora intestinal) e Menadiona (produzida em laboratrio) Para ser absorvida deve ter emulsificao de gorduras normal. Importncia da vitamina K: o Gamacarboxilao dos fatores II, VII, IX, X (complexo pr-trombnico): s so ativados se tiverem duas carboxilas em suas extremidades. O fgado sintetiza estes fatores com apenas uma carboxila, sendo a vitamina K necessria para que a segunda carboxila seja acrescentada. o Gamacarboxilao das PTN C e PTN S: a falta da vitamina K leva a tendncias trombticas, pois no h como desativar os fatores V e VIII Mecanismo de preservao da vitamina K: a vitamina K presente no fgado transforma-se na forma Epxido para transferir a carboxila para o pr-fator. Existe uma redutase que transforma as formas epxido da vitamina K, regenerando-a e mantendo o estoque. Varfarina funciona inibindo a redutase, diminuindo a capacidade de regenerar vitamina K, esgotando suas reservas, desta formas os fatores ficam no funcionantes e o paciente passa a ter inibio de tendncia trombtica. Deve ser iniciada junto da Heparina (ativa a antitrombina), pois a heparina tem ao imediata, diferentemente da Varfarina, que demora para iniciar sua ao. Pacientes que usam Varfarina tem seu INR normal aumentado para 2,0 a 3,5. Condies clnicas relacionadas com deficincia de vitamina K: baixa ingesta, baixa absoro (sndrome de m absoro, colelitase, colecodolitase, antibioticoterapia prolongada, fstula biliar, uso de cumarnicos (Varfarina) Exames laboratoriais relacionados vitamina K: Tempo de protombina e INR. O TTPA no usado porque o fator VII (tem menor vida e afetado pelo uso da Varfarina) o primeiro fator que se altera. Uso teraputico: o Forma oleosa (IM) ou hidroflica (EV) o Complexo pr-trombnico associado vitamina K: concentrado de fator II, VII, IX e X o Vitamina K em excesso hepatotxica mximo 30mg Enfermidade hemorrgica do recm-nascido: o Coagulopatia adquirida que ocorre entre o 5 e 7 dia de vida = baixa reserva de vitamina K por dficit nutricional materno o Quadro clnico: gengivorragia, equimoses, hematmese o Laboratrio: TP alargado, AEP diminudo e INR aumentado o Tratamento: Vitamina K IM 0,5mg de vitamina K ao nascer em todos os RN

COAGULOPATIA ADQUIRIDA RELACIONADA COM HEPATOPATIAS Os hepatopatas apresentam: o Diminuio dos fatores de coagulao sntese heptica: s sangra se estiverem abaixo de 30% (normal entre 70 e 150%) o Risco de sangramento por alteraes vasculares (hipertenso portal) o Plaquetopenia (no guarda relao obrigatria com esplenomegalia) o Fibrinogenlise: sntese defeituosa de alfa-2-antiplasmina lise de fibrinognio o Tendncia trombtica: deficincia de antitrombina, protena C e protena S COAGULOPATIA ADQUIRIDA RELACIONADA COM INIBIDOR

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Andrea Lins Doena adquirida auto-imune: Auto-anticorpos contra fatores da coagulao o fator est constantemente inibido, no participando da cascata da coagulao Rara (porm grave): 0,2 a 1 caso por 1.000.000 habitantes 98% dos casos Ac Anti-Fator VIII (Hemofilia adquirida). Restante dos casos: Ac Anti-Fator V Idioptico: Maioria dos casos Minoria: Secundria a causas especficas Quadro clnico Inicio agudo Histria pessoal e familiar negativa para sangramentos Hematomas musculares dissecantes espontneos ou traumticos desproporcionais Sangramentos ps-operatrios ou traumticos intensos Sangramentos mucosos Hematria, melena, epistaxes vultuosas (caracterstico) Hemartrose: extremamente raro. o que diferencia da hemofilia hereditria. Quadro clnico geralmente grave Causas associadas Doenas auto-imunes: lpus, retocolite ulcerativa, artrite reumatide Neoplasias (sndrome paraneoplsica): Tumores ovarianos, mama, estmago, pncreas, linfomas Puerprio: algumas mulheres desenvolvem o inibidor periparto (2% das que sangram aps parto) Drogas (penicilinas, clorpromazina), dermopatias (psorase) Diagnstico Quadro clnico compatvel: discrasia sanguinea tpica de hemostasia secundria (hematoma dissecante, epistaxe volumosa, sangramento ps-trauma ou ps-operatrio) Histria familiar e pessoal negativa para coagulopatias Alteraes laboratoriais sugestivas Dosagem do inibidor Diagnstico laboratorial TS, TP, Plaquetometria, Retrao do cogulo: normais hemostasia primria normal TTPA alargado Sem correo aps teste da mistura com plasma normal. - Anti-FVIII TTPA e TP alargados Sem correo aps teste da mistura com plasma normal - Anti-FV O fator VIII est na via intrnseca, que avaliado pelo TTPA. O fator V est na via comum, ento tanto o TTPA quanto o TP esto alterados. Ex: TTPA: 70s, R: 2,1 (normal: at 1,2) TTPA a 50%: 20s, R: 0,9 corrigiu = deficincia de fator TTPA a 50%: 56s, R: 1,9 no corrigiu = inibidor Dosagem do fator especfico: baixa Pesquisa do inibidor: d o diagnstico Tratamento Controle do quadro hemorrgico com reposio de hemoderivados que no utilizam o fator inibido para hemostasia:

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Andrea Lins o Anti-Fator VIII: Complexo protrombnico (nome comercial: Feiba. um complexo purificado de protenas-vitamina K dependentes: fator VII hemostasia pela via extrnseca) OU fator VII ativado recombinante (nome comercial: NovoSeven) o Anti Fator V: Fator VII ativado recombinante (NovoSeven) OBS: Quando no se sabe a causa do sangramento, pode administrar plasma inicialmente, mas devese pesquisar a causa do sangramento Bloqueio da produo do inibidor: Imunossupresso o Corticosterides: prednisona 1mg/kg oral ou pulsoterapia EV com metilprednisolona o Rituximab: Ac anti-CD20 (2 escolha) Tratar doena de base se houver. Mais comum: Doenas auto-imunes, puerprio, neoplasias (acima de 50 anos fazer triagem: ovrio, pncreas, mama e estmago = Endoscopia, mamografia, TC trax, abdmen e pelve) Na urgncia: plasmafrese = troca por plasma normal COAGULOPATIA ADQUIRIDA RELACIONADA COM AUMENTO DO CONSUMO - COAGULAO INTRAVASCULAR DISSEMINADA (CIVD) Expresso clnica de diversas doenas sistmicas graves 4 em cada 1000 admisses hospitalares. Alta incidncia em pacientes hospitalizados e em UTI Faz parte da trade da morte (CIVD Hipotermia Acidose) Coagulopatia adquirida por consumo de fatores pela ativao macia da coagulao por conta da leso endotelial. uma doena bimodal: tem uma fase pr-trombtica, onde o indivduo faz cogulos, gastando seus fatores. Seguido por uma segunda fase fase hemorrgica. Associado a dezenas de situaes clnicas Sndrome adquirida caracterizada por coagulao intravascular sistmica. A coagulao sempre o evento inicial

1 fase: Deposio de cogulos de fibrina gerando microtromboses. Como a coagulao no para, pois perdeu os mecanismos inibidores, ocorre isquemia e falncia multiorgnica. pouco sintomtica. 2 fase: Os fatores de coagulao e plaquetas (embora haja predomnio de fibrina) so consumidos, gerando hemorragias

Fisiopatologia Ativao macia da coagulao com formao de mltiplos trombos de fibrina, geralmente em pequenos vasos, com isquemia tecidual

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Andrea Lins Processo persistente: depleo de fatores da coagulao e plaquetas gerando coagulopatia (com alargamento de todos os tempos de coagulao). Da o paciente ter hemorragias diversas e chegar ao bito, se o processo no for interrompido. Etiologia Infeces diversas com sepse grave causa mais comum. Ex: Leso endotelial macia por toxina bacteriana. Sepse: resposta inflamatria sistmica a um agente infeccioso qualquer, definida por dois de quatro sinais: febre ou hipotermia, taquicardia, taquipnia, leucocitose ou leucopenia. Sepse grave: sepse + disfuno orgnica (ex: CIVD) Politrauma: principalmente com grande esmagamento = SIRS (sepse sem o agente infeccioso) Complicaes obsttricas: descolamento prematuro de placenta (hematoma rico em fator tecidual), embolia de lquido amnitico (tambm rico em fator tecidual), reteno de feto morto por mais de 3 semanas (na medida em que h degradao do feto, h liberao de fator tecidual na circulao) Grande queimado e Acidentes ofdicos: Picada de cobra, cujo veneno ativa os fatores de coagulao Malignidades: principais: LMA do tipo M3, neoplasia gstrica, prstata. Outras: pncreas, pulmo, clon, etc Outras causas menos importantes: Cirrose heptica avanada: o fgado depura os fatores de coagulao ativados, na cirrose avanada, o fator ativado no depurado. O nico fator circulante que o fgado no produz o fator VIII. ltimo fator depletado pelo fgado o fibrinognio. Malformaes vasculares: Hemangioma cavernoso gigante tumor vascular heptico benigno. S tem indicao cirrgica se evoluir com CIVD (Sndrome de Kasabach-Merrit) Anafilaxia, pancreatite aguda, hipotermia Quadro clnico heterogneo Pode ter somente alterao laboratorial isolada Fase isqumica: isquemia e necrose de pequenos vasos extremidades com gangrena Fase hemorrgica: Sangramentos diversos e difusos, espontneos ou no. O paciente sangra por todos os orifcios, tubos e drenos Laboratrio Bastante sugestivo: Hipo ou Afibrinogenemia (< 70-100mg/dL. O normal 180mg/dL) Trombocitopenia progressiva Consumo dos fatores: Alargamento do TTPA e TP (INR) Anemia hemoltica microangioptica presena de esquizcitos (hemcias fragmentadas devido ocluso dos pequenos vasos pelos trombos = em forma de meia-lua). Pelo rompimento das hemcias h aumento de DHL e Bb indireta Elevao dos produtos de degradao da fibrina (D-dmero): hiperfibrinlise compensatria com elevao do D-dmero. Serve para diagnstico e controle. Em hepatopatas: dosar o fator VIII. Se estiver normal, significa hepatopatia. Se estiver baixo, significa CIVD.

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Andrea Lins Diagnstico No existe exame especfico Associao de achados Doena primria sabidamente associada + Quadro clnico compatvel Laboratrio compatvel: Plaquetopenia + hipofibrinogenemia + elevao de D-dmero muito sugestivo Tratamento Tratamento da doena de base FUNDAMENTAL Medida de suporte: A conduta transfusional deve ser indicada apenas se sangramento ativo ou procedimento invasivo. Plasma fresco congelado (reposio dos mltiplos fatores) + Crioprecipitado (rico em fibrinognio) + Concentrado de plaquetas Heparina em baixas doses controverso. Usado em duas situaes: cirrose heptica com CIVD e Sndrome de Kasabach-Merrit. Usar preferencialmente na fase isqumica. Infuso intra-venosa de protena C ativada recombinante Dotrecogina alfa (Nome comercial: Xigrls) indicada somente na Sepse grave diminui mortalidade. A PTC um anticoagulante.

TROMBOFILIAS Alexandre Magno - 26/10/10 Anticoagulantes naturais: PTN C, PTN S, Antitrombina, inibidor do fator tissular Endotlio produz: o Vasodilatadores: NO e prostaciclina (anti-adesivante plaquetrio) o Vasoconstrictores: endotelina e fator ativador plaquetrio (PAF) Quando o endotlio est agredido, expe o fator tissular (Fator III) na poro externa da membrana, que ativa o fator VII, que pode ativar o fator X (via extrnseca) ou fator IX (via intrnseca). TFPI: inibidor da via do fator tissular = produzido pelo endotlio ntegro circunvizinho. O endotlio produz proteoglicanas, entre elas o Heparan. O Heparan tem funo de inibir a coagulao liga-se a antitrombina e inibe todas as serino-proteases (fatores de coagulao ativados, com exceo do V e VIII, que so cofatores). O endotlio libera o ativador tissular do plasminognio e tambm o inibidor tissular do plasminognio. Quando um cogulo migra e se fixa em um vaso de pequeno calibre, o endotlio ntegro produz o ativador, que penetra no cogulo e lisa a fibrina (fibrinlise secundria. A primria a lise do fibrinognio). Se o endotlio no est preservado (placa de ateroma), no h produo do sistema fibrinoltico isquemia e necrose. TROMBOSES Troboflebite superficial Trombose venosa profunda Trombose arterial CAUSAS Agresso direta parede venosa por traumas, cateterismo, fios de marca passo, injees IV, traumas, cirurgias, ps-parto (na gestao h aumento dos fatores de coagulao e fibrinognio) Repouso prolongado, sedentarismo, uso de ACO

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Andrea Lins Todas essas condies se caracterizam pela estase venosa, ativao da coagulao e leso vascular. MECANISMOS PROTETORES Inativao dos fatores ativados da coagulao por inibidores circulantes como a antitrombina, protena C e protena S. Depurao dos fatores ativados da coagulao e complexos de polmeros de fibrina solveis pelo sistema retculo-edotelial e fgado Dissoluo da fibrina por enzimas fibrinolticas oriundas do plasma e clulas endoteliais SINTOMAS E EXAME FSICO Sintomas: dor de intensidade varivel, edema, descolorao (Flegmasia alba dolens), cianose (Flegmasia cerlea dolens), distenso venosa, febre, taquicardia, mal-estar Exame fsico: Trajetos venosos superficiais salientes, cianose, palidez, edema subcutneo, edema muscular, dor palpao muscular contra estruturas sseas (sinal de Moses), dor palpao dos trajetos venosos (sinal de Homens) FATORES DE RISCO Idade, trombofilias, tempo de operao, anestesia geral, operao cirrgica, gravidade da doena, trauma, anticorpo antifosfolipidico, gravidez e puerprio, quimioterapia, imobilidade ou paralisia, varizes TVP ou EP prvias, obesidade, cncer, IAM, ACO, sndrome nefrtica, TRH, doenas inflamatrias intestinais, insuficincia cardaca, policitemia vera, acidente cerebral isquemia arterial, infeces, vasculites (ex: doena de behet), Fator de risco para trombose arterial: fibrinognio elevado MTODOS AUXILIARES DE DIAGNSTICO Flebografia, USG, USG com Doppler colorido, Pletismografia, Dosagem de dmero D TROMBOFILIAS a dificuldade de controle do excesso de formao/ao da trombina, aps instalao do trombo. TFPI: inibidor do fator tissular, de origem endotelial Antitrombina: um anticoagulante natural, principal inibidor da trombina. S atua quando a trombina exerceu sua funo. de sntese heptica. Valores de referencia: 70-130%. Deficincia de trombina: gentico, hepatopatia ou nefropatia (proteinria) o Mutao do protrombina 20210A: a protrombina mutante forma trombina mais ativa que a trombina normal, tendo dificuldade de ser desativada pela antitrombina. Trobomodulina: liga-se a trombina e ativam as PTN C e S que desativam os fatores V e VIII. Valores de referencia: 60 -130% e 60-125% (respectivamente). Deficincia de Protena C ou S: predisposio para trombo. A deficincia pode ser hereditria (gentica) ou adquirida. o A deficincia de PTN C est relacionada a quadros graves de complicaes trombticas em pacientes em uso de Varfarina (inibe redutase que mantm o pool de vitamina K)= pode haver queda substancial na protena C com disseminao do quadro trombtico. Por isso usar sempre Heparina no incio do tratamento

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Andrea Lins o A deficincia adquirida ocorre por baixa ingesta de vitamina K o Fator V de Leiden: mutao no fator V, que refratrio a desativao pela PTN C e S => dificuldade do mecanismo pr-trombtico. Na gestante usar antiagregante plaquetrio + Heparina de baixo peso Outra tendncia hereditria para trombofilia a deficincia Metilenotetraidrofolato redutase: o Os vegetais verdes so ricos em cido flico, que absorvido no intestino na forma de diidrofolato. transportado pela albumina, penetra na clula, onde seguem-se as seguintes transformaes: diidroflico tetraidroflico N,5,10 metileno N,5, metiltetraidroflico. o Na presena da vitamina B12, a enzima metionina sintetase transforma a homocistena em metionina, para isso o N,5, metiltetraidroflico necessrio. Se no h acido flico ou B12, a homocistena no se transforma em metionina. A hiper-homocisteinemia agressiva ao endotlio e camada mdia. o A deficincia funcional da Metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR) no converte N,5,10 metileno em N,5, metiltetraidroflico, aumentando a homocisteinemia. Perda gestacional de repetio, e trombose em uso de ACO, investigar deficincia de MTHFR. o Tratamento: Se no h trombo, nem gravidez, usar cido flico. Diidrofolato Tetridrofolato N,5,10 metileno MTHFR N,5, metiltetraidroflico.
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Homocistena Metionina Sndrome antifosfolipdica (SAF): condio autoimune que se caracteriza pela presena de Ac antifosfolipdeos: o Anti-cardiolipnico tipo IgG (mais trombognico), IgM (distrbios hematolgicos) e IgA (menos agressivo). Diagnstico: ELISA o Anticoagulante lpico: pr-trombtico. Diagnstico: mtodo coagulomtrico. TTPA aumentado sugestivo da presena do Ac lpico: in vitro age como anticoagulante. In vivo h tendncia trombtica; inibe Anexina V (anticoagulante placentrio). Realizar testes da mistura: no melhora o Um nico exame no suficiente para dar diagnstico. Repetir com intervalo de 6 meses; se positivo, confirma o diagnstico o So evidenciados principalmente na gestao e ps-parto = perda gestacional de repetio e manifestaes trombticas. Na gestao usar: Somalgin (AAS) + Heparina de baixo peso molecular Nas cirurgias usar Heparina de baixo peso molecular

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LEUCEMIAS AGUDAS 09/11/10 ETIOPATOGENIA Decorrem da proliferao de clulas hematopoticas imaturas (blastos) que perderam a sua capacidade de maturao normal, resultando em: Expanso do clone maligno e Inibio da hematopoese normal (o blasto mutante se divide mais rapidamente e ocupa o espao da medula sseo). A OMS define como critrio diagnstico de leucemia aguda a presena de mais de 20% de blastos no sangue perifrico e/ou medula Morfologicamente, h dois subtipos: o Leucemia mielide aguda: proliferao dos mieloblastos. Blasto mielide: presena dos Bastes de Auer (estrutura rseo-plida, em forma de basto) e intensa granulao citoplasmtica. Se o blasto no tem o basto de Auer, nem a granulao, deve ser feita a imunofenotipagem para definir a linhagem (linfide ou mielide) o Leucemia linfide aguda: proliferao dos linfoblastos. EPIDEMIOLOGIA 1) Leucemia linfide aguda (LLA) Neoplasia mais comum em < 15 anos; M > F Curvel em 70% das crianas Curvel em uma minoria dos adultos (30%-40%) 2) Leucemia mielide aguda (LMA) Principalmente adultos; M > F Curvel em uma minoria dos adultos: < 60 anos: 30% e > 60 anos: 5%-15% INCIDNCIA RELATIVA Leucemia Linfoctica Aguda 11% Leucemia Mielide Aguda 46% Leucemia de Clulas Pilosas 2% LEUCEMIA MIELIDE AGUDA

Leucemia Linfoctica Crnica 29% Leucemia Mielide Crnica 14%

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Andrea Lins Incidncia: 3,7/100.000 hab Mdia de idade: 67 anos. Menos de 15% das leucemias agudas < 18 anos Etiologia desconhecida na vasta maioria dos casos. Exposio a radiao ionizante Doenas genticas (instabilidade gentica: Anemia de Fanconi, sndrome de Down), doenas hematolgicas predisponentes (Mielodisplasias, HPN, Mieloproliferaes) Complicao tardia de quimioterapia sistmica para tumores diversos Associao com agentes qumicos ocupacionais? CLASSIFICAO FAB (FRENCHAMERICANBRITISH) feita de acordo com o mielograma Atualmente, a classificao da OMS a oficial, porm esta ainda utilizada na prtica clnica M0 Indiferenciada; M1 Sem maturao; M2 Com maturao granuloctica; M3 Promieloctica; M4 Mielomonoctica; M5 Monoctica; M6 Eritroleucemia; M7 Megacarioblstica; O subtipo M3 chamado de Leucemia Promieloctica aguda. Possui uma caracterstica clnica que o desenvolvimento de CIVD. Toda leucemia aguda com CIVD deve ser entendida como M3 Os promielcitos so ricos em grnulos ativadores da coagulao; o paciente apresenta manifestaes hemorrgicas absurdas. Antigamente, com o tratamento com quimioterapia, havia alta taxa de morte do paciente, pois os promielcitos liberam os grnulos aps sua destruio por QT. Foi descoberto que o subtipo M3 decorre da translocao dos CRM 15 e 17, formando do gene PNL/RAR (marcador da leucemia mieloctica M3), que receptor do cido retinico. Esse gene induz proliferao celular e parada de maturao. Atualmente, o tratamento o cido transretinico (ATRA) e baseado na inibio da produo da protena pelo gene alterado, inibindo a CIVD e aumentando a sobrevida. a doena com maior chance de cura. QUADRO CLNICO Falncia medular: o clone normal inibido pela proliferao do clone anormal. O paciente apresenta pancitopenia clnica: Anemia, Neutropenia (Infeces), Plaquetopenia (Sangramentos) Infiltrao Tecidual: sada do blasto da medula ssea para outros tecidos. Dois tipos de infiltrao so bem sugestivos: Gengiva e pele (Sarcoma Granuloctico ou cloroma). raro: infiltrao nos testculos e linfonodomegalias. Pode ocorrer infiltrao do SNC e Esplenomegalia Leucostase: excesso de blastos na circulao sangunea (>100.000 leuccitos) o sangue fica com consistncia leitosa, circulando com intensa dificuldade na microcirculao, gerando, no territrio pulmonar, gerar sintomatologia semelhante edema agudo de pulmo (Infiltrado pulmonar, hipxia e dispnia) e no SNC pode simular AVC (dficit motor, desvio de rima labial etc.) => Emergncia mdica. O tratamento Leucoafrese CIVD: M3. Quando o sangramento vem acompanhado de alterao dos fatores de coagulao e queda do fibrinognio. DIAGNSTICO LABORATORIAL Hemograma completo: Anemia normocrmica normoctica, Leucopenia; Neutropenia; Plaquetopenia; Leucocitose as custas dos blastos no sangue perifrico. Mais de 20% de blastos

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Andrea Lins Coagulograma: TP, TTPa, fibrinognio. Ateno para LMA M3 Aspirado de medula ssea com Mielograma (obrigatoriamente): mais de 20% de blastos. O passo seguinte definir a linhagem por citoqumica ou imunofenotipagem. Citoqumica: feito com colorao para mieloperoxidase (enzima). Se mais de 3% dos blastos so positivos, a linhagem mielide. Imunofenotipagem: pesquisa de CD (classe de diferenciao). Toda blasto imaturo CD34+ (marcador de imaturidade). O blasto mielide, alm do CD34, apresenta CD36, CD13 e MPO (mieloperoxidase) como marcadores. o exame mais fiel para determinar linhagem. Citogentica de medula ssea Caritipo: Principal indicador prognstico e tratamento (quimioterapia ou transplante de medula ssea) Pesquisa molecular (PCR) de PNL/RAR Outros exames: Funes renal e heptica, dosagem de eletrlitos, DHL, cido rico e raio X de trax, ecocardiograma, eletrocardiograna, parasitolgico de fezes, sorologias TRATAMENTO: Quimioterapia em duas fases: Induo: remisso da doena. E igual para todos os pacientes. Durao de 7 dias, paciente internado, com infuso contnua. Se for M3, associar ATRA, mesmo sem confirmao da doena. Suporte hemoterpico e antibioticoterapia (por conta da aplasia que se intensifica com o tratamento). Aps 21 dias, realiza novo mielograma para avaliar desaparecimento da doena. Se o paciente tiver <5% de blastos, diz-se que a doena chegou em remisso (passar para fase de consolidao). Se for > 5%, a doena refratria. Consolidao: cura da doena (terapia ps-remisso). Pode ser feita de duas formas: quimioterapia ou transplante de medula ssea. Isso determinado pelo caritipo. o Bom prognstico: Tratar s com quimioterapia. Ex: t15,17 (M3); t8,21 (M2); Inverso do 16 (LMA M4 variante eosinoflica) o Mau prognstico: transplante de Medula ssea (feito nos de risco intermedirio e alto, refratrios e recidivantes) LEUCEMIA LINFIDE AGUDA CRM Philadelphia: translocao entre o CRM 9 e o 22, formando o gene hbrido BCR/ABL, que responsvel pela persistncia do clone. Na LLA, a translocao 9,22 d o prognstico (mau prognstico). Na Leucemia mielide crnica, essa translocao d o diagnstico. QUADRO CLNICO Falncia medular: Pancitopenia clnica: anemia, neutropenia (Infeces), plaquetopenia (sangramentos) Infiltrao Tecidual: Predileo por infiltrao nos testculos e linfonodomegalias. Ocorre dor ssea (pode ocorrer na LMA), infiltrao do SNC (predileo maior que LMA, sndrome semelhante a meningite), hepatoesplenomegalia. Leucostase: Infiltrado pulmonar, hipxia e dispnia. No SNC pode simular AVC DIAGNSTICO LABORATORIAL Hemograma completo: Anemia normocrmica normoctica, Leucopenia; Neutropenia; Plaquetopenia; Leucocitose as custas dos blastos no sangue perifrico. Mais de 20% de blastos

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Andrea Lins Coagulograma: TP, TTPa, fibrinognio. Aspirado de medula ssea com Mielograma (obrigatoriamente): mais de 20% de blastos. Imunofenotipagem: Presena de CD34 (imaturidade) ou TdT (blasto linfide). Se for Linfcito B apresenta CD34, CD19 e CD20. Se for LT: CD 34 e CD3 Citogentica de medula ssea Caritipo: Pesquisa do cromossomo Philadelphia (Ph) [t(9;22)] BCR/ABL. Ocorrncia de 20% na LLA do adulto e de 5% na LLA da criana. Associa-se a um prognstico desfavorvel Pesquisa molecular (PCR) de BCR/ABL Outros exames: Funes renal e heptica, dosagem de eletrlitos, DHL, cido rico e raio X de trax, ecocardiograma, eletrocardiograna, parasitolgico de fezes, sorologias TRATAMENTO Quimioterapia: durao de 18 meses. Fases: Induo Reinduo Consolidao Reinduo Manuteno Corticide em doses altas Quimioterapia intra-tecal: preveno de infiltrao do SNC Imatinib: se BCR/ABL positivo no cura, mas deixa o paciente em remisso, dando tempo para escolha do doador. TMO alognico: sempre que possvel em adultos. Em crianas muito raro

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVAS 09/11/10 Alexandre Magno Hematopoiese: clula imatura entra em mitose, por estmulo de citocinas e fatores de crescimento celular e, ao mesmo tempo, sofre diferenciao celular. Hemcias, plaquetas e leuccitos so os produtos finais de um processo mittico e maturativo. A diminuio de hemcias no sangue faz com que as clulas justaglomerulares sejam ativas e aumentem a produo de eritropoietina com pico reticulocitrio. No ocorre no nefropata. A homeostasia da contnua produo celular depende de um tecido medular responsivo apenas a estmulos dos fatores de crescimento celulares. O tecido hematopoitico normal s prolifera com ordem do fator de crescimento celular (GCSF fator de crescimento celular granulocitrio, trombopoietina e eritropoietina) Eventualmente, alguns pacientes apresentam um clone anormal que resolve produzir clulas (de qualquer linhagem) indefinidamente, sem que haja estmulo desses fatores = tecido clonal: o GCSF normal ou reduzida em paciente com leucocitose com neutrofilia. o Trombopoietina normal ou reduzida em paciente com trombocitose o Eritropoietina normal ou reduzida em paciente com hematimetria elevada Produo excessiva pelo surgimento de um clone medular, a partir do qual no vai haver necessidade de fatores estimulantes sndromes mieloproliferativas ou neoplasias mieloproliferativas = policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose primria e leucemia mielide crnica

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Andrea Lins Para o precursor plaquetrio, existem duas formas de apresentao: o Trombocitemia essencial: Estmulo de produo excessiva de plaqueta sem que haja estmulo pela trombopoietina o Mielofibrose primria ou Agnognica: o megacaricito clonal produz fator de crescimento que atua no fibroblasto, resultando em fibrose Comum em pessoas > 40 anos, podendo acometer jovens (leucemia mielide crnica) ETIOLOGIA Mutao no CRM 9 que gera gene JAK2 (V617F) = marcador gentico O JAK2 se encaixa no receptor de tirosina quinase, estimulando produo celular permanentemente, sem a necessidade de fator de crescimento celular. Ocorre reduo progressiva do tecido normal. Receptor de tirosina quinase: fundamental para proliferao celular. 95% dos pacientes com policitemia vera tem o Gene JAK 2. Comum na trombocitemia essencial e na mielofibrose primria. POLICITEMIA VERA OU PRIMRIA (doena de Vasquez-Osler) Pr-eritroblasto clonal (anormal) entra em mitose e produz hemcias descontroladamente, sem depender de eritropoietina, levando vantagem em relao s clulas normais. Isso leva ao aumento da massa celular eritrocitria e, consequente diminuio de eritropoietina. Desta forma, h aumento progressivo do tecido clonal. Tudo isto resulta numa doena chamada Policitemia vera. No se apresenta com a intensidade da leucemia aguda. 30% dos casos de policitemia vera evoluem para mielofibrose. 10% evoluem para leucemia aguda (LMA) Com a proliferao celular, a medula vai fibrosando. A clula-tronco migra para fgado e bao, iniciando produo celular nesses rgos, resultando em hepatoesplenomegalia Sintomas: no especficos e variados, causados pelo aumento da massa de clulas vermelhas, com hipervolemia e Hiperviscosidade sangunea (diminuio do potencial zeta que uma nuvem eltrica que envolve as hemcias, fazendo com que haja repulso entre elas. Alm disso, h desproporo hemcias/plasma) o SNC: A perfuso lenta na microcirculao causa cefaleia, tontura, zumbido, parestesias o Viso: alteraes visuais, viso indistinta, escotomas, diplopia o Cardiovascular: angina, claudicao intermitente, trombose venosa o Pele: prurido cutneo ps-banho (excesso de liberao de histamina) o Hemorragias (excesso de presso intravascular): epistaxe, equimose, hemorragia digestiva alta, AVE o Outros: fadiga, insnia, desconforto abdominal (visceromegalia), sudorese noturna, perda de peso, extremidade avermelhada e dolorida (eritromelalgia) Exame fsico: o Pletora, cianose, hepatoesplenomegalia mucosas hipercoradas, rubor da face, nariz e lbios o Fundo de olho: retina intensamente corada, vasos retinianos ingurgitados Laboratrio:

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Andrea Lins o Hemograma: inicialmente uma condio normoctica e normocrnica. Podendo evoluir com microcitose e hipocromia (pelo sangramento excessivo e esgotamento das reservas de ferro na produo de hemcias), poiquilocitose com hemcias em lgrimas (esplenomegalia), eritroblastos no sangue perifrico (quando h mielofibrose). Leuccitos normais (secundria) ou leucocitose discreta com desvio a esquerda (primria), trombocitose, Hto aumentado. Numa fase mais avanada da doena, o paciente apresenta anemia (fibrose medular), necessitando transfuso de sangue o Eritropoietina plasmtica normal ou diminuda o Fosfatase alcalina dos neutrfilos aumentada o cido rico aumentado o Dosagem de Vitamina B12: aumentado o Ferro medular normal (inicial) ou reduzido (fase final pela flebotomia de repetio) o Histamina: aumentada (aumento da histidina descarboxilase) o Saturao de oxignio arterial normal >92%: exclui doenas que cursam com hipxia e que causam policitemia secundria o Mielograma: medula hipercelular (incio) ou hipocelular (tardio = fibrose) o Bipsia ssea: para avaliar o nvel de fibrose medular e esclerose o Teste da proliferao celular eritride em meio pobre em eritropoietina: cresce no meio sem o fator de crescimento celular. Diferencia a primria da secundria o Determinao da massa eritrocitria total: coleta sangue do paciente e mistura com cromo 51, devolvendo ao paciente. Coleta amostras com 30 60 90 e 120 minutos. De acordo com a captao de cromo 51 definida a massa eritrocitria total. Homem: 25-35mL de hemcia/kg corporal; Mulher: 22-32mL de hemcia/kg corporal. Para definir se h policitemia, verificar se o Hto cronicamente aumentado ou se est aumentado devido a determinada situao, como desidratao. Verificar se o aumento de massa eritrocitria real ou no (oscilante ou contnua). No diz se primria ou secundria, mas se real ou relativa. Existem condies em que o paciente tem aumento permanente do Hto, mas no tem aumento real da massa eritrocitria, ex: algumas pessoas tm relao plasma/hemcia desproporcional nos vasos perifricos em relao aos vasos de maior calibre Policitemia relativa; devendo sempre fazer a determinao da massa eritrocitria total. OBS: na prtica, o diagnstico feito com histria do paciente, quadro clnico, hemograma, mielograma, biopsia ssea e dosagem de eritropoietina srica.

Critrios de diagnstico: o A1: ausncia de causa de eritrocitose secundria (ex: cardiopatias, tumores etc.) o A2: aumento da massa eritrocitria total o A3: esplenomegalia o A4: caritipo normal o B1: plaquetometria > 450.000 (na secundria, s quem aumenta o eritrcito) o B2: neutrfilos > 10.000 o B3: esplenomegalia demonstrada por exames subsidirios o B4: crescimento de precursores eritrides sem adio de eritropoietina

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Andrea Lins Tratamento: o Hidroxiuria (quimioterpico) o Flebotomia de repetio: no usar para doao, pois h uma condio clonal o Antiagregante plaquetrio: diminuir risco de trombo o Transfuso de sangue: nos casos avanados que cursam com anemia o Transplante de medula ssea: controverso TROMBOCITEMIA ESSENCIAL Ocorre proliferao clonal de megacaricitos, com produo descontrolada de plaquetas, sem relao com condies que causem trombocitose. Comum em idosos. Relacionado a pacientes com exposio ao petrleo e radiao. Etiologia: produo de JAK2 Quadro clnico: trombose, hemorragia, eritromelalgia, esplenomegalia, emagrecimento, alteraes laboratoriais preponderantes no setor plaquetrio. Se associado mielofibrose, o prognstico sombrio, sendo o tratamento paliativo. 2% evoluem para mielofibrose ou leucemia aguda (LMA) Diagnstico: mielograma (excesso de megacaricitos), bipsia e pesquisa de JAK2, hemograma (plaquetas >500.000) Tratamento: antiagregante plaquetrio (avaliar risco de sangramento), Hidroxiuria, Anagrelide (inibe megacaricito, porm tem efeito cardiotxico), transfuso de sangue nas fases avanadas (mielofibrose)

MIELOFIBROSE PRIMRIA Comum em idosos. Relacionado a pacientes com exposio ao petrleo e radiao. Megacaricito clonal produz fator de crescimento transformador beta que estimula os fibroblastos normais, resultando em fibrose medular. A fibrose no especifica da metaplasia mielide, podendo acompanhar doena hematolgica ou no. Sintomas: anemia progressiva, fadiga profunda, perda de peso, visceromegalia, ascite, sangramentos e trombose, hematopoiese extracelular Laboratrio: o Quadro leucoeritroblstico (anemia, eritroblasto no sangue perifrico e leucocitose) com hemcias em lgrimas, leucocitose com desvio a esquerda o Mielograma: puno seca sem clulas. Pode ocorrer na leucemia aguda (clulas fortemente ligadas entre si, dificultando sua coleta no mielograma) o Bipsia ssea

LEUCEMIA MIELOCTICA CRNICA Desequilbrio no mieloblasto. Na leucemia mielide crnica, no existe a parada maturativa. Faixa etria: 18 aos 50 anos de idade Mecanismo:

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Andrea Lins o Clarssima relao com irradiao o Na regio ABL do CRM 9 e na regio BCR do CRM 22 existem genes oncognicos silenciosos o Se houver translocao balanceada do 9-22, forma-se um gene hbrido (BCR/ABL) e os genes oncognicos que eram silenciosos agora vo produzir a protena p210, que vai se ligar ao receptor de tirosina-quinase celular induzindo mitose e diferenciao, sem que haja necessidade do GCSF. Com o tempo haver evoluo para processo neoplsico o O CRM 22 fica encurtado, sendo chamado CRM Philadelphia (Ph) o Fazer pesquisa do cromossomo Ph (cariotipagem) e do gene hbrido (PCR) para diagnstico, pois as vezes o CRM no detectado, mas o paciente possui o gene. Diagnstico: o Hemograma o Caritipo: Pesquisa do CRM Ph: 95% dos pacientes com LMC so CRM Ph +. Dos 5% Ph negativos, 50% so BCR/ABL positivo o Pesquisa do gene hbrido (ou da translocao) BCR/ABL Ph negativo e BCR/ABL positivo => Melhor prognstico Ph negativo e BCR/ABL negativo => pior prognstico (pacientes muito idosos, pacientes que comeam com mielodisplasia e evoluem para LMC e nas formas juvenis da LMC) o Determinao da fosfatase alcalina dos neutrfilos: corante na lamina de sangue perifrico. Se o paciente tem LMC, a fosfatase alcalina dos leuccitos baixa. Se for infeccioso/inflamatria ou outras sndromes mieloproliferativas, a fosfatase alcalina aumentada. Quadro clnico: o Assintomtico inicialmente (leucocitose sem manifestaes clnicas) o Emagrecimento, sudorese noturna, dor ssea compresso (principalmente esternal), falta de apetite, sensao de empachamento, visceromegalias, adenomegalia (raro) o Neutrofilia, com desvio a esquerda, no escalonado. Predomnio de neutrfilos, eosinofilia e basofilia. Na infeco, a leucocitose at 30.000, o desvio a esquerda escalonado e h desaparecimento de eosinfilos e basfilos. Tratamento o Hidroxiuria 30mg/kg: inibidor da sntese de DNA. Administra esse medicamento enquanto espera resultado do BCR/ABL o Mesilato de Imatinibe: para a protena p210 se encaixar no receptor de tirosina-quinase, deve haver consumo de uma molcula de ATP. O Imatinibe ocupa o espao do ATP a p210 se encaixa, mas no funciona, melhor resultado nos pacientes BCR/ABL positivos. Mantm o paciente na fase crnica. o Transplante de medula ssea: cada vez menos sendo feito pela boa resposta ao Imatinibe. Antes do surgimento do Imatinibe, a clnica da LMC tinha trs fases: Fase crnica: assintomtico ou sintomas discretos, leucocitose, bao levemente crescido. Se no tratado, o paciente evolui para bito em 4 anos, no mximo. Se no falecer, entra na fase seguinte. Fase acelerada: no resposta hidroxiuria, aumento dos blastos da leucometria, anemia e plaquetopenia Fase blstica: crnica agudizada. Sobrevida de 3 meses

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Andrea Lins FORMAS SECUNDRIAS Ocorre aumento de produo celular no a partir de clone, mas por doena de base que aumenta a produo celular, desta forma no considerada sndrome mieloproliferativa. Leucocitose reativa: quadros infecciosos, geralmente no mximo de 30.000 Policitemia secundria: hipxia crnica ou aumento da produo de eritropoietina, ex: enfisema pulmonar, DPOC, cardiopatia congnita ciantica, persistncia do canal arterial, estenose pulmonar, transposio dos grandes vasos, tumor renal produtor de eritropoietina, hipernefroma, tumor de Wilms, carcinoma hepatocelular (10% da eritropoietina produzida no fgado), rim policstico, carcinoma cerebelo, mioma, deficincia de 2,3 difosfoglicerato (a Hb no libera oxignio para os tecidos). O tratamento depende da doena de base. Trombocitose secundria ou reativa: ps-sangramento, anemia ferropriva, ps-esplenectomia, ps-operatrio, infeces crnicas, doenas do tecido conjuntivo Mielofibrose secundria: todas as mielodisplasias primrias causam fibrose medular. No existe mielofibrose provocada pelas formas secundrias.

LINFOMAS 16/11/10 Luis Fbio 1) LINFOMA DE HODGKIN DEFINIO Histopatolgico: presena de clulas neoplsicas B (98%), mononucleares (clulas de HodgKinCH) e multinucleadas (clulas de Reed-Sternberg- RS) com infiltrado inflamatrio no-neoplsico ao redor (linfcitos T formando rosetas) Clulas RS: clulas multinucleadas, proeminente nuclolo eosinoflico com aspecto em olho de coruja. No so exclusivas do Linfoma de Hodgkin (mononucleose infecciosa, linfoma imunoblstico, cncer de mama, pulmo, melanoma) Clulas neoplsicas so a minoria no tecido tumoral. CLASSIFICAO SEGUNDO OMS Predominncia Linfocitria Nodular (PL) 5% dos casos: CD 15 e CD 30 negativos Linfoma de Hodgkin Clssico (LHC) 95% dos casos: linfoproliferao que, na bipsia, visualizada a clula de Reed-Sternberg. Esta clula marca, obrigatoriamente, CD 15 e CD 30 na imuno-histoqumica. No marca CD20, apesar de ser clula B. Subtipos histolgicos: o Esclerose Nodular (EN) 70% o Celularidade Mista (CM) 20% o Depleo Linfocitria (DL) 5% o Rico em linfcitos (LHRL) 5% OBS: Neoplasia do sistema linftico. Difere da leucemia, pois esta origina-se na medula e depois infiltra-se no tecido. O linfoma inicia-se no tecido e depois infiltra-se na medula EPIDEMIOLOGIA Curva Bimodal: aumento progressivo at a terceira dcada (15-35 anos) e aps os 45 anos de idade

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Andrea Lins Homens so mais acometidos que mulheres (exceto Esclerose Nodular) Forte associao com infeco por vrus EBV QUADRO CLNICO Linfonodomegalias: Indolores, no fistulizantes, fibro-elsticas, no aderentes aos planos profundos. Disseminao anatmica respeitada. Sintomas constitucionais (sintomas B): Febre, perda de peso, sudorese noturna = mau prognstico Febre de Pel-Ebstein: acontece em menos de 2% dos casos, porm patognomnico. So perodos de febre alta (>39C), alternados com perodos afebris Prurido sistmico: sintoma bastante comum, refratrio ao tratamento Sinal de Hoster: queimao ou dor aguda no linfonodo acometido logo aps a ingesto de lcool Esplenomegalia (40% e formas mais graves ou avanada) Massa mediastnica (particularmente EN) Sndrome da veia cava superior: Massa no mediastino que comprime veia cava superior, comprometendo retorno venoso: dispnia (principalmente ortopnia), edema de face e MMSS direito, circulao colateral em trax (DD: cncer de pulmo, mas se for <40a e no fumantes, pensar em Linfoma de Hodgkin). = Urgncia mdica Sndrome nefrtica (leso mnima): raro Infeces (deficincia na imunidade celular): Herpes-zoster e Tuberculose DIAGNSTICO Bipsia excisional de tecido acometido (no adianta fazer PAF puno aspirativa com agulha fina): presena de clulas RS Imuno-histoqumica: CD15+/CD30+ ESTADIAMENTO Hemograma, Bioqumica (uria, creatinina, funo heptica), DHL (enzima intracelular liberada com a morte das clulas tumorais devido ao crescimento rpido do tumor) Tomografias: Pescoo, trax, abdmen, pelve Bipsia de medula ssea Se acessvel: PET-SCAN Outros a depender dos sintomas: endoscopia, TC de crnio, lquor Gestantes: RX Trax/USG Abdmen no fazer TC

Estgio I: s um stio acometido. Ex: pescoo a direita

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Andrea Lins Estgio II: mais de um stio acometido, porm do mesmo lado do diafragma. Ex: pescoo e axila. Estgio III: em ambos os lados do diafragma, no disseminado. Ex: pescoo, axila e inguinal Estgio IV: disseminado para rgos no linfides distancia (e no por contigidade) = fgado, medula ssea, pulmo e SNC. Necessita comprovao histolgica A cada grupo adiciona-se: o a: se no tem sintomas B o b: se tem sintomas B o X: Bulky disease = ampla carga tumoral com LN > 10 cm de dimetro indicao de radioterapia Ex: Estadio IIXb: pescoo e axila acometidos, perdendo peso e axila com LN de 13cm de dimetro TRATAMENTO Poliquimioterapia, podendo ter ou no radioterapia Radioterapia (RT): obrigatrio quando h Bulky Transplante de medula ssea autlogo: se tumor recidivante ou refratrio Sndrome da veia cava superior: tratamento de urgncia Radioterapia. Em menores de 40 anos, no fumantes: corticide em altas doses Sobrevida em 5 anos: 50%-90% Fatores prognsticos: Estadio, VHS, Sintomas B, Idade, Bulky (Tumor > 10 cm) 2) LINFOMA NO- HODGKIN Grupo de doenas malignas originadas das clulas linfides dos linfonodos ou de qualquer outro rgo. Compreende um grupo de mais de 30 patologias com aspectos clnicos, epidemiolgicos, prognsticos e teraputicos distintos. Faixa etria: acima de 50 anos de idade Incidncia: 19,5/100.000 hab. Aumentando com as dcadas. 85% dos casos so de linfcitos B, o restante de clulas T O LNH classificado sob duas variveis clnico-patolgicas: Tipo de linfcito responsvel pela doena: T ou B. Imuno-histoqumica: Linfoma de clula B marca CD20 (tratado com Rituximab anti CD20). Linfoma de clula T marca CD3 Agressividade: Agressivo (alto grau) ou Indolente (baixo grau). Os linfomas de alto grau proliferam mais rapidamente e matam em poucos meses, porm so mais fceis de tratar (a QT mata clula em diviso sempre potencialmente curvel). Os linfomas indolentes proliferam lentamente e so pouco curveis. S trata se a sintomatologia for intensa ETIOPATOGENIA Maior parte dos casos desconhecida Anormalidades do sistema imune hereditrias, onde a funo do LT est comprometida aumentam a incidncia de linfoma no-Hodgkin Anormalidades do sistema imune adquiridas, como SIDA (DGCB-SNC), e transplante de rgos (pelo uso de imunossupressores): aumentam a incidncia de linfoma no-Hodgkin Agentes Infecciosos: o EBV:> 95% dos casos de Burkitt endmico; 40% dos casos espordicos de Burkitt

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Andrea Lins o HTLV-1: ATLL (leucemias de clula T do adulto) o Helicobacter pylori (Linfoma Gstrico- MALT) Exposio ambiental e ocupacional: Herbicidas, Radiao Ionizante, QT/RT para Linfoma de Hodgkin (chance de 20x de desenvolver linfoma no Hodgkin) FREQNCIA DOS LNH Difuso de grandes clulas B 31%: linfoma de alto grau (agressivo) Linfoma folicular 22%: Indolente Outros: Linfoma linfoctico, Linfoma de clulas do manto, Linfoma de clulas T perifricas, MALT QUADRO CLNICO Sintomas constitucionais B, raramente h prurido, no tem sinal de Hoster. Linfonodomegalias geralmente indolores e de forma mais disseminada. Disseminao anatmica no respeitada. Esplenomegalia mais freqente (50%), Envolvimento do SNC e TGI mais frequente Associado com doenas auto-imunes (LLC: AHAI, PTI) DIAGNSTICO E ESTADIAMENTO: Semelhante a LH FATORES DE MAU PROGNSTICO: Idade > 60 anos, estgios III/IV, dois ou mais stios extranodais (ex: SNC), DHL elevada ao diagnstico, massas >10 cm, B2 microglobulina elevada, Hb <12g/dL TRATAMENTO Poliquimioterapia (R-CHOP Esquema padro com 4 drogas. P = prednisona e R = Rituximab) com ou sem radioterapia (Bulky). Associar Rituximab (anti-CD20) se for linfoma de clula B LINFOMAS x HIV/AIDS Incidncia maior que na populao; associados a baixas contagens de CD4 Maior acometimento extra-linfonodal em relao populao sem HIV/AIDS Terapia ARV diminui incidncia e melhora prognstico 3 tipos de linfomas so consideradas doenas definidoras de AIDS: linfoma de Burkitt, linfoma primrio do SNC e linfoma primrio de serosas Linfoma no Hodgkin mai comum: linfoma difuso de grandes clulas B (DGCB), porm no definidor de AIDS Linfoma Hodgkin: Celularidade mista e depleo linfocitria mais comuns. Associado a melhores contagens de CD4.

Principais caractersticas dos linfomas Indolentes Agressivos Caractersticas clnicas Usualmente adultos idosos Qualquer idade, usualmente adulta Crescimento tumoral lento Massa de rpido crescimento Tratamento e evoluo Sobrevida de vrios anos Sobrevida de 1-2 anos se no tratado Baixa taxa de proliferao: frequente- Alta frao de clulas proliferantes: potencialmente curvel

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Andrea Lins mente incurvel Embora o tratamento possa controlar a doena, comum ocorrer recidivas repetidas Linfoma MALT, frequentemente localizado, pode ser curado em qualquer idade

Principais diferenas entre linfoma de Hodgkin e linfomas no-Hodgkin Linfoma de Hodgkin Linfomas no-Hodgkin Massa tumoral Clulas neoplsicas usualmente corresQuase toda massa tumoral composta por pondem a < 1%. Maioria das clulas clulas neoplsicas so inflamatrias Tratamento Devem ser tratados sempre. Geralmente com enfoque sistmico (QT) Casos localizados podem receber Radioterapia pode ser adjuvante. somente radioterapia LLC/Linfoma linfoctico pode permanecer anos sem tratamento Comparao de caractersticas clnicas da doena de Hodgkin e dos linfomas no-Hodgkin Caracterstica Doena de Hodgkin Linfomas no-Hodgkin Distribuio dos gnglios reas contguas, reas no-contguas, envolvimento axial envolvimento "centrfugo" Envolvimento mediastinal Aproximadamente 50% (70% 10% a 20% (mais comum no em mulheres jovens) linfoma linfoblstico e no linfoma mediastinal com esclerose) Deficincia imunolgica Usualmente imunidade celular Usualmente humoral (infeces por micobactrias, (infeco bacteriana) fungos, vrus e protozorios) Envolvimento extraganglionar Incomum Anel de Waldeyer, testculos, TGI, SNC

LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA Alexandre Magno 16/11/10 A LLC uma neoplasia caracterizada pela proliferao descontrolada e acmulo de linfcitos monoclonais, geralmente do imunofentipo de clulas B(>95%) e mais raramente de clulas T. As clulas acumulam-se na MO, linfonodos, fgado, bao e em outros rgos. Taxa normal de linfcitos no adulto normal: 900 a 4000 20 a 36%. Crescimento progressivo de linfcitos sem quadro infeccioso, suspeitar LLC ou linfoma leucemizado. As clulas acumulam-se na medula ssea, linfonodos, fgado, bao e outros rgos. A clula tem aspecto de clula madura. a forma de leucemia mais comum do ocidente representando 30% dos casos. rara no Oriente como Japo e China. uma patologia mais comum em pessoas acima de 60 anos. A relao homem:mulher de 2:1

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Andrea Lins A idade mediana dos pacientes ao diagnstico de 65 anos. rara em indivduos abaixo de 50 anos. ETIOLOGIA: A etiologia desconhecida. No h relao com irradiao nem com vrus. H relato de possvel relao com herbicidas ou pesticidas pela maior frequncia da LLC em pessoas com atividades rurais. H relato de casos em uma mesma famlia. H relao da LLC com exposio a agentes qumicos e derivados do petrleo. PATOGENIA As clulas de LLC consistem em LB imaturos (porm, ao microscpio apresentam aspecto de clula madura), que perderam a atividade de uma enzima que promove seu amadurecimento: desoxinucleotidil transferase terminal Expressam tambm antgenos celulares (CD = classe de diferenciao) que permitem o seu reconhecimento pela imunofenotipagem, como o CD5 (linfcito T) e imunoglobulinas. A presena de CD3, CD5, CD19, CD20, CD21, CD24 = LLC (dentro do contexto clnico caracterstico) Os linfcitos da LLC possuem sobrevida longa, e em alguns casos esta longevidade seria determinada pela inibio da apoptose. QUADRO CLNICO 25% assintomtica. Comum em idosos, quanto mais jovem, pior o prognstico Fadiga, linfoadenopatia localizada ou generalizada sem manifestaes infecciosas, facilidade de infeco (linfcitos inoperantes). Hemograma com linfocitose absoluta. Hepatoesplenomegalia, anemia pode estar presente dependendo do nvel de infiltrao medular ou por conta da quimioterapia. Alguns pacientes podem ter AHAI (h reticulocitose, pedir Coombs). Sensao de mal-estar; perda de peso; cansao; infeco; febre rara Os gnglios so geralmente pequenos, mas podem ser volumosos. A consistncia normal, sendo mveis, indolores e simtricos. LABORATRIO Hemograma: Anemia pode estar presente em 50% dos pacientes geralmente nas fases tardias e geralmente normoctica e normocrmica. Pode estar associada a Anemia hemoltica auto-imune. Leucocitose com Linfocitose absoluta persistente acima de 5 000/mm3. Trombocitopenia pode estar presente nas fases avanadas Hematoscopia: restos nucleares = sombras de Gumprecht = smudge cells Perfil de hemlise: Dosagem de Bb indireta e DHL, contagem de reticulcitos e Coombs direto Mielograma: revela hipercelularidade linfocitria Bipsia ssea: confirmar a infiltrao Imunofenotipagem Linfocitria: CD 19; CD20; CD21; CD23; CD24; CD5 = diferencia LLC e linfoma leucemizado Ex: Idoso assintomtico faz hemograma de rotina: Hematimetria: 4.500.000, Hto 40%. Hb: 13,3, Leucometria: 50.000 [Neutrfilos 10% = 5000 (normal); Eosinfilos: 0; Basfilos: 0, Linfcitos tpicos: 85% = 42.500; linfcitos atpicos: 2% = 1000; Moncitos: 3% = 1500]

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Andrea Lins *Linfocitose relativa e absoluta (a absoluta o que interessa). Investigar LLC. ESTADIAMENTO define o nvel de gravidade do caso Estadiamento RAI Estadiamento 0: linfocitose no sangue perifrico/MO. Somente alterao laboratorial. No trata Estadiamento I: Linfocitose + adenomegalias Estadiamento II: Linfocitose + hepato ou esplenomegalia Estadiamento III: Linfocitose + anemia (Hb< 10 g/dl) Estadiamento IV: Linfocitose + plaquetopenia (<100 000/mm3) Estadiamento de Binet A: < trs stios de adenomegalias B: > trs stios de adenomegalias C: Anemia (Hb <10g/dl ou <100 000/mm3) TRATAMENTO: Poliquimioterapia (?) SNDROMES MIELODISPLSICAS 23/11/10 Lus Fbio Mutao gentica Alterao clonal em clula tronco Distrbio na proliferao, maturao inadequada e apoptose (no sai da medula) Medula ssea com celularidade aumentada Citopenias no sangue perifrico (VCM >96fL) Clinicamente comporta-se como anemia macroctica CONSIDERAES GERAIS Doena clonal da linhagem mielide Incidncia geral: 5/100.000 hab. Em >70a: 22/100.000 hab Mdia de idade ao diagnstico: idosos Alta chance de evoluo para leucemia mielide aguda ETIOPATOLOGIA/FISIOPATOLOGIA Causa desconhecida na maioria das vezes. A maioria do tipo primria, ou seja, no se encontram fatores predisponentes. Inicia-se com anemia leve, evoluindo ao longo do tempo Mutaes genticas na clula tronco hematopoitica Proliferao de precursores mielides com maturao inadequada (a leucemia no matura) Clulas morfologicamente defeituosas displasias (ex: multinucleao) Apoptose: dificuldade de chegar ao sangue perifrico citopenias perifricas O acmulo acima de 20% de blastos na medula resulta em leucemia aguda MORFOLOGIA/MIELOGRAMA 1) Aumento de blastos < 20% 2) Diseritropoese: maturao inadequada da srie vermelha Macrocitose; alteraes megaloblastides

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Andrea Lins Falha de hemoglobinizao = reas citoplasmticas do eritroblasto sem Hb (defeito de maturao) Pontes internucleares: ponte de material gentico entre um eritroblasto e outro Eritroblasto multinucleado Colorao de Perls (para Fe): presena de sideroblastos em anel as mitocndrias formam um colar circulando o ncleo ao invs de estarem dispersas pelo citoplasma (o Fe se liga a protoporfirina na mitocndria) clula patolgica. Deve estar presente em > 10% dos eritroblastos 3) Disgranulopoese: maturao inadequada da srie branca Neutrofilos hipossegmentados = Pelger-Het (aspecto em culos-de-sol) alto valor preditivo do paciente ter mielodisplasia Hipogranulao; Excesso de blastos: >5% e < 20% No h metamielcito gigante: diferencia da anemia megaloblstica, s a srie vermelha est megaloblastide 4) Dismegacariopoese: maturao inadequada dos megacaricitos Megacaricitos multinucleados e hipolobados Micromegacaricitos: do tamanho de eritrcitos. Pode ir para o sangue perifrico, visualizado na hematoscopia QUADRO CLNICO Primria: mais comum em maiores de 60 anos, causa idioptica. Forma mais comum Secundria: exposio quimioterapia, benzeno e radioterapia. Maior risco de evoluo para LMA Sintomas (para as duas formas): o Sintomas de anemia macroctica principal achado o Infeces secundrias neutropenia o Sangramento secundrio plaquetopenia o Sintomas constitucionais e visceromegalias ausentes, a no ser que haja transformao leucmica DIAGNSTICO Hemograma: uma ou mais citopenia, anemia macroctica, blastos >5% e <20% Hematoscopia: micromegacaricitos, macro-ovalcitos, corpsculo de Pappenheimer, neutrfilos hipossegmentados (anomalia de Pelger-Het) e hipogranulados, blastos <20% Mielograma + Colorao de Perls: alteraes displsicas diseritropoiese ou disgranulopoiese ou dismegacariopoese Caritipo de medula ssea: alteraes citogenticas inespecficas Outros exames: dosagem de vitamina B12 e cido flico, HIV, exames para lpus SITUAES QUE PODEM DAR DISPLASIA DE MEDULA SSEA Carncia de B12 e de cido flico HIV, lpus, drogas (AZT) O achado de alteraes citogenticas em medula ssea + alteraes displsicas de forte valor preditivo para sndrome mielodisplsica PROGNSTICO

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Andrea Lins Nmero de citopenias: a pancitopenia tem o pior prognstico % de blastos na medula: quanto maior, maior a chance de leucemia mielide aguda Alteraes cariotpicas TRATAMENTO Suporte transfusional e clnico (tratar infeces) Eritropoietina: 20-30% dos pacientes melhoram o nvel de Hb, diminuindo a necessidade de transfuso Lenalidomida: quando h deleo 5q (inibe o defeito gentico) Agentes hipometilantes: 5- azacitadina/decitabina: melhoram a maturao das clulas na medula. So usadas em SMD de alto risco Transplantes de medula ssea alognico: SMD em alto risco em jovens

NEUTROPENIA FEBRIL Neutrfilos <1500 mm3 e um episdio de temperatura axilar 37,8C ou Neutrfilos <500 mm3 e um episdio de temperatura axilar 37,5C por pelo menos 1hora Deve ser considerado neutropnico febril todo paciente que apresenta febre e se encontra entre o 10 e 20 dia aplicao de quimioterapia para qualquer enfermidade Risco infeccioso aumenta com: grau e tempo de neutropenia, infeces prvias recentes ou presena de cateter ou sonda. Principais agentes infecciosos: Gram negativos e positivos (Staphylococcus aureus casos graves), entricos, Pseudomonas aeruginosa. Fungos: Candida sp e Aspergillus sp (neutropenia por mais de 57 dias) Tipos: o Leve: entre 1000 1500 mm3 o Moderada: entre 500 1000 mm3 o Grave: entre 200 500 mm3 o Muito grave: <200 mm3 CONDUTA Internar, hidratar, coletar 2 pares de hemocultura Iniciar antibioticoterapia emprica (na 1 hora), intravenoso, de amplo espectro com cobertura para gram negativo e Pseudomonas (ex: Cefepime ou Piperaciclina + Tazobactan ou Ceftazidima) Se neutropenia febril aps quimioterapia: fazer uso de fator de crescimento de granulcitos: GCSF (Granulokine) OBS: paciente hematolgico com febre, tratar como neutropnico febril FATORES PARA INTRODUO DE VANCOMICINA NO ESQUEMA INICIAL Principais: Instabilidade hemodinmica, mucosite grave, infeco relacionada a cateterismo Outros: profilaxia antibitica com quinolona, colonizao prvia por germe sensvel somente a vancomicina, cultura positiva para germe gram positivo antes da determinao final do germe.

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MIELOMA MLTIPLO 23/11/10 Alexandre Magno ELETROFORESE DE PROTENAS SRICAS 1 e 2: protenas de fase aguda. Ex: 1 (1-antitripsina) e 2 (haptoglobina) (ex: transferrina) e : imunoglobulinas (sntese nos plap plasmcitos

Albumina

Feito com as protenas do soro do pacientes: albumina (sntese heptica) e imunoglobulinas A albumina varia de 3,2 a 5,5g/gL. a protena mais abundante O exame consiste de colocar uma fita entre duas cubas com lquido que permite passagem da corrente eltrica. Coloca uma pequena frao de soro do paciente na regio da carga negativa na fita e liga o aparelho. O pH do meio deve ser em torno de 9,0, pois o excedente de hidroxilas neutraliza as cargas positivas, permitindo a migrao da protena para a parte positiva da fita. O deslocamento mais rpido depende do tamanho da molcula e do predomnio de cargas negativas. A albumina pequena e tem predominncia de cargas negativas, gerando uma faixa densa. O Ac formado por cadeias pesadas e leves. No caso da IgG, a cadeia pesada e as leves podem ser (kappa) ou (lambda). O que diferencia as imunoglobulinas a cadeia pesada (poro constante) = Ex: IgE () e IgA (). A poro varivel onde se localiza o segmento Fab o que vai diferenciar os Ac entre a mesma classe de Ig = . Ex: IgG para sarampo e IgG para rubola As imunoglobulinas formam um rastro porque apresentam proximidade estrutural, no formando faixas separadas, mas sim, uma faixa nica = apresentam aspecto policlonal = vrios tipos de Ac na faixa Aumento policlonal: reativo de doenas benignas. uma condio no neoplsica. S grave quando a frao gama est idntica albumina. Isto quer dizer que os Ac so de um nico tipo condio monoclonal chamado Protena M. uma condio neoplsica. o com rastro claro: normal o com rastro escuro: aspecto policlonal benigno: doenas inflamatrias crnicas, infeces (ex: leishmaniose), hepatopatias crnicas o com nica linha: doena monoclonal protena M investigar gamopatias monoclonais (neoplsicas) no traado, o aspecto bi-espiculado o Inflamaes agudas: diminuio de albumina e aumento de 1 e 2 o Inflamaes crnicas: aumento de , 1 e 2 o Sndrome nefrtica: aumento de 2 No exame sempre avaliar: aspecto das faixas, valor da protena total, quantidade de cada protena e se a protena monoclonal ou policlonal (aumentada ou normal). Valores normais: 1: at 0,8g/dl; 2: at 1g/dl; : at 1,1g/dL; : at 1,4g/dL; PTN totais: at 8,0 GENERALIDADES O Mieloma mltiplo (MM) uma proliferao clonal de plasmcitos na maioria das vezes produzindo uma imunoglobulina monoclonal denominada protena M. Este clone prolifera na MO e provoca destruio ssea, comprometimento renal, anemia e infeces.

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Andrea Lins Plasmcito: originrio do linfcito B. Quantidade: 1-3%. Funo de produzir imunoglobulinas. Originalmente, formado nos gnglios linfticos e posteriormente migra para medula O clone neoplsico produz apenas um tipo de Ac, h hiperglobulinemia e dficit de defesa humoral. H destruio ssea com anemia e infeco. A inflamao aumenta as protenas plasmticas que destroem o potencial zeta, aumentando a atrao entre hemcias, causando hiperviscosidade, diminuindo o fluxo na microcirculao. EPIDEMIOLOGIA o principal representante das neoplasias plamocitrias Afeta principalmente os indivduos >60a sendo rara em indivduos com <40a (2%) Representa 10% das neoplasias hematolgicas e 1% de todas as neoplasias A osteoporose o principal diagnstico diferencial. Sempre que o paciente tiver osteoporose, solicitar eletroforese de protenas sricas ETIOLOGIA H relatos de relao do MM com exposio ao benzeno, inseticidas, herbicidas ou radiao Anormalidades cromossmicas so encontradas em 50% dos casos incluindo: Monossomia do 13, Trissomia do 9 e Translocaes t(11: 14) e t(1: 16) A presena de translocao confere prognstico mais sombrio PATOGENIA Um linfcito B do centro germinativo dos gnglios e do bao migra para a medula ssea onde se transforma em plasmcito. Os plasmcitos neoplsicos proliferam na medula ocupando o espao das clulas hematopoiticas liberando substncias que inibem a proliferao dos osteoblastos e ativam os osteoclastos (principal mecanismo de destruio ssea) A IL 6 a citocina mais importante para a proliferao descontrolada dos plasmcitos QUADRO CLNICO 1) Leses esquelticas: principal (ocorre por infiltrao ssea) O plasmcito neoplsico inibe o osteoblasto e ativa o osteoclasto, provocando progressiva remoo do clcio sseo, resultando em hipercalcemia e formao de reas lticas no osso. A parte mais comprometida o esqueleto central envolvendo calota craniana, costelas, vrtebras, esterno e pores proximais da cintura plvica e escapular As fraturas so freqentes, mas como se localizam principalmente no tronco, as queixas iniciais podem ser confundidas com dor pleural e doena neurolgica (achatamento da vrtebra) As fraturas por compresso dos corpos vertebrais podem ser responsveis por uma importante reduo da estatura do paciente. A dor acentuada pelo movimento como na osteoartrose. As leses radiogrficas so: osteolticas, arredondadas ou insuflantes. 2) Susceptibilidade a infeces A infeco bacteriana a principal causa de morte no MM por queda de produo de Ig normais e aumento da degradao perifrica de Imunoglobulina levando a uma hipogamaglobulinemia funcional H defeitos na imunidade humoral, celular e funo dos neutrfilos

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Andrea Lins Os agentes infecciosos mais comuns nas fases precoces: S pneumoniae e H influenzae. No final torna-se freqente a sepse por S. aureus 3) Comprometimento Renal H aumento na produo de cadeias leves que so eliminadas no plasma e se depositam nas clulas do tbulo proximal, causando leso progressiva nessas clulas, com o tempo evolui para IRC. Quando as clulas tubulares proximais no mais conseguem reabsorver a protena de cadeia leve permitindo que ela alcance a ala de Henle e o nfron distal onde ento as cadeias leves (BJ) se ligam a proteina de Tamm-Horsefall formando os cilindros de cadeia leve levando a uma nefropatia crnica obstrutiva por cilindros A hipercalcemia (desmineralizao ssea+ imobilidade dos pacientes) leva a uma hipercalciria resultando em deposio de clcio no parnquima renal (nefrocalcinose). O excesso de clcio induz a diurese que leva desidratao e formao dos cristais. Os cristais de fosfato de clcio no sistema tubular podem levar a uma IRA. Quando o paciente apresenta albuminria provvel que tenha amiloidose renal que o resultado de depsito tecidual progressivo de cadeias leves que se transforma em fibrila amilide A glomerulopatia amilide evolui para sndrome nefrtica Nefropatia por elevao do cido rico resultante do aumento do turn over celular 4) Anemia: conseqncia da infiltrao das clulas clonais (mieloptise). Outro fator importante na origem da anemia o desequilbrio no meio ambiente da medula ssea com produo de interleucinas como IL6 (anemia citocina mediada) 5) Comprometimento neurolgico: Compresso medular por leso tumoral ou fratura vertebral. Crise hipercalcmica (desorientao). Polineuropatia perifrica Clinicamente, o MM se caracteriza por Sndrome de Hiperviscosidade: cefalia, fadiga, distrbios visuais, papiledema, epistaxe, hemorragias retinianas, ataxia. A hiperviscosidade resultado da elevao de imunoglobulinas como: IgM, IgG3, IgA Sndrome POEMS: P(Polineuropatia); O (organomegalia); E (endocrinopatia); M (protena M); S(alteraes cutneas): hiperpigmentao, telangiectasias, hipertricose, pletora e acrocianose

LABORATRIO Anemia: Hb entre 7,0 e 10 g/dl; Hematoscopia: empilhamento de hemcias Rouleaux VHS elevado; Hipercalcemia pode levar a encurtamento do intervalo QT Beta 2 microglobulina < 2,5 mg/L (fruto de proliferao linfocitria) Eletroforese de protenas sricas por Imunoeletroforese ou Imunofixao de protenas: importante para detectar a proteina M em baixas concentraes e para tipar o componente M com respectiva cadeia leve. A eletroforese de proteinas sricas detecta a protena M em 80% dos pacientes. A imunoeletroforese de protenas urinrias (imunofixao) detecta o componente M em cerca de 75% dos casos. A realizao dos dois exames capaz de detectar o componente M em 99% dos casos.

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Andrea Lins Estudo radiogrfico do esqueleto; Mielograma; Estudo cintigrfico do esqueleto e densitometria ssea (pouco valor para o mieloma) Plasmocitose medular > a 10%; Componente M no soro > 3g/dl; Componente M na urina; Leses osteolticas DISTRIBUIO DO MM PELO TIPO DE Ig: IgG 53%; IgA 20%; Cadeias leves:17-20%; IgD 2% TRATAMENTO Quimioterapia Alternativas: Talidomida + Dexametasona ou Bertezomib Auto-transplante: aumenta sobrevida, mas h chance de recidiva

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