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HEMOCITOPOESE RESUMO

Hemocitopoese o processo contnuo e regulador de produo de clulas do sangue, que envolve renovao, proliferao, diferenciao e maturao celular As clulas do sangue tem vida curta e so constantemente renovadas pela proliferao mittica de clulas localizadas nos rgos hemocitopoticos Os rgos onde o desenvolvimento linfide ocorre so classificados como primrios (medula ssea e timo) e secundrios (bao, linfonodos e agregados linfides em diferentes rgos) Fases da Hemocitopoese: o Fase Mesoblstica: Ocorre no mesoderma do saco vitelino As primeiras clulas sanguneas do embrio surgem ao redor do 19 dia de gestao Caracterizada pelo desenvolvimento de eritroblastos primitivos e geralmente ocorre no interior de vasos sanguneos em desenvolvimento o Fase Heptica: Funcionamento temporrio como rgo hemocitopotico Caracterizada pelo desenvolvimento de eritroblastos, granulcitos e moncitos Aparecem as primeiras clulas linfides e megacaricitos Pico de atividade entre 3-4 meses de gestao, declinando gradualmente at o nascimento o Fase Medular: No 2 ms de vida intra-uterina a clavcula j comeou a se ossificar e inicia-se a formao da medula ssea vermelha (hematgena) medida que a ossificao pr-natal avana, a medula ssea vai se tornando mais importante como rgo hemocitopotico, alcanando um pico de atividade ao redor do nascimento Outros rgos em desenvolvimento como bao, timo e linfonodos tambm contribuem para a hemocitopoese, especialmente para a produo de linfcitos

CLULAS-TRONCO, FATORES DE CRESCIMENTO E DIFERENCIAO: Originam clulas-filhas que percorrem 2 caminhos: o Algumas permanecem como clulas-tronco, mantendo a populao destas clulas (auto-renovao) o Outras se diferenciam em outros tipos celulares com caractersticas especficas A deciso inicial pela auto-renovao ou diferenciao seja aleatria (modelo estocstico), enquanto a diferenciao posterior seria determinada por agentes reguladores presentes no microambiente medular, de acordo com as necessidades do organismo (modelo indutivo) As clulas-tronco so caracterizadas por: o Capacidade de auto-renovao o Capacidade de gerar uma ampla variedade de tipos celulares o Capacidade de reconstituir o sistema hemocitopotico (quando injetadas na medula de camundongos letalmente irradiados)

Admite-se que todas as clulas do sangue derivam de 1 nico tipo celular, a clula-tronco pluripotente, a qual prolifera e pode dar origem a 2 linhagens: o Clulas linfides Linfcitos o Clulas mielides Eritrcitos, granulcitos, moncitos e plaquetas A proliferao de clulas-tronco origina clulas com potencialidade menor, as clulas progenitoras multipotentes, as quais produzem clulas precursoras (blastos) Nas clulas precursoras, as caractersticas morfolgicas diferenciais das linhagens aparecem pela 1 vez, pois as clulas-tronco e as progenitoras no so distinguveis morfologicamente, se assemelhando a linfcitos grandes As clulas progenitoras, quando se dividem, podem originar outras clulas progenitoras ou clulas precursoras, mas as precursoras s originam clulas sanguneas maduras A hemocitopoese depende do microambiente adequado e da presena de fatores de crescimento, fornecidos pelas clulas do estroma dos rgos hemocitopoticos (fatores de crescimento hemocitopoticos) o Interleucinas (18 tipos, pelo menos) o Citocinas (como por exemplo o interferon) o Fatores estimuladores de colnias (CSF, Colony Stimulating Factors)

MEDULA SSEA: rgo difuso, volumoso e muito ativo Produo diria o 2,5 bilhes de eritrcitos/Kg de peso corporal o 2,5 bilhes de plaquetas/Kg de peso corporal o 1 bilho de granulcitos/Kg de peso corporal o OBS.: Essa produo ajustada com grande preciso s necessidades do organismo encontrada no canal medular dos ossos longos e nas cavidades dos ossos esponjosos Distinguem-se a medula ssea vermelha (hematgena) e a medula ssea amarela (rica em clulas adiposas, no produz clulas sanguneas) No recm nascido, toda a medula ssea vermelha, mas, com o avanar da idade, a maior parte da medula se transforma em amarela, existindo a vermelha apenas no esterno, vrtebras, costelas, dploe dos ossos do crnio e, no adulto jovem, nas epfises proximais do fmur e do mero Tanto na vermelha quanto na amarela existem ndulos linfticos (acmulo de linfcitos) A medula ssea no tem vasos linfticos MEDULA SSEA VERMELHA: vermelha por causa dos numerosos eritrcitos em diferentes fases de maturao Constituda por clulas reticulares, associadas a fibras reticulares (colgeno III), os quais formam uma esponja percorrida por numerosos capilares sinusides Entre as clulas reticulares existem macrfagos, clulas adiposas, e muitas clulas hemopoiticas A matriz extracelular contm colgeno I e III, proteoglicanos, fibronectina, laminina e hemonectina (esses 3 ltimos interagem com receptores celulares, fixando temporariamente as clulas) A medula tambm armazena ferro na forma de ferritina e hemossiderina

Outra funo da medula a destruio de eritrcitos envelhecidos A liberao de clulas maduras para o sangue controlada por fatores de liberao o Componente C3 do complemento o Hormnios (glicocorticides e andrgenos) o Certas toxinas bacterianas

MATURAO DOS ERITRCITOS: Processo bsico de maturao Sntese de hemoglobina e formao de corpsculo pequeno e bicncavo ( superfcie para as trocas de O2) Fatores reguladores como a GM-CSF, a IL-3 so importantes, especialmente nas fases mais jovens A eritropoetina, produzida nos rins, previne a apoptose e essencial para a diferenciao Fases da maturao eritroctica 1) O volume da clula diminui 2) Ncleo diminui e cromatina cada vez mais condensada, at que o ncleo fica picntico e expulso da clula 3) Nuclolos diminuem de tamanho, tornando-se invisveis no esfregao 4) Polirribossomos (basofilia) e Hemoglobina (acidofilia) no citoplasma 5) n de mitocndrias e de outras organelas De acordo com o grau de maturao, as clulas eritrocticas so chamadas de: o Proeritroblastos Clula grande (22 - 28m), com caracterstica de clula que produz intensamente protena (principalmente pra reconstituir o tamanho da clula, que se divide ativamente) Ncleo esfrico, central, cromatina com estrutura delicada e 1 ou 2 nuclolos grandes Citoplasma intensamente basfilo com regio clara ao redor do ncleo Pequena sntese de Hgb A transferrina (protena transportadora) traz o ferro para esse e para os outros eritroblastos, os quais possuem receptores de membrana para a transferrina o Eritroblastos basfilos Menor que o proeritroblasto Cromatina condensada em grnulos grosseiros Sem nuclolos visveis o Eritroblastos policromticos Clula ainda menor Ncleo com cromatina mais condensada Contm Hgb suficiente para mostrar acidofilia citoplasmtica (cor rosa) que somada basofilia ainda existente confere 1 cor cinza para a clula o Eritroblastos ortocromticos (ou acidfilos) Dimetro de 8 a 10m Ncleo picntico, com cromatina muito condensada Rico em Hgb Citoplasma acidfilo podendo ter traos de basofilia por resqucios de RNA

Expele o ncleo contendo uma pequena camada de citoplasma ao redor, os quais so fagocitados pelos macrfagos da medula ssea o Reticulcitos 9 m de dimetro e contm vestgios de RNA Parte anucleada Algumas mitocndrias e muitos polirribossomos (sntese de hemoglobina) Como no h reposio de ribossomos, a sntese protica cessa dentro de pouco tempo GRANULOCITOPOESE: Sntese de muitas protenas (produzidas no RER e empacotadas e endereadas no Complexo de Golgi) que so acondicionadas em dois tipos de grnulos: azurfilos (enzimas do sistema lisossomal) e especficos (diferentes protenas conforme o tipo de granulcito) Mieloblasto Promielcito Mielcito Metamielcito Mieloblasto: o a clula mais imatura que forma os 3 tipos de granulcitos o Citoplasma basfilo e que contm grnulos azurfilos o Ncleo grande, esfrico, com cromatina muito delicada e 1 ou 2 nuclolos Promielcito: o Quando surgem granulaes citoplasmticas especficas, passa a ser chamado de promielcito neutrfilo, basfilo ou eosinfilo, conforme o tipo de granulao presente o Menor que o mieloblasto o Ncleo esfrico, s vezes com uma reentrncia o Cromatina mais grosseira do que a do mieloblasto o Nuclolos visveis nos esfregaos corados por mistura do tipo Romanowsky o Citoplasma mais basfilo que o do mieloblasto e possui grnulos especficos alm dos azurfilos Mielcito: o Ncleo esfrico ou em forma de rim e cromatina grosseira o Desaparece a basofilia citoplasmtica e aumenta a quantidade de grnulos especficos, formando-se os mielcitos neutrfilos, basfilos e eosinfilos Metamielcito: o Ncleo com chanfradura profunda, indicando o incio do processo de formao de lbulos o OBS.: O metamielcito basfilo no costuma ser descrito, pois as modificaes que ocorrem nele so difceis de identificar Bastonete: o Antes de adquirir a forma nuclear lobulada tpica da clula madura, a clula passa por um estgio intermedirio, chamado neutrfilo com ncleo em bastonete ou simplesmente bastonete, onde o ncleo tem a forma de um basto recurvado o OBS.: No se descrevem o eosinfilo nem o basfilo com ncleo em basto por serem de difcil identificao CINTICA
DA PRODUO DE NEUTRFILOS:

Tempo necessrio para o surgimento do mieloblasto at sua total maturao de cerca de 11 dias A cintica dos neutrfilos bem mais conhecida porque eles so mais numerosos e mais fceis de estudar Fatores de crescimento hemocitopoticos importantes so GM-CSF, IL-3 e GCSF Durante sua maturao, os neutrfilos passam por uma srie de compartimentos anatmicos funcionais: 1) Compartimento medular de formao a. Compartimento mittico (cerca de 3 dias), onde novos neutrfilos so produzidos b. Compartimento de amadurecimento (cerca de 4 dias) 2) Compartimento medular de reserva a. Contm neutrfilos maduros, mantidos por um perodo varivel (cerca de 4 dias) antes de penetrarem no sangue 3) Compartimento circulante a. Neutrfilos suspensos no plasma e circulando nos vasos sanguneos 4) Compartimento de marginao a. Neutrfilos no circulantes dentro dos vasos sanguneos (estos nos capilares colocados temporariamente fora da circulao por vasoconstrio OU ligados fracamente a molculas de integrinas do endotlio dos vasos) b. H uma troca constante entre as clulas dos compartimentos circulante e de marginao 5) Tecido conjuntivo a. Tamanho desconhecido b. Clulas permanecem por cerca de 4 dias e depois morrem por apoptose, quer tenham exercido a funo fagoctica ou no CINTICA DA PRODUO DE OUTROS GRANULCITOS: Os eosinfilos permanecem menos de 1 semana no sangue, mas existe um grande pool armazenado na medula que pode ser mobilizado rapidamente quando necessrio Fatores importantes para a formao dos eosinfilos GM-CSF, IL-3 e IL-9 MATURAO DOS LINFCITOS E MONCITOS: Estudo difcil, pois as clulas precursoras no apresentam ncleos lobulados nem granulaes Precursores dos linfcitos identificados principalmente pelo tamanho, estrutura da cromatina e presena de nuclolos visveis nos esfregaos. medida que os linfcitos maturam, sua cromatina se torna mais condensada, os nuclolos menos visveis e a clula diminui Linfcitos: o Os que circulam no sangue e na linfa, originam-se principalmente no timo e nos rgos linfides perifricos (bao, linfonodos e tonsilas) o Linfcitos T e B originam-se, respectivamente, no timo e na medula, independente de antgenos o Nos tecidos, o linfcito B se diferencia em plasmcito (clula produtora de imunoglobulinas) o Fatores importantes na maturao da linhagem linfide na medula ssea IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 o Linfoblasto Prolinfcito Linfcitos maduros

o Linfoblasto: Maior clula, com ncleo apresentanto 2 ou 3 nuclolos Forma esfrica, citoplasma basfilo, sem granulaes azurfilas Cromatina relativamente condensada, em placas, lembrando a de linfcito maduro o Prolinfcito: Menor que o linfoblasto Citoplasma basfilo, podendo conter granulaes azurfilas Cromatina condensada, mas menos que a dos linfcitos Nuclolos no facilmente visveis, devido condensao da cromatina Moncitos: o Clulas intermedirias, destinadas a formar macrfagos o Fatores importantes para o desenvolvimento dos moncitos na medula ssea GM-CSF, M-CSF, IL-3 o Monoblasto* Promoncito Moncito (sangue) Macrfagos (tecido conjuntivo) o Monoblasto: Existncia controvertida. Identificao na medula quase impossvel. Em algumas doenas da medula, aparecem certas clulas que alguns hematologistas acreditam ser o monoblasto, mas no uma aceitao universal o Promoncito: Encontrado somente na medula ssea Virtualmente idntica morfologicamente ao mieloblasto Clula de aproximadamente 20m de dimetro Cromatina delicada e citoplasma basfilo Aparelho de Golgi grande e Retculo endoplasmtico desenvolvido Numerosos grnulos azurfilos finos (lisossomos) Dividem-se 2 vezes e se transformam em moncitos que passam para o sangue, onde permanecem cerca de 8 horas. Depois migram para o tecido conjuntivo, transformando-se em macrfagos Originam-se na medula ssea vermelha pela fragmentao do citoplasma dos Megacaricitos Fatores importantes para a maturao dos megacarioblastos GM-CSF, IL-3, IL-11 Fatores importantes para a maturao dos megacaricitos IL-6, IL-7 e trombopoetina Trombopoetina: o Hormnio produzido no fgado que estimula a proliferao e a diferenciao de progenitores dos megacaricitos o Atua sinergisticamente com outras citocinas para estimular o desenvolvimento das linhagens eritride e mielide o Quando injetado em animais progenitores hematopoticos de todas as linhagens e acelerao na produo de plaquetas o Deficincia de trombopoetina progenitores de todas as linhagens e a produo de plaquetas fica seriamente prejudicada

AS

PLAQUETAS:

o Atualmente considerada o principal regulador do megacaricito e da produo de plaquetas Megacarioblastos Megacaricitos Plaquetas (fragmentao do citoplasma) Megacarioblastos: o Dimetro de 15 a 50m o Ncleo grande, oval ou em forma de rim, com numerosos nuclolos o Ncleo poliplide, contendo at 30 vezes a quantidade normal de DNA o Citoplasma homogneo e intensamente basfilo Megacaricito: o Dimetro de 35 a 100m o Ncleo irregularmente lobulado e cromatina grosseira, sem nuclolos visveis o Citoplasma abundante e levemente basfilo o Contm numerosas granulaes que ocupam, s vezes, a maior parte do citoplasma (estas granulaes vo formar os crommeros das plaquetas) o Citoplasma rico em REL e RER o Localizam-se adjacentes aos capilares sinusides, facilitando a liberao de plaquetas no sangue

Referncias: - L. C JUNQUEIRA & JOSE CARNEIRO, HISTOLOGIA BSICA, 11.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. - GARTNER, Leslie P; HIATT, James L; VUGMAN, Ithamar. Tratado de histologia em cores. 2. ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan.