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Bibliotecário responsável: Rodrigo Pereira CRB 1/2167
Portal Educação

P842a Anemias / Portal Educação. - Campo Grande: Portal Educação, 2012.

116p. : il.

Inclui bibliografia
ISBN 978-85-8241-120-9

1. Anemias. 2. Fisiopatologia. 3. Metabolismo. I. Portal Educação. II. Título.

CDD 616.1527
 SUMÁRIO

1 HEMATOPOESE...................................................................................................................................... 4

2 ERITROPOESE ........................................................................................................................................ 6

3 METABOLISMO DO ERITRÓCITO E HEMOGLOBINAS ...................................................................... 11

2
3.1 Estrutura da Hemoglobina ....................................................................................................................... 14

3.2 A Síntese do Heme ................................................................................................................................. 15

3.3 A Síntese da Globina............................................................................................................................... 16

4 HEMOCATERESE .................................................................................................................................. 21

4.1 Afinidade Hemoglobina-Oxigênio ............................................................................................................ 22

5 ERITOGRAMA ........................................................................................................................................ 24

6 ANEMIAS ................................................................................................................................................ 37

6.1 Outra Classificação das Anemias ............................................................................................................ 38

7 METABOLISMO DOS FATORES DE REPROVAÇÃO E MATURAÇÃO .............................................. 41

8 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA................................................................................................................ 46

9 ANEMIA DA INSUFICIÊNCIA RENAL ................................................................................................... 64

10 ANEMIA DE DOENÇAS ENDÓCRINAS ................................................................................................ 65

11 ANEMIA DE DOENÇAS MEDULARES .................................................................................................. 66

12 ANEMIAS HEMOLÍTICAS ...................................................................................................................... 69

13 ANOMALIAS DE MEMBRANA............................................................................................................... 94

14 ANEMIAS IMUNOHEMOLÍTICAS ......................................................................................................... 103

14.1 Anemia Hemolítica Auto-Imune (AHAI) .................................................................................................. 103

15 OUTROS ESQUEMAS DIAGNÓSTICOS .............................................................................................. 110

REFERÊNCIAS ................................................................................................................................................. 113

3
1 HEMATOPOESE

A hematopoese é um processo constante que origina glóbulos brancos e vermelhos

na presença de um microambiente normal capaz de sintetizar diversos fatores necessários à 4
viabilidade das células progenitoras. Essa função envolve processos replicativos, processos de
diferenciação e maturação das células sanguíneas.

As células tronco, ou “stem cell”, são indispensáveis a esse processo devido à sua alta
capacidade de divisão e diferenciação, e ao se dividirem, originarem uma nova célula tronco e
uma célula precursora de uma linhagem específica.

No período fetal, a hematopoese ocorre, inicialmente, em ilhotas sangüíneas do saco

vitelino e, posteriormente, no fígado e no baço. Já na criança esta função é assumida pela
medula óssea de quase todos os ossos. No adulto, a hematopoese ocorre predominantemente
nas vértebras, costela, esterno e ossos da bacia. A medula óssea do adulto produz cerca de 6
bilhões de células/dia/kg de peso em condições normais, originando eritrócitos (eritropoese),
granulócitos (granulopoese), monócitos (monocitopoese), plaquetas (trombocitopoese) e
linfócitos (linfocitopoese).
 A hematopoese depende de um microambiente adequado, fornecido pelas células do
estroma dos órgãos hematopoético, o desenvolvimento das células do sangue depende de
fatores que influem sobre a proliferação e na diferenciação das células. Os fatores de
crescimento, como são denominados, são fatores estimuladores de colônias (CSF) e
interleucinas (IL), capazes de estimular todos os processos envolvidos na hematopoese.

A interação destes fatores com a célula tronco leva a produção de colônias de células 5
progenitoras de duas linhagens principais: mielóide (CFU-GEMM: unidade formadora de colônias
para granulócitos, eritrócitos, monócitos e megacariócitos) e linfóide (CFU-L – unidade formadora
de colônias para linfócitos).
2 ERITROPOESE

A eritropoese é um fenômeno dinâmico, onde há várias fases que vão

da síntese de DNA, mitoses, passando pela síntese de hemoglobina e incorporação da molécula
de ferro, perda do núcleo e das organelas até chegar ao eritrócito com reserva energética para
6
uma vida média de 120 dias.

O conjunto de eritrócitos e seus precursores medulares são chamados de éritron.

Este se pode dividir em dois compartimentos principais:

O compartimento de reprodução onde ocorrem as mitoses celulares, o proeritroblasto

(PE) se divide uma vez, o eritroblasto basófilo (EB) divide-se duas vezes e o eritroblasto
policromático (EPC) sofre uma divisão mitótica.

E o compartimento responsável pela maturação das células onde acontece a

hemoglobinização e a perda do núcleo fazem parte deste, o eritroblasto ortocromático (EO), o
reticulócito (Re) e o eritrócito.

A eritropoese é o processo natural de produção de eritrócitos que ocorre na medula

óssea, dura em média sete dias e um proeritroblasto origina dezesseis eritrócitos.

A célula tronco (CT) ou “stem cell” se diferencia em célula da unidade formadora de

colônias para granulócitos, eritrócitos, monócitos e megacariócitos (CFU-GEMM) sob a ação de
interleucinas e fatores estimulantes de colônias; esta origina célula da unidade formadora de
colônias de eritrócitos (CFU-E), que estimulada pela eritropoetina (EPO), dão origem ao
proeritroblasto. Especificamente a eritropoese ocorre a partir dos proeritroblastos, que são
grandes células com nucléolos e citoplasma discretamente disformes. A partir desta célula
originam-se por reprodução celular o eritroblasto basófilo, que após 24/48 horas se reproduz e
origina o eritroblasto policromático. Esta célula leva em média 24 horas para se diferenciar em
eritroblasto ortocromático que 12 horas depois, expulsa o seu núcleo e dá origem ao reticulócito.
O reticulócito é um eritrócito grande e imaturo, por conter RNA ribossômico em variáveis
quantidades em seu citoplasma. O reticulócito tem um período de vida médio de 2 dias, após se
transforma em eritrócito e é liberado da medula óssea para o sangue circulante.
 Proeritroblasto

Eritroblasto basófilo

Eritroblasto policromático

Eritroblasto ortocromático
 Reticulócitos

Eritrócitos

 Proeritroblasto: é a primeira célula distinguível da série vermelha, possui um

tamanho grande entre 18 e 25 µm e citoplasma basófilo, o núcleo é grande com cromatina
frouxa e apresenta em média dois nucléolos. Representa em torno de 1% das células da medula
óssea.
 Eritroblasto basófilo: menores que o proeritroblasto, possui núcleo com
imagens visíveis de condensação da cromatina, não se observam nucléolos e a basofilia
citoplasmática diminui devido à hemoglobinização. Representa entre 1 e 4% da população
celular da medula.
 Eritroblasto policromático: há uma diminuição da relação núcleo/citoplasma. O
citoplasma apresenta coloração acinzentada devido ao aumento da acidofilia devido à
hemoglobina e a diminuição da basofilia do RNA. A cromatina apresenta-se condensada. Na
medula óssea seu percentual é de 10 a 20%.
 Eritroblasto ortocromático: apresentam um núcleo picnótico e excêntrico
característico, o citoplasma é alaranjado devido à acentuada síntese de hemoglobina.
Normalmente representam de 5 a 10% das células da medula normal.
 Reticulócitos: a célula perde o núcleo, mas ainda contêm em seu citoplasma
vestígios de RNA, responsável pela policromasia desta célula, parte dos ribossomos,
mitocôndrias e aparelho de Golgi, e são evidenciados por uma coloração supravital (azul de
cresil brilhante), onde o RNA aparece como um fino retículo. Existe a classificação de Heilmeyer
nos quais os reticulócitos são divididos em quatro grupos de I a IV, de acordo com a agregação
do corante, sendo que o tipo I possui mais agregado e o IV menos, quando há aumento da
eritropoese a porcentagem de reticulócitos do tipo I e II aumenta, indicando hiperplasia medular.
Este se transforma em eritrócito entre 24 e 48 horas. No sangue periférico podemos encontrar
normalmente até 1,5% de reticulócitos. O reticulócito expressa a atividade medular da
eritropoese.
Além do modo relativo (%) os reticulócitos podem ser relatados de modo absoluto:

9
Reticulócitos µl = % reticulócitos X nº de eritrócito

100

Pode-se fazer a correção dos reticulócitos:

Reticulócitos corrigidos (%) = % de reticulócitos X hematócrito do paciente

Hematócrito normal

Existe ainda o índice reticulocitário (IR), este se correlaciona com o número de

eritroblastos na medula óssea com resposta adequada, logo, com a eritropoese sendo eficaz.

Calcula-se do seguinte modo:

Índice reticulocitário = reticulócitos corrigidos (%)

Dias em circulação

Os dias em circulação são estimados em relação ao hematócrito; se este for de 45% o

tempo em circulação é de um dia; se de 35% é de um dia e meio; se de 25% é de dois dias e se
de 15% é de dois dias e meio.

Exemplificando, se um paciente com anemia apresenta um IR maior que três. Isto

indica que sua medula está sendo estimulada, se este mesmo paciente apresenta IR de 1 é
indicativo que a atividade medular não está sendo devidamente estimulada.

 Eritrócito: célula anucleada, com forma discóide, bicôncava de cor alaranjada

com diâmetro entre 6 e 8 µm, não possui a capacidade de sintetizar hemoglobina.
A celularidade medular global é a relação entre o tecido hematopoético pelos
adipócitos, normalmente esta relação é 50: 50 em adultos. Nas hiperplasias esta relação é
superior a 60%, enquanto nas hipoplasias inferior a 40%.
 A celularidade relativa é a proporção de granulócitos, eritroblastos, linfócitos e
plasmócitos, e é definido pela relação grânulo eritrocitária (G/E) que é normalmente de 3:1, esta
relação pode até se inverter nos casos de uma hemólise intensa, como nas anemias hemolíticas.

10

Medula óssea de aspecto normal

3 METABOLISMO DO ERITRÓCITO E DA HEMOGLOBINA

Os eritrócitos (hemácias ou glóbulos vermelhos) são originados no sistema

hematopoético, localizado na medula dos ossos. Em crianças o sistema encontra-se em todos os 11
ossos, já no adulto somente nos ossos de estrutura esponjosa (como esterno crista ilíaca,
costela e vértebras).

Nos indivíduos normais, os eritrócitos têm a forma de disco bicôncavo, com tamanho
uniforme e diâmetro com pequena variação entre 6 e 8 µm.

A vida média dos eritrócitos é de 120 dias, depois disso são retirados da circulação
pelo sistema mononuclear fagocitário principalmente no baço, portanto, qualquer alteração, seja
de membrana ou do seu conteúdo pode levá-la a ser fagocitada antes do seu período de vida útil
ou romper-se (sofrer hemólise).

Há um equilíbrio entre a eritropoese (produção) e a hemocaterese (destruição) para se

manter a quantidade constante na circulação. Havendo alguma necessidade de reposição a
medula pode se hiperplasiar aumentando sua capacidade de produção em até 7 vezes. A
contagem de reticulócitos é um indicador dessa hiperplasia.

A eritropoetina (EPO) é um hormônio polipeptídico que induz e mantém a proliferação

de células progenitoras eritróides na medula óssea e a diferenciação destas, principalmente do
proeritroblasto em eritroblasto, aumenta a síntese de hemoglobina e a saída de reticulócitos para
a circulação. A EPO é produzida pelas células justaglomerulares dos rins, e a sua liberação é
controlada pelo mecanismo clássico de feedback negativo, sua produção é estimulada pela
hipóxia tecidual e diminuída pela hiperoxigenação.

A vitamina B12 e o ácido fólico têm sua ação na fase de reprodução, na síntese do
DNA. O ferro participa da fase de maturação em que ocorre a síntese de hemoglobina.

A membrana do eritrócito segue a teoria do mosaico fluido, composta basicamente por

proteínas (52%), lipídios (42%) e carboidratos (8%). Possui uma camada dupla de fosfolipídios
intercalada por pontes de colesterol e pequena quantidade de glicolipídios. Na porção externa,
existem proteínas periféricas e glicolipídios onde se ligam açúcares originando os antígenos
eritrocitários (sistema ABO Rh). Na porção interna da membrana plasmática, existem proteínas
integrais ancoradas à porção interna por um citoesqueleto formado por espectrina, anquirina e
actina. Estas proteínas são responsáveis pela integridade e elasticidade da membrana
permitindo o eritrócito, passar por microcapilares de até 3µ de diâmetro. Sua membrana é
semipermeável, os canais protéicos permitem o transporte de íons de modo dependente ou não
de energia. A membrana é permeável à água e ânions (cloro e bicarbonato).

12
No interior do eritrócito temos basicamente a hemoglobina, enzimas, íons, glicose e
água.

A função do eritrócito é manter seguro o transporte de gases pela hemoglobina, esta

deve ser ativa e ter funcionamento perfeito, para isso possui um sistema metabólico capaz de
viabilizar seus componentes principais, a membrana e a hemoglobina.

Para manter suas funções, depende de duas vias metabólicas para fornecer energia,
por não ter núcleo e mitocôndrias seu metabolismo se restringe a degradação anaeróbica da
glicose.

A primeira é a via de Embden-Meyerhof, também conhecida como via glicolítica

anaeróbica, que é a principal que corresponde a cerca de 90% da degradação da glicose, e sua
função é gerar, principalmente ATP, mas também NADH e 2,3 difosfoglicerato (2,3 DPG) na sua
via anexa.

A segunda é a via das pentoses que metaboliza cerca de 10% da glicose, sua
importância é a produção de NADPH e glutationa (GSH) que protege o eritrócito contra uma
lesão oxidativa.

Vejamos a seguir os metabólitos e suas funções:

ATP: fornecer energia para bomba de sódio e potássio, evitando a hiperhidratação da

célula, e para o citoesqueleto protéico permitindo a membrana preservar sua elasticidade.

NADH: age como coenzima da metahemoglobina redutase que reduz a

metahemoglobina em hemoglobina.
 NADPH: age como coenzima da glutationa redutase que reduz a glutationa (GSH)
fazendo com que esta se combine com peróxidos e outras substâncias oxidantes eliminando-as
do eritrócito, impedindo assim a lesão oxidativa da hemoglobina e das proteínas de membrana.

2,3 DPG: regula a afinidade da hemoglobina com o oxigênio, sua presença no interior
da molécula de hemoglobina facilita a liberação de oxigênio para os tecidos.

13
3.1 Estrutura da Hemoglobina

A hemoglobina é uma proteína conjugada, sua molécula é formada por dois

componentes: o heme é uma proteína denominada globina. Existem quatro grupos heme em 14
cada molécula de hemoglobina, cada um dos quais contém um átomo de ferro. O núcleo heme é
responsável pela cor vermelha característica da hemoglobina.

A globina é formada por um par de cadeias polipeptídicas com aproximadamente 140

aminoácidos, variando de acordo com o tipo de cadeia alfa, beta, gama, etc.

A hemoglobina que predomina nos eritrócitos do adulto (HbA), possui duas cadeias
polipeptídicas (um par idêntico) que contêm 141 aminoácidos e são denominadas cadeias alfa
(α). O par restante de cadeias idênticas contém 146 aminoácidos, e são denominadas cadeias
beta (β). Essas cadeias formam junto um tetrâmero.

A hemoglobina possui quatro grupos heme, cada heme é formada por um anel
protoporfirínico contendo um átomo de ferro. A protoporfirina III diferencia-se das demais pelas
cadeias laterais presentes nos anéis pirrólicos.

As ligações covalentes entre a heme e a globina ocorrem entre as histidinas da

globina e o radical propil do pirrol. O ferro liga-se a globina através da histidina proximal e é
responsável por carregar uma molécula de oxigênio através de uma ligação fraca com histidina
distal (oxihemoglobina).

A ligação com gás carbônico se faz através de grupamentos aminas laterais da

globina originando a carbohemoglobina, embora a maior parte do CO2 seja eliminada dos
tecidos na forma de íon bicarbonato.

O monóxido de carbono (CO) tem alta afinidade pela hemoglobina e sua ligação
origina a carboxihemoglobina que é irreversível.

Para uma produção normal de hemoglobina são necessários, suprimento adequado

de ferro, síntese de protoporfirinas e síntese da globina.
 15

Estrutura quaternária da hemoglobina

3.2 A síntese do Heme

A síntese do heme é realizada principalmente na mitocôndria do eritroblasto e é

dependente da síntese das protoporfirinas.

Na fase inicial a síntese da alanina a partir da condensação da glicina com succinil

CoA que é ativada pela alanina sintetase, com auxílio da vitamina B6 e da eritropoetina, formam
o ácido delta aminolevulínico (ALA).

O porfobilinogênio é formado pela associação de duas moléculas de ALA pela ação da

alanina deidratase, este se transforma em uroporfirinogênio, sendo necessária à condensação
de quatro moléculas e a ação do uroporfirinogênio sintetase, para a formação do anel
tetrapirrólico.
 O uroporfirinogênio é convertido em coproporfirinogênio por descarboxilação de todos
os grupos acetatos que são transformados em metílicos pela enzima uroporfirinogênio
descarboxilase.

O coproporfirinogênio entra na mitocôndria e então é convertido em

protoporfirinogênio e depois a protoporfirina III.

A fase final da síntese do heme envolve a incorporação de ferro ferroso a

protoporfirina, pela ação da heme-sintetase. 16

3.3 A Síntese da Globina

 Ocorre nos ribossomos e é iniciada pela expressão gênica dos genes herdados. Cada
célula eritróide contém 4 genes alfa (α), 2 genes beta (β), 2 genes delta (δ), 4 genes gama (γ),
dois genes zeta (ς) e dois genes epsilon (ε).

Os genes alfa e zeta localizam-se no cromossomo 16 e os demais no cromossomo 11.

Cada um dos genes tem como função a produção de um tipo de cadeia globínica que varia de
acordo com o desenvolvimento do organismo desde a fase embrionária até após o nascimento. 17
Qualquer alteração na posição ou troca de aminoácidos pode levar a perda ou diminuição da
função da hemoglobina, a essa alteração damos o nome de hemoglobinopatia.

As primeiras cadeias globínicas produzidas no embrião possuem distintas seqüências

de polipeptídios e são as cadeias zeta (ς), semelhantes à alfa (α), e as cadeias epsilon (ε),
similares à cadeia gama (γ).

Dois pares de cada uma dessas globinas formam a porção protéica da hemoglobina
Gower l (ς2 ε2), que é a hemoglobina de embriões com menos de 5 a 6 semanas de gestação.

Quando a síntese de cadeias alfa se inicia, a hemoglobina Gower 2 (α 2 ε 2) pode ser

detectada dentro do saco vitelino com a idade gestacional de 4 semanas. Existe ainda a
hemoglobina Portland (ς2 γ2) que pode persistir em indivíduos portadores de talassemia.

A síntese de cadeias zeta e epsilon diminui progressivamente à medida que a

eritropoese hepática substitui a do saco vitelínico.

Estas hemoglobinas embrionárias (Gower l, 2 e Portland), possuem alta afinidade pelo

oxigênio.

As células do fígado, baço e medula produzem hemoglobina fetal Hb F (α 2 γ2), a

mais importante hemoglobina na vida embrionária, que compõe 90 a 95% do total das
hemoglobinas do feto, até a 34ª a 36ª semana de gestação.

A síntese de hemoglobina do adulto Hb A1 (α2 β2) pode ser encontrada em fetos de 9

semanas de gestação. Em fetos de 9 a 21 semanas a quantidade de hemoglobina A1 está ao
redor de 4 a 13% do total de hemoglobina. Após a 34ª e 36ª semana de gestação, a
percentagem de HbA1 aumenta, enquanto que a Hb F diminui. A Hb A2 (α2δ2) aparece por volta
da 30ª semana de gestação e mantém-se até a vida adulta. A quantidade de hemoglobina fetal
em recém-nascidos a termo varia de 53 a 95% do total de hemoglobina diminuindo após o
nascimento até os 6 meses de idade. Após esse período as concentrações das hemoglobinas
são aproximadamente de 95 a 98% de Hb A1, de 2 a 4% de Hb A2 e de 0 a 2% de Hb F.

As alterações da cadeia globínica podem ser demonstradas através da técnica de

eletroforese, pois qualquer alteração de aminoácidos leva a uma modificação na sua carga
elétrica alterando sua migração. 18
19
20
4 HEMOCATERESE

Hemocaterese é o mecanismo pelo qual o baço seqüestra os eritrócitos do sangue

periférico através do sistema retículo endotelial. O sistema retículo endotelial é composto pelo 21
baço e fígado (assume o lugar do baço nos pacientes esplenectomizados).

A hemácia após 120 dias é retirada da circulação e destruída. A globina é formada por
aminoácidos, este serão metabolizados e reaproveitados. O heme é clivado, o ferro vai ser
reaproveitado pela medula, e os anéis pirrólicos vão originar, a biliverdina que originará
bilirrubina, esta se liga a albumina (bilirrubina indireta), e sendo levada ao fígado é conjugada
com o ácido glicurônico, pela ação da enzima glicuronil transferase, transformando-se em
bilirrubina direta que termina sendo eliminada como urobilinogênio (urina) e estercobilinogênio
(fezes).
 22

4.1 Afinidade Hemoglobina-Oxigênio

A molécula de hemoglobina combina-se reversivelmente com o oxigênio, o que

permite que ela capte o mesmo nos pulmões e o libere nos tecidos.
 A figura seguinte mostra uma típica curva de dissociação hemoglobina oxigênio.
Quando a curva de um recém-nato está desviada à esquerda. A curva abaixo representa a curva
de uma criança maior ou adulto normal. A curva desviada para a direita, é uma curva observada
como fenômeno compensatório em muitas formas de anemia, hipóxia e certas
hemoglobinopatias de "baixa afinidade" e em estado de acidose. O mais importante fator na
regulação da afinidade hemoglobina-oxigênio é a diferença entre a afinidade da hemoglobina
fetal (HbF) e da hemoglobina adulta (HbA1) pelo 2,3 difosfoglicerato (2,3-DPG).

23
Como se sabe, o 2,3-DPG compete com o oxigênio nos sítios de ligação com a
hemoglobina e, como a HbF tem afinidade bem menor por esta substância que a HbA, aquela é
então capaz de ligar-se mais fortemente ao oxigênio. Os altos níveis de hemoglobina fetal nas
hemácias do feto e do recém-nascido respondem pela maior afinidade hemoglobina-oxigênio.
Como conseqüência desta última, há uma progressiva diminuição na afinidade da hemoglobina
com o oxigênio e maior afinidade com o 2,3-DPG.
5 ERITROGRAMA

Eritrograma estuda as alterações nos eritrócitos, na hemoglobina, no hematócrito, nos

índices hematimétricos e na morfologia eritrocitária. O eritrograma permite o diagnóstico e o
acompanhamento das anemias e poliglobulias. Suas partes são contagens totais de eritrócitos
24
ou hemácias, dosagem de hemoglobina, medida do hematócrito. Cálculo dos índices
hematimétricos e observação da morfologia eritrocitária.

Atualmente os analisadores automatizados liberam todos esses dados e as técnicas

manuais estão sendo deixadas de lado, com exceção da análise morfológica, apesar de alguns
equipamentos já liberarem essas informações.

Os analisadores hematológicos desde que corretamente calibrados, manuseados e

revisados são mais precisos que as técnicas manuais, além de serem muito mais rápidos.

 Contagem total de eritrócitos, resultado expresso em milhões.

Valores normais:

Homens: 4.500.000 a 5.500.000 ou 4,5 a 5,5 X 106 mm3

Mulheres: 4.000.000 a 5.000.000 ou 4,0 a 5,0 X 106 mm3

 Dosagem de hemoglobina: é a quantidade da massa de hemoglobina presente

nos eritrócitos em determinado volume de sangue, deve-se liberar o resultado em g/dl.
Valores normais:

•Homens: 14 a 18 g/dL;

•Mulheres: 12 a 16 g/dL;

•Crianças até 1 ano: 11 a 12 g/dL;

•Recém nascidos: 14 a 19 g/dL;

  Hematócrito: é medida da razão entre o volume de eritrócitos e o volume de
sangue total, seu resultado é expresso em % e representa a concentração de eritrócitos, obtido
por centrifugação em um dado volume de sangue não coagulado. Pode ser obtido por dois
métodos, o hematócrito de Wintrobe e o microhematócrito conhecido como método capilar
(figura abaixo).
Valores normais:
25
Homens: 40 a 50 %

Mulheres: 35 a 45 %

Leitura do capilar em régua apropriada após centrifugação em microcentrífuga.

 Cálculo dos índices hematimétricos:

 Os índices hematimétricos avaliam indiretamente as características dos eritrócitos
quanto ao volume e o conteúdo de hemoglobina.

VCM: volume corpuscular médio é calculado dividindo-se o hematócrito pelo número

de eritrócitos e multiplicando-se por 10. Representa o tamanho médio dos eritrócitos e sua
unidade é fentolitros (fL.)

26

HCM: hemoglobina corpuscular média é calculada dividindo-se a hemoglobina pelo

número de eritrócitos e multiplicando-se por 10, sua unidade é picogramas (pcg ou pg.).

CHCM: concentração de hemoglobina corpuscular média, calculado pela razão entre

hemoglobina e hematócrito deve ser expressa em %.
 RDW: índice fornecido por contadores automáticos, que indica a variação no volume
(tamanho) dos eritrócitos determinando o grau de anisocitose.

VALOR NORMAL: 11,5 a 14,5 %

 Observação da morfologia eritrocitária. 27

O eritrócito normal é classificado como normocítico (tamanho normal) e normocrômico

(coloração normal).

Alteração do tamanho:

Anisocitose é a variação de tamanho dos eritrócitos, pode ser;

Microcitose: diminuição do tamanho

Macrocitose aumento do tamanho

Alterações da forma:

Poiquilocitose é a variação da forma dos eritrócitos e pode ser:

 Esferócitos: são microesferas hipercoradas que se formam devido a um defeito de

membrana da célula.
 Ovalócitos ou eliptócitos: possuem forma ovalada e são formadas por defeito de
proteínas do citoesqueleto da membrana.
 Codócitos ou células em alvo ou ainda leptócitos, são eritrócitos com uma
concentração de hemoglobina na parte central e são formadas por alteração na
hemoglobina.
  Dacriócitos ou células em lágrima: possuem um afilamento lateral formada pela
eritropoese extramedular.
 Estomatócitos: são eritrócitos com uma depressão funda e reta que se forma nas
alterações de osmolaridade plasmática.
 Esquizócitos: são fragmentos de eritrócitos de várias formas e tamanhos.
 Equinócitos ou crenadas: possuem projeções regularmente distribuídas e são
formadas devido a alterações da osmolaridade plasmática. 28
 Acantócitos: são pequenos com projeções digitiformes irregularmente distribuídas
que se forma devido às alterações lipídicas da membrana.
 Drepanócitos ou célula em foice: são células afiladas e levemente curvas
formadas pela polimerização da hemoglobina S.

Alterações da cor:

Hipocromia; diminuição da cor, devido à diminuição da quantidade de hemoglobina.

Policromasia; refere-se à cor azulada que as hemácias mais jovens – reticulócitos -

assumem quando presentes no sangue periférico.

Alteração na estrutura:

Pontilhado basófilo: são agregados de ribossomos observados como numerosos

pontos escuros dispersos no eritrócito.

Corpúsculo de Howell-Jolly: são pequenos fragmentos nucleares redondos.

Siderócitos ou corpos de Pappenheimer: são agregados de ribossomos e

siderossomos observados como pontos escuros agrupados, é necessário o uso de coloração
específica à coloração com azul da Prússia.
 29

Eritrócitos normocíticos e normocrômicos.

Esferócitos

Microcitose
 30

Macrocitose

Ovalócitos ou eliptócitos
 31

Leptócitos ou células em alvo

Dacriócitos ou células em lágrima.

 32

Estomatócitos

Esquizócitos
 33

Equinócitos ou crenadas

Acantócitos
 34

Drepanócitos ou célula em foice

Hipocromia
 35

Policromasia

Corpúsculo de Howell-Jolly
 36

Siderócitos ou corpos de Pappenheimer

Pontilhado basófilo
 6 ANEMIAS

Anemia é um sintoma-sinal originado por vários distúrbios orgânicos. De modo

simplificado, pode-se dizer que em qualquer tipo de anemia existe déficit de hemoglobina
e/ou de hemácias circulantes que levam a uma deficiência do suprimento de oxigênio para os 37

tecidos.

As bases fisiopatológicas gerais das anemias relacionam-se com a hemácia e a

hemoglobina, seja individualmente ou em conjunto. Assim, os principais fatores que determinam
anemia são:
 Perda total de sangue; causadas pelas hemorragias, sejam elas agudas ou
crônicas.
 Diminuição da eritropoese; seja por insuficiência da medula óssea ou por
deficiência de fatores essenciais a uma eritropoese normal. As anemias deste tipo são
chamadas de anemias arregenerativas
 Aumento da destruição das hemácias (hemólise). As anemias deste tipo são
classificadas como anemias regenerativas ou anemias hemolíticas.

Classificação de acordo com a causa principal.

1-Perda sanguínea:

a- Aguda – hemorragias.
b- Crônica - pequenos sangramentos, oriundos do sistema gastrointestinal ou
ginecológicos.

2-Eritropoese ineficaz:

a- Deficiência nutricional: deficiência de ferro, ácido fólico ou vitamina B12.

b- Requerimentos aumentados: gravidez
c- Insuficiência da medula óssea: neoplasias, drogas e infecções.
 3-Destruição aumentada.
a- Anemias hemolíticas genéticas
 Defeitos de membrana - esferocitose, eliptocitose.
 Enzimopatias - deficiência de G6PD, deficiência de piruvatoquinase.
 Hemoglobinopatias - anemia falciforme, talassemias.

b- Anemias hemolíticas adquiridas.

 Mediada por anticorpos: doença hemolítica do recém-nascido 38
 Anemias hemolíticas auto-imunes
 Reações transfusionais
 Hemólise mecânica - próteses de válvulas cardíacas
 Infecções - malária, por exemplo.
 Agentes físicos, químicos e radiação.
Em qualquer tipo de anemia, o ponto final comum é a diminuição da capacidade de
transporte de oxigênio para os tecidos, determinando hipóxia celular. A fisiopatologia dos
sintomas e sinais dependerá, basicamente, da velocidade de instalação, da magnitude, da
eficiência dos mecanismos compensadores e das necessidades individuais de oxigênio.

6.1 Outra Classificação das Anemias

Anemias arregenerativas:

São aquelas cuja causa está no órgão produtor de células, a medula óssea, esta
deixa de cumprir suas funções normais, por deficiência nutricional de ferro, vitamina B12 ou
ácido fólico, ou ainda, por ineficiência da própria medula como nas aplasias ou neoplasias.

Anemias regenerativas
 São aquelas onde a causa é periférica (hemorragias ou hemólise). A medula
permanece normal podendo aumentar sua atividade em até sete vezes, se necessário, para
tentar compensar as perdas.
O diagnóstico de uma anemia deve ser baseado na história do paciente, no exame
físico e na avaliação laboratorial.
História clínica - as anemias agudas têm sintomas mais intensos, que as crônicas,
pois são conseqüências de grandes hemorragias ou hemólise intensa. 39
Exame Físico - o exame físico não esclarece a origem da anemia, mas fornece
algumas informações importantes que podem orientar a pesquisa da anemia como, palidez
cutâneo-mucosa, icterícia, presença de equimoses ou petéquias, fadiga, dispnéia.
Avaliação laboratorial - depende do que o clínico encontrou nos itens anteriores,
normalmente realiza-se o hemograma e se necessárias dosagens como ferro sérico, ferritina,
vitamina B12, acido fólico, desidrogenase lática, bilirrubinas, e testes mais específicos como
eletroforese de hemoglobina, teste de falcização, entre outros.

Anemias carenciais:

As anemias carenciais constituem o grupo de anemias mais comuns e são causadas

pela deficiência de um ou mais nutrientes essenciais para o desenvolvimento do glóbulo
vermelho e incluem a anemia ferropriva e a anemia megaloblástica.
Denomina-se eritron, o conjunto de eritrócitos e seus precursores medulares,
mencionados, no módulo passado. A eritropoese pode ser dividida em dois compartimentos o de
reprodução, responsável pelas divisões mitóticas e presença do ácido fólico e vitamina B12 que
são indispensáveis para um bom funcionamento e um compartimento de maturação que é
responsável pela hemoglobinização da célula e tem participação necessária do ferro.
A anemia ferropriva é decorrente da deficiência de ferro no organismo. As principais
causas estão relacionadas à carência dietética, comprometimento da absorção, ou perda
sangüínea. As manifestações clínicas são inespecíficas, e possui como característica
morfológica hipocromia e microcitose.
As anemias megaloblásticas apresentam uma síntese defeituosa de DNA e alterações
morfológicas no sangue e medula óssea como característica comum. Assim como sugere a
definição, a anemia megaloblástica faz referência a eritrócitos e precursores eritróides de
tamanho maior que os padrões normais.
A vitamina B12 e o ácido fólico são coenzimas atuantes na síntese de DNA. Na
deficiência destes fatores ou na dificuldade de utilização destes, conseqüentemente ocorre
alteração na síntese do DNA, o que resulta em uma maturação nuclear deficiente.

Compartimento de Reprodução:
- proeritroblasto (PE). 40
- eritroblasto basófilo (EB)
- eritroblasto policromático (EPC)

Compartimento de Maturação:

- eritroblasto ortocromático (EO)

- reticulócito (RE)
- eritrócito – E
7 METABOLISMO DOS FATORES DE REPRODUÇÃO E MATURAÇÃO

Metabolismo do ferro
A quantidade total de ferro no organismo é de aproximadamente 3500mg a
4000mgdistribuídos assim:
 Hemoglobina entre 2500 a 3500mg 41
 Ferritina e hemossiderina aproximadamente 1000mg
 Mioglobina 150mg
 Ferro plasmático 4mg
 Outros tecidos 8mg
A necessidade diária de ferro é da ordem de 10 a 20 mg, sendo que apenas 1 a 2 mg
é absorvida pelo organismo. O requerimento diário varia com a idade e com o sexo:
 Crianças 1 mg por dia:
 Mulheres 2 mg por dia;
 Gestantes 3 mg por dia;
 Homens 1 mg por dia.

O ferro é encontrado em diversos alimentos de origem vegetal e animal podendo estar

na forma férrica ou ferrosa. Fígado e rins são fontes ricas em ferro. Alguns legumes e vegetais
verdes contêm bastante ferro (espinafre, pimentão, couve, salsinha). Diversos cereais, grãos,
frutas secas, ostras e chocolate também contêm ferro, já o leite é pobre em ferro.
A absorção de ferro da dieta depende de vários fatores como quantidade e qualidade
do ferro no lúmem intestinal, estoque de ferro e atividade da medula óssea. Para ser absorvido o
ferro deve ser convertido de ferro férrico (Fe3+) em ferro ferroso (Fe2+) no estômago pela ação
dos ácidos e substâncias redutoras. O ferro encontrado na carne não necessita de conversão, no
entanto alguns alimentos que contêm ferro livre apresentam disponibilidade limitada para
absorção, pois podem formar complexos insolúveis com outras substâncias e ser excretado.
A vitamina C possui um potencial antioxidante que facilita a absorção do ferro. Sua
absorção ocorre no duodeno. As células da mucosa intestinal regulam parcialmente a absorção
de ferro, sendo capazes de armazená-lo na forma de ferritina enviando para a circulação
somente o necessário para repor as perdas diárias. O controle na absorção evita a sobrecarga
de ferro no organismo (hemossiderose).
No plasma o ferro é reoxidado ligando-se a uma proteína de transporte chamada de
transferrina, sendo levada aos órgãos de reserva (baço, fígado e medula óssea). A transferrina
possui receptores específicos nos precursores eritróides, portanto o ferro destinado à síntese de
hemoglobina é entregue diretamente a estas células (sideroblastos). O estoque de ferro é
armazenado sobre a forma de ferritina (Fe3+ associado à apoferritina) prontamente disponível.
Importante salientar que o nosso organismo não possui a capacidade de excretar o 42
ferro se este estiver em quantidade aumentada no nosso organismo. Quando o estoque de ferro
é saturado forma-se um composto insolúvel chamado hemossiderina. Comumente encontrado
em pacientes que sofrem hemodiálise e nos politransfundidos. O excesso de ferro é tóxico e
provoca vômitos, diarréia e lesões intestinais.
 Metabolismo do ácido fólico

O ácido fólico (Ácido Pteroilglutâmico, Vitamina B9), da família dos folatos, é absorvido
em sua forma livre, pelas células da mucosa intestinal do duodeno e jejuno onde sofre hidrólise,
redução e metilação. Transformando-se na forma ativa o 5 metil-tetrahidrofolato (5M-THF) Seu
transporte é realizado através de proteínas plasmáticas, principalmente albumina, para tecidos e
43
fígado onde é armazenado na forma de poliglutamato, possuímos reservas de 10 a15 mg. Sendo
estas reservas pequenas, faz-se necessário o aporte diário, pois em 2 ou 3 meses o estoque
pode ser esgotado.
O Ácido fólico atua na formação do tetrahidrofolato, que atua como uma coenzima no
metabolismo dos aminoácidos, na formação dos ácidos nucléicos para a eritropoese de
proteínas do tecido nervoso, participa da conversão da serina em glicina, da metilação da
homocisteína (Hcy) transformando-a em metionina e formando o nucleotídeo timidilato.
É encontrado numa grande variedade de alimentos. As fontes mais ricas são: o fígado,
os vegetais de folha verde escura, os feijões, o gérmen de trigo, a gema de ovo, o linho, o pão
de trigo integral.

Metabolismo da vitamina B12:

A vitamina B12, também conhecida como cianocobalamina, pois contém um átomo de

cobalto no centro de sua estrutura, é liberada pela digestão de proteínas de origem animal
(carne, ovos leite), sendo então capturada pela haptocorrina. Uma proteína R produzida na
saliva e no estômago, sendo esse complexo posteriormente degradado pelas proteases
pancreáticas com conseqüente transferência da molécula de vitamina B12 para um fator
intrínseco gástrico (FI), produzido pelas células parietais do estômago. A ligação da vitamina B12
ao FI forma na mucosa um complexo que deve resistir às enzimas proteolíticas da luz intestinal e
que, posteriormente, adere-se a receptores específicos das células epiteliais do íleo terminal,
onde a vitamina B12 é absorvida e ligada a um transportador plasmático, então é lançada na
circulação. Várias horas são necessárias para a sua absorção. O FI não é absorvido pelo
intestino, sendo expelido sem transformação.
 44

A vitamina B12, absorvida no íleo terminal, é então ligada à transcobalamina II,

adentra a circulação portal e é distribuída para as células com receptores específicos, Qualquer
alteração no processo da absorção leva à deficiência de vitamina B12.
No organismo humano funciona como um co-fator essencial para duas enzimas:
metionina sintetase e L-metilmalonil-Coa mutase ambas direta ou indiretamente envolvidas no
metabolismo da homocisteína (Hcy), assim como o acido fólico leva a uma deficiência na
formação de ácidos nucléicos e por conseqüência uma diminuição das divisões celulares.
O requerimento diário é pequeno de 2 a 5 µg/ dia e seu estoque de 200 a 5000 µg,
essa quantidade é suficiente para 3 ou 4 anos, sendo assim a deficiência de vitamina B12 é um
processo lento.
45
8 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

Os distúrbios são causados por insuficiência da síntese de DNA. Caracterizam-se

pelas células megaloblásticas, tipicamente presentes na série eritróide; são células grandes com
núcleo imaturo e citoplasma já em hemoglobinização. Os precursores megaloblásticos,
granulocíticos e megacariocíticos também são excessivamente grandes e com alterações 46
nucleares.
A destruição intramedular de precursores eritróides é o principal aspecto da anemia
megaloblástica. O mesmo fenômeno está presente nas séries granulocítica e megacariocítica.
Representa a apoptose (morte celular), exagerada na evolução dos precursores. A sobrevida
eritróide está reduzida em 30 a 50%, e pode ocorrer hemólise periférica.
A anemia é de início lento e, quando intensificada, apresentam-se com fraqueza,
palpitações, fatiga, lapsos mentais e dispnéia. As alterações hematológicas decorrentes da falta
de ácido fálico e de vitamina B12 são indistingüíveis, mas só a da vitamina B12 causa neuropatia
grave.
A neutropenia e a trombocitopenia podem ser observadas em certas ocasiões e com
freqüência também são observadas hipersegmentação de neutrófilos (pleocariócitos), que pode
ser documentada pela observação de um ou mais dos seguintes achados: pelo menos um
neutrófilo com seis ou mais lobos, neutrófilos com cinco ou mais (5%), aumento médio dos lobos
dos neutrófilos, que normalmente é de menos de 3,4 lobos por célula.
Muito frequentemente são observados eritrócitos com acentuada variação de tamanho
e forma, sendo comum o achado de macrocitose, que corresponde a eritrócitos grandes e ovais.
Já quando o hematócrito encontra-se muito baixo, são observados nos casos mais avançados,
eritroblastos no esfregaço do sangue periférico, o que permite a detecção da morfologia
característica megaloblástica dos núcleos sem a necessidade da realização de técnicas de
aspiração ou biópsia da medula óssea.
Em geral, a medula óssea apresenta-se hipercelular e as alterações megaloblásticas
podem ser observadas em todos os estágios de desenvolvimento do eritrócito. Essas alterações
freqüentes são observadas em todas as células da medula óssea, porém são habitualmente
mais proeminentes na série eritróide.
 Observa-se anormalidades semelhantes nos precursores dos neutrófilos, como
citoplasma mais maduro que os núcleos e a cromatina nuclear exibe uma textura fina e
granulada, aberta e distinta.
Podem ocorrer anormalidades megaloblásticas em algumas outras células
proliferativas do corpo, compartilhando o defeito subjacente na síntese de DNA.
Essas alterações podem ser encontradas nas células epiteliais da mucosa bucal, do
estômago, do intestino e da vagina, sendo responsáveis por certos fenômenos, como: glossite, 47
estomatite e má absorção secundária.
São poucos os pacientes com deficiência de vitamina B 12 e/ou ácido fólico, e outras
causas de anemia megaloblástica, que apresentam todas ou, até mesmo, a maioria das
alterações hematológicas clássicas ou outras anormalidades.

Causas de anemia megaloblástica

Deficiência de folato:

 Nutrição deficiente: Velhice, pobreza, alcoolismo, hemodiálise, lactente

prematuro e crianças sob dietas sintéticas.
 Absorção defeituosa: síndrome da má absorção (sprue) e outras doenças do
intestino delgado
 Necessidades aumentadas: gravidez e excesso reprodução celular como na
anemia hemolítica crônica ou em leucemias

Deficiência de vitamina B12

 Absorção defeituosa: causas gástricas pode ser por deficiência de fator

intrínseco (anemia perniciosa), gastrectomia, síndrome de Zollinger-Eltison; pode haver causas
intestinais: como doença ou ressecção do íleo, síndrome de alça cega, infestação por
Diphyiíoboihrium latum, insuficiência pancreática.
 Ingesta reduzida, quando do vegetariano restrito.
 Anemia megaloblástica aguda: pode ocorrer em indivíduos expostos a óxido
nitroso ou em com doenças graves com numerosas transfusões, diálise, nutrição parenteral total.
  Medicamentos
 Erros inatos: erros na absorção, transporte e metabolismo da vitamina B12,
erros no metabolismo dos folatos, acidúria orótica hereditária, síndrome de Lesch-Nyhan e
anemia megaloblástica responsiva à tiamina.

Exames laboratoriais:

1-Hemograma 48
2-Mielograma
3-Dosagem de bilirrubinas
4-Desidrogenase láctica eritrocitária
5-Dosagem de vitamina B12
6-Dosagem de ácido fólico
7-Dosagem de ácido metilmalônico (MMA)
8-Dosagem de homocisteína (Hcy)

Diagnóstico laboratorial

Os eritrócitos mostram anisocitose acentuada, com macrocitose e, em casos graves,

pontilhado basófilo, corpúsculos de Howell-Jolly e anéis de Cabot; eritroblastos com núcleo
megaloblástico podem ser vistos na periferia.

É uma anemia macrocítica, com VCM entre 100 e 120 fL., mas a coexistência de
deficiência de ferro, de talassemia, ou de infecção, pode impedir a macrocitose.
 A deficiência concomitante de ferro pode mascarar o aspecto megaloblástico eritróide,
mas os neutrófilos hipersegmentados persistem no sangue e os metamielócitos e bastonetes
gigantes, na medula.

49

Macrocitose

Os neutrófilos hipersegmentados chamados de pleocariócitos são sinais precoce de

anemia megaloblástica: o núcleo de mais de 5% dos neutrófilos tem mais de cinco lóbulos.

Neutrófilos hipersegmentados
A contagem de reticulócitos é baixa, a leucopenia e a trombocitopenia são comuns.
 As plaquetas são maiores que o usual e os tamanhos variam excessivamente. Na
anemia megaloblástica severa são funcionalmente anormais.
Importante salientar que os aspectos megaloblásticos da medula desaparecem após
12 horas do começo do tratamento com vitamina B12 ou ácido fólico.
O ferro sérico e a ferritina costumam estar aumentados e a bilirrubina pode estar
aumentada e a desidrogenase láctica pode estar elevada.
A dosagem da acido metilmalônico na urina é um indicador preciso da deficiência 50
precoce de vitamina B12, mas sofre interferência de várias condições orgânicas.
Já a dosagem da homocisteína é considerada hoje a melhor metodologia (padrão
ouro) para o diagnóstico da deficiência de vitamina B12, pois aparece precocemente,
precedendo os sintomas.
Vale ressaltar que macrocitose sem megaloblastose ocorre em hepatopatias,
hipotireoidismo, anemia aplástica, mielodispiasias, gravidez e quando há reticulocitose, mas em
nenhum desses casos o VCM costuma exceder 110 fl. A pancitopenia com reticulopenia, comum
na anemia megaloblástica severa, exige o diagnóstico diferencial com anemia aplásica e
leucemia mielóide aguda.
Algumas drogas usadas no tratamento das leucemias, especialmente antagonistas
dos folatos e hidroxiuréia, podem induzir alterações megaloblásticas no sangue e na medula.
Tipos específicos de anemia megaloblástica

Deficiência de vitamina B12

A deficiência de vitamina B12 geralmente decorre de absorção inadequada. Na

maioria das vezes trata-se de anemia perniciosa.

51
Anemia perniciosa

É um distúrbio da meia-idade e dos idosos, causada pela falta de secreção de fator

intrínseco pela mucosa gástrica. É um distúrbio auto-imune, com destruição imunológica das
células secretoras de pepsina e ácido do estômago.
A pele adquire uma tonalidade amarelo-esverdeada pela palidez associada à leve
icterícia, em casos extremos há atrofia das papilas linguais, com língua lisa e vermelha.
Os aspectos clínicos incluem os sinais decorrentes de uma anemia megaloblástica,
acompanhados de alterações neurológicas diretamente decorrentes da falta de vitamina B12.
Podem ocorrer alterações neurológicas, até irreversíveis, mesmo antes de haver anemia. Visto
que a vitamina B12 faz parte, da via que origina a mielina que envolve os nervos. Os distúrbios
neurológicos começam com parestesias dos dedos e artelhos e falta de sensibilidade à vibração
e ao sentido de posição. Sem tratamento, a doença progride até uma ataxia espástica, por
desmielinização das colunas posteriores e laterais da medula espinal, denominada doença
sistêmica combinada.
A deficiência de vitamina B12 também afeta o cérebro; os pacientes desenvolvem
sonolência e têm diminuição do paladar, o olfato e a visão. Às vezes, há atrofia óptica, e podem
surgir sintomas de demência ou psicose.
Os achados laboratoriais diagnósticos incluem além dos anteriores:
 Evidências de deficiência sérica e tecidual de vitamina B12
 Anticorpos séricos às células parietais, mas não-específicos, em 90% dos casos.
 Anticorpos séricos ao fator intrínseco, específicos para anemia perniciosa, em
60% dos casos.
 Gastrina sérica elevada.
 Teste de Schilling (teste de absorção oral de cobalamina radioativa) anormal,
corrigido pela administração simultânea de fator intrínseco.
 Síndromes de gastrectomia e ressecção ileal

Desenvolvem-se sinais de deficiência de vitamina B12, 5 a 6 anos após gastrectomia

total ou ressecção do íleo terminal, por falta de fator intrínseco no primeiro caso e por falta de
absorção do complexo B12 fator intrínseco no segundo. A demora no aparecimento da anemia
reflete o tempo necessário ao esgotamento das reservas após cessar a absorção.
A absorção de B12 também pode tornar-se insuficiente após gastrectomia subtotal, 52
muito comum atualmente, devido às cirurgias de redução de estômago.

Infestação por Diphyllobotrium latum

Este parasita intestinal, fixa a vitamina B12 e impede a absorção. Só 3% dos

pacientes infestados ficam anêmicos. Recentemente tivemos alguns casos no Brasil devido ao
consumo de peixe cru, importado, principalmente salmão.

Doença pancreática.

Na insuficiência exócrina do pâncreas faltam proteases necessárias à absorção de

vitamina B12.

Deficiência de vitamina B12 na dieta

É rara, só acontecendo em vegetarianos restritos, aqueles que também evitam ovos e

derivados do leite na alimentação. Os filhos de mães vegetarianas restritas podem ter deficiência
de vitamina B12.

Anemia megaloblástica aguda

Refere-se à megaloblastose súbita da hematopoese medular. Há trombocitopenia e/ou

neutropenia de rápida progressão, mas o nível de hemoglobina mantém-se pela longa sobrevida
eritróide, e a anemia, se houver, é tardia.
A causa mais comum é a anestesia com óxido nitroso, que destrói a metilcobalamina,
causando deficiência de vitamina B12. A medula torna-se megaloblástica em 12 a 24 horas. Os
neutrófilos hipersegmentados aparecem no sangue após cinco dias. Os níveis séricos de
vitamina B12 estão baixos na maioria dos pacientes, mas podem estar normais. O efeito do
óxido nitroso desaparece em poucos dias. A administração de ácido fólico ou de vitamina B12
acelera a recuperação.
A anemia megaloblástica aguda pode ocorrer em pacientes graves, em unidades de
tratamento intensivo, em pacientes que receberam grandes volumes transfusionais, em
pacientes em diálise ou sob nutrição parenteral total, ou recebendo drogas antagonistas do ácido 53
fólico. O diagnóstico é feito pelo achado de medula megaloblástica ao mielograma. É tratada
com ácido fólico e vitamina B12 parenteral.

Anemia megaloblástica causada por drogas

Algumas drogas que causam anemia megaloblástica:

Antifolatos:
 Metotrexato, aminopterin, são inibidores potentes da diidrofolato redutase.
 Pirimetamina, trimetoprim, sulfassalazina, mais fracos que os anteriores.

Análogos da purina: Aciclovir em altas doses causa megaloblastose.

Análogos da pirimidina: Zidovudina (AZT) tem como principal efeito colateral a

anemia megaloblástica.

Inibidores da ribonucleotídio redutase: Hidroxiuréia causa megaloblastose

acentuada rapidamente após o início do tratamento, possui reversão rápida após a sua
suspensão.

Anticonvulsivantes: Fenobarbital, fenitoína, podem causar megaloblastose

ocasionalmente.
 Anemia megaloblástica na infância

A má absorção de vitamina B12, na presença de fator intrínseco normal, ocorre num

distúrbio genético da infância. Há albuminúria associada. A anemia surge antes dos dois anos.
Trata-se com cobalamina parenteral.
A deficiência congênita de fator intrínseco é um distúrbio autossômico recessivo, no
qual as células parietais não produzem fator intrínseco, Os sinais da doença surgem entre 6 e 24 54
meses de idade. Trata-se com cobalamina parenteral.
A deficiência de transcobalamina II é um distúrbio autossômico recessivo que causa
anemia megaloblástica na primeira infância. A dosagem sérica de vitamina B12 é normal, mas
há grave deficiência tecidual porque a transcobalamina II é mediadora do transporte de
cobalamina aos tecidos.
O diagnóstico é feito pela dosagem da transcobalamina II sérica. É tratada com altas
doses parenterais de cobalamina, que superam o bloqueio no transporte.
A anemia perniciosa juvenil verdadeira é uma doença extremamente rara; geralmente
surgindo na adolescência. O diagnóstico e o tratamento são idênticos aos da doença do adulto.

Deficiência de ácido fólico

Por causa do possível desenvolvimento de complicações neurológicas nos pacientes

com deficiência de vitamina B12 não-tratados, é importante avaliar todos os pacientes com
anemia macrocítica para a deficiência de ambas as vitaminas.
A deficiência de ácido fólico responde a doses fisiológicas de ácido fólico (200 µg/dia).
A deficiência de vitamina B12 também costuma responder ao ácido fólico, mas só em doses
farmacológicas (5 mg/dia). Por causa das complicações neurológicas da falta de vitamina B12,
que podem surgir ou piorar pelo tratamento com ácido fólico, a administração deste nunca pode
ser usada como teste terapêutico.
A insuficiência na dieta é a principal causa de deficiência de ácido fólico. As reservas
são pequenas, e a deficiência surge rapidamente.
Outro fator importante é o álcool que diminui a absorção e o nível sérico de folatos e
acelera a aparição de anemia megaloblástica em pacientes com deficiência recente de folatos.
 Em anemia megaloblástica com evidências laboratoriais de falta de folatos, uma
resposta completa deve ser obtida com doses fisiológicas de ácido fálico. Se houver limitações
prováveis à absorção, o uso deve ser parenteral.
O nível sérico está diminuído quando há deficiência, mas uma diminuição pode
simplesmente decorrer de baixa da ingestão por alguns dias antes do teste.

Tratamento

55
Deficiência de vitamina B12

O tratamento consiste na administração oral ou parenteral de vitamina B12

(cianocobalamina) em doses suficientes para preencher as reservas e suprir as necessidades
diárias. A toxicidade é nula, pois é hidrossolúvel e todo excesso é excretado.
Infecções podem interferir com a resposta ao tratamento.
As transfusões podem ser necessárias se o quadro clínico exigir imediata melhora da
anemia. A maioria dos pacientes, entretanto, está adaptada à anemia e pode ser tratada apenas
com vitamina B12.
Imediatamente após a primeira dose há uma melhora do estado geral, provocando
uma notável sensação de bem-estar. A eritropoese megaloblástica converte-se em
normoblástica 12 horas após a primeira injeção, reticulocitose aparece em torno do quarto dia,
com pico entre o quinto e o décimo. A hemoglobina normaliza-se em um a dois meses. As
contagens de leucócitos e plaquetas normalizam-se rapidamente, mas os neutrófilos
hipersegmentados persistem por 10 a14 dias. A bilirrubina, o ferro sérico e a desidrogenase
láctica caem rapidamente.
A vitamina B12 profilática deve ser instituída em todos os pacientes após gastrectomia
total ou ressecção do íleo terminal. Após gastrectomia parcial, os pacientes devem ser
monitorizados para anemia e sinais laboratoriais de falta de vitamina B12.

Deficiência de ácido fólico

O ácido fólico é administrado oralmente na dose de 1 a 5 mg/dia. Nessa dose há

resposta até em pacientes com má absorção.
 As gestantes devem receber complementação de 1 mg/dia de ácido fólico. Gestantes
sob risco de falta de vitamina B12, como vegetarianas restritas, devem receber também 1.000
µg de vitamina B12 IM cada trimestre.

Anemia ferropriva

A deficiência de ferro é um dos problemas crônicos mais comuns na espécie humana.

A deficiência de ferro apresenta três estágios: 56
1- Depleção de ferro: diminuição ou ausência das reservas de ferro (ferritina)
2- Deficiência de ferro: ferritina baixa, baixa do ferro sérico e da saturação da
transferrina.
3- Anemia ferropriva: ferritina baixa, baixa do ferro sérico e da saturação da
transferrina e baixa da hemoglobina.

Causas da deficiência de ferro

1- Perda crônica de sangue: sangramentos costumam ser a causa mais comum de

deficiência de ferro. A perda crônica de sangue pode ocorrer no trato gastrintestinal, no trato
respiratório ou geniturinário.

2- Gravidez e amamentação: A perda de ferro para o feto e a placenta é da ordem de

900 mg. A lactação gera uma perda de 30 mg/mês.

3- Dieta carente em ferro: A deficiência em lactentes é comum porque o leite é pobre

em ferro e as necessidades são altas para suprir o crescimento rápido, em crianças maiores, a
dieta inapropriada, somada a espoliação por parasitas intestinais e/ou sangramento por lesões
gastrintestinais são as causas usuais.

4- Má absorção de ferro: as síndromes de má absorção diminuem a absorção do

ferro. Após gastrectomia subtotal há má absorção de ferro em 50% dos pacientes por causa do
trânsito gastrintestinal acelerado e pelo desvio dos alimentos pela anastomose, fora da zona
duodenal de máxima absorção. O ferro medicinal, entretanto, persiste bem absorvido. Na anemia
pós-gastrectomia pode haver indício de sangramento por úlcera(s) na anastomose.
 5- Hemólise intravascular com hemoglobinúria.

6- Combinação das causas acima

Patogênese

Redução da síntese de hemoglobina, causando uma eritropoese defeituosa, pela falta 57

de ferro interferindo na síntese do heme. Diminuição de atividade das enzimas que contêm ferro,
como os citocromos e a desidrogenase succínica. Disfunção neurológica, com baixa do
desempenho intelectual, parestesias. Atrofia da mucosa oral e gastrintestinal. Redução da
secreção gástrica de ácido, às vezes, de modo irreversível.
Com a hemoglobinização comprometida e a oxigenação dos tecidos sendo
inadequada, as células justaglomerulares do rim sensíveis à baixa na tensão de oxigênio,
produzem eritropoetina, para estimular os precursores eritróides na medula óssea. Aumentando
a produção, como o departamento de reprodução está normal ocorrerá um aumento das mitoses
e presença de células microcíticas, mas como há deficiência de ferro e conseqüentemente de
hemoglobina, no compartimento de maturação haverá uma hemoglobinização anormal levando a
presença de eritrócitos hipocrômicos.
Os pacientes apresentam os sintomas gerais de anemia. Os níveis de hemoglobina e
a severidade dos sintomas têm pouca correlação. A irritabilidade e a dor de cabeça são usuais.
Palidez, língua lisa e vermelha, estomatite e hemorragia/exsudatos retinianos (na anemia
severa).
As crianças podem mostrar-se desatentas, com pouca resposta aos estímulos
sensoriais, com retardo do desenvolvimento intelectual, do comportamento e do crescimento.

Alterações laboratoriais:

Medula óssea:
A celularidade e a relação leuco/eritroblástica estão variáveis, os sideroblastos estão
ausentes, a hemossiderina está diminuída ou ausente à coloração de azul da Prússia, os
eritroblasto podem ser pequenos, com uma borda citoplasmática estreita e irregular, e mal
hemoglobinizados.
 Eritrograma

58

Hipocromia e microcitose com aumento maior.

Há diminuição do número de eritrócitos, baixa de hemoglobina e hematócrito. A

hipocromia é progressiva (baixa da CHCM) e há microcitose (baixa do VCM). Os reticulócitos
são normais ou diminuídos.
 Ferro sérico

O ferro sérico está normal numa fase precoce e numa fase posterior diminuído.

Ferritina sérica

Os valores abaixo de 10 pg/L são típicos. Os valores entre 10 e 20 pg/L são 59

indicativos, mas não diagnósticos. A ferritina pode estar aumentada quando há doença
inflamatória concomitante (por exemplo, artrite reumatóide), doença de Gaucher, doença renal
crônica, neoplasias malignas, hepatite, ou após o uso de ferro.

Transferrina e saturação de transferrina

A transferrina sérica estará aumentada, por ser uma proteína de transporte do ferro,
em conseqüência a sua saturação estará diminuída, pois há pouco ferro para saturá-la.

Tratamento

Utiliza-se, o ferro por via oral. As preparações mais simples e de baixo custo, como
sulfato e gluconato ferrosos, são recomendáveis inicialmente. A escolha por outras preparações
farmacêuticas será indicada nos casos de intolerância às anteriores. Não há vantagens na
administração de fórmulas combinadas, exceto na gestação, quando a associação de ferro e
ácido fólico é recomendada. Iniciar sempre com sulfato; prescrever gluconato em casos de
intolerância ao sulfato (náuseas, diarréia ou constipação). Tratamento com ferro parenteral, não
se justifica usar como rotina, somente indicado em: má absorção, total intolerância às
preparações orais (colite, enterite), necessidade acima do máximo tolerado por via oral, falta de
cooperação do paciente ou impossibilidade de acompanhamento.

60
Anemia da doença crônica (ADC)

É a anemia associada com infecção crônica e doença inflamatória ou neoplásica. A

evolução mínima de 1 ou 2 meses da doença crônica é necessária para que surja a anemia.
Essa síndrome tem como aspecto peculiar a presença de anemia associada à diminuição da
concentração do ferro sérico e da capacidade total de ligação do ferro, embora a quantidade do
ferro medular seja normal ou aumentada.
A anemia da doença crônica é um termo utilizado para a anemia que acompanha uma
ampla variedade de condições inflamatórias crônicas, infecciosas, neoplásicas e, ainda, doenças
de base de apresentação subclínica ou ainda não identificadas. A anemia, acompanhada de
reticulopenia, é raramente severa e, por ser muito freqüente e ser acompanhada de alterações
reacionais da hematopoese, merece atenção no diagnóstico diferencial. A patogênese é
multifatorial e inclui bloqueio metabólico de utilização do ferro, com diminuição da disponibilidade
de ferro para transporte e diminuição da transferrina, produção inadequada de eritropoetina em
resposta à anemia, resposta diminuída a eritropoetina liberada, ação de citocinas inibitórias
sobre a eritropoese e diminuição da meia-vida dos eritrócitos. O ferro sérico e a concentração de
transferrina estão diminuídos, na presença de ferritina normal ou elevados.
Não são consideradas causas dessa anemia, perda sanguínea, deficiência de ferro,
deficiência de folato e ou de vitamina B12, hemólise, doença renal, doença endócrina e doença
hepática, exposição a drogas e toxinas, embora possam existir no mesmo paciente.
A anemia é moderada, com hemoglobina entre 7 e 11 g/dL, e geralmente
assintomática.
Aspectos usuais compreendem:
 Baixo ferro sérico.
 Baixa na capacidade de fixação do ferro
 Aumento das reservas medulares de ferro.
  Leve encurtamento da sobrevida eritrocitária média.
 Diminuição da eritropoese.

Patogênese

A sobrevida eritrocitária diminui 20 a 30%. A baixa liberação de ferro pelos macrófagos

causa a diminuição do ferro sérico da saturação da transferrina. É uma alteração precoce; faz-se 61
nota 24 horas após uma cirurgia.
Outros fatores como: febre (que pode causar dano à membrana eritrocitária), liberação
de hemolisinas (em algumas neoplasias) e liberação de toxinas bacterianas podem levar à
condição de hiper-hemólise.
A produção de eritropoetina (EPO) em resposta à anemia está diminuída, bem como a
resposta do tecido eritróide à EPO.

Aspectos clínicos e laboratoriais

Os sinais de anemia geralmente estão disfarçados pelos sinais da doença primária.

O diagnóstico depende dos seguintes achados laboratoriais:
 As anemias normocrômica e normocítica aparecem no início. A hipocromia e a
microcitose surgem com a progressão da anemia. O ferro sérico é baixo, a transferrina sérica é
normal ou diminuída, e a saturação da transferrina é diminuída. A ferritina eleva-se
desproporcionalmente às reservas de ferro por tratar-se de uma proteína de fase aguda.
As reservas de ferro da medula aumentam. A relação leuco/eritroblástica é normal ou
algo aumentada, e há baixa do número de sideroblastos.

Diagnóstico diferencial 62

A ADC pode coexistir com anemia por deficiência de ferro, deficiência de folato e/ou
vitamina B12, hemólise, diminuição da eritropoese por insuficiência renal. Portanto, essas
alterações devem ser investigadas e excluídas.
O diagnóstico diferencial mais importante com ADC é anemia ferropriva. Na prática
clínica, ferritina sérica inferior a 12 ng/ml confirma o diagnóstico de deficiência de ferro, enquanto
que valores acima de 200 ng/ml praticamente excluem esse diagnóstico, mesmo em pacientes
com doença inflamatória ou neoplásica.

Deve-se atentar para não se diagnosticar a ADC quando a causa pode ser a anemia
por hemodiluição em pacientes com doenças neoplásicas muito avançadas, a supressão da
hematopoese ou hemólise por drogas, a anemia da insuficiência renal crônica e a anemia
mieloftísica por infiltração da medula e carcinoma ou linfoma.

Tratamento

O tratamento específico da ADC consiste no tratamento da doença de base com o

objetivo de corrigir os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da anemia.
 O ferro é um elemento essencial na maioria dos processos fisiológicos,
desempenhando função central no metabolismo energético celular. No caso das infecções e das
neoplasias em que o agente etiológico e as células neoplásicas dependem intrinsicamente do
ferro para sua proliferação. Assim, nesses casos, deve-se evitar a administração de ferro oral ou
parenteral. Já nas doenças inflamatórias como na artrite reumatóide, recomenda-se o uso do
ferro, quando necessário.
A administração da eritropoetina (EPO) deve ser considerada nas doenças
inflamatórias agudas ou crônicas, cuja atividade da doença é prolongada e a intensidade da 63
anemia compromete a qualidade de vida do paciente. Além disso, recomenda-se a
administração concomitante do ferro oral (325 mg/dia), mesmo nos pacientes com estoques
adequados de ferro. Isto se justifica pelo distúrbio da mobilização e/ou reutilização do ferro do
organismo, mecanismo patofisiológico característico na ADC.
A transfusão de concentrado de hemácias pode ser necessária, especialmente nos
pacientes mais idosos e nos pacientes com neoplasia, nos quais outros mecanismos (supressão
da hematopoese pós-quimioterapia, infiltração da medula óssea) possam estar envolvidos no
desenvolvimento da anemia. Portanto, compreendem situações cuja intensidade da anemia
compromete a qualidade de vida e coloca em risco a sobrevida do paciente.
9 ANEMIA DA INSUFICIÊNCIA RENAL

A anemia da insuficiência renal crônica decorre da diminuição da produção da

eritropoetina, que é produzida pelo parênquima renal, da destruição dos eritrócitos devido à
formação de “ambiente urêmico” no sangue e ao hiperparatireoidismo secundário. Resulta da
combinação da diminuição da sobrevida dos eritrócitos (comumente proporcional à severidade
da uremia) e a incapacidade do rim doente em aumentar a produção de eritropoetina, logo o 64
paciente não pode aumentar sua produção de eritrócitos para compensar a sobrevida encurtada
destes.
10 ANEMIA DE DOENÇAS ENDÓCRINAS

A anemia de doenças endócrinas é observada em quase todas as deficiências

hormonais, principalmente da tireóide (hipotireoidismo), e sua melhora é decorrente do
tratamento hormonal.

65
11 ANEMIAS DE DOENÇAS MEDULARES

As anemias de doenças medulares são comumente associadas a diversas neoplasias

hematológicas e à aplasia. Doenças medulares com alterações exclusivas dos eritrócitos são:
Aplasia: é caracterizada por anemia grave com diminuição intensa de eritroblastos na
medula óssea, e pode ser congênita (anemia de Diamond-Blackfan) ou adquirida esta está 66
associada à timomas e infecções por parvovírus B.
Anemia sideroblástica: tem como característica uma anemia discreta ou moderada
com hiperplasia eritroblástica discreta, macrófagos com hemossiderina e sideroblastos em
número aumentado e em anel (grânulos sideróticos mitocondriais perinucleares), podendo ser
hereditária ou adquirida, está dividida em primária e secundária.
A forma adquirida primária está relacionada à síndrome mielodisplásica, enquanto a
forma secundária relaciona-se com o alcoolismo, intoxicação por chumbo e uso de alguns
medicamentos.

Esquema diagnóstico de anemia microcítica

 67

* Inclui dosagem de ferro sérico. Não se recomenda a determinação isolada de ferro

sérico devido à grande variabilidade.
** TIBC - Total Iron Binding Capacity ou Capacidade Total de Ligação de Ferro
equivalendo à siderofilina /transferrina.
68
12 ANEMIAS HEMOLÍTICAS

Hemoglobinopatias

As anemias hemolíticas constituem estados anêmicos decorrentes da diminuição da

sobrevida dos glóbulos vermelhos São consideradas anemias regenerativas, pois a causa é
periférica (hemólise) e a medula responde produzindo mais células acarretando uma 69
reticulocitose no sangue circulante.
A hemólise pode ocorrer na circulação (intravascular) com aumento de hemoglobina
plasmática e saturação de sua proteína de transporte haptoglobina — nestes casos a
hemoglobina livre é oxidada e combina-se com a albumina originando um composto
característico denominado metemalbumina. Dependendo do grau de hemólise, podemos
encontrar hemoglobinúria e hemossiderinúria.
Quando a hemólise é extravascular, os macrófagos do baço e fígado são
responsáveis pela fagocitose dos eritrócitos anormais, e o processo anêmico tem como
parâmetros bioquímicos alterados, o aumento de bilirrubina total à custa da bilirrubina não
conjugada (bilirrubina indireta) e urobilinogênio.
 A morfologia dos eritrócitos no esfregaço é de fundamental importância para direcionar
o diagnóstico específico dos diferentes tipos de anemias hemolíticas.
As anemias hemolíticas podem ser divididas em:
- Intraglobulares ou intrínsecas: Quando o defeito está no eritrócito, na sua
membrana ou em seu conteúdo. Geralmente são anemias hereditárias; é o caso das
hemoglobinopatias, anomalias de membrana ou enzimopatias.

70
-Extraglobulares ou extrínsecas: A causa da hemólise constitui uma agressão ao
eritrócito. Estas anemias são sempre adquiridas.
a) Destruição por substâncias tóxicas (Saturnismo, infecções, mordida de serpentes).
b) Destruição por parasitas (malária, bartonelose).
c) Destruição por trauma mecânico(próteses valvares, coagulação intravascular
disseminada CID, alterações vasculares).
d) Destruição por anticorpos (Doença hemolítica do recém-nascido e anemia auto-
imune).
71
 72

Anemia falciforme ou drepanocitose

A anemia falciforme é uma β hemoglobinopatia hereditária caracterizada pela

presença de uma hemoglobina anormal, denominada HbS.
A HbS resulta da mutação no gene que codifica a cadeia β da globina, - produzindo
uma alteração estrutural na molécula com a substituição de uma base nitrogenada no DNA,
alterando o códon GAC para GTC no RNAm, o que acarreta a troca do ácido glutâmico (Glu)
pela valina (Val), na posição número 6 da cadeia β de globina.
A substituição de aminoácidos na HbS modifica sua carga elétrica, pois a valina é um
aminoácido de carga neutra e o ácido glutâmico apresenta carga negativa. Tal fato resulta em
uma mobilidade mais lenta da HbS, quando comparada com a HbA1 normal em eletroforese de
pH alcalino.
A troca de aminoácido que resulta na HbS( α2β2 6glu-val ) altera a estrutura da
molécula, pois se na HbA1 o ácido glutâmico auxilia no afastamento das moléculas de 73
hemoglobina desoxigenadas, a entrada da valina nesta posição favorece a polimerização e a
formação de tactóides sob condições de baixo teor de oxigênio ou baixo pH. Os tactóides são
rígidos cristais alongados capazes de deformar o eritrócito, fazendo com que o mesmo assuma a
forma de foice e conseqüente hemólise. A falcização é um processo reversível, com a
reoxigenação o eritrócito volta sua forma normal.
A anemia falciforme ocorre com muita freqüência em indivíduos da raça negra, na
região central da África (5 a 20% da população), também ocorre nos países do mediterrâneo e
na Índia, porém em porcentagem menor. A presença desta anemia nas Américas se deve a
imigração de descendentes daquelas regiões, no Brasil devido a grande miscigenação é muito
disseminada não só entre a raça negra.
A anemia falciforme é transmitida por um gene semidominante que pode se manifestar
em heterozigose (HbS/HbA), originando o estigma, portador da anemia falciforme ou ainda traço
falcêmico, em homozigose (HbS/HbS) que está relacionado à doença falciforme.
 74

Estigma falciforme ou Traço falcêmico:

Constitui indivíduos portadores da doença falciforme, que possuem o defeito genético,

e se caracteriza pela presença da HbS na forma heterozigota (HbA/HbS). O portador não
apresenta alterações hematológicas evidentes. Quando um indivíduo possui HbA por volta de
50%, o risco de falcização diminui muito, e suas crises podem ocorrer em situações onde a
tensão de oxigênio é muito baixa. Em casos de casamento onde ambos são heterozigotos,
deverá ser feito um aconselhamento genético.

Doença Falciforme

O afoiçamento, processo responsável pela fisiopatologia da doença, depende do grau

de oxigenação, pH e desidratação do paciente. As células falciformes na circulação aumentam a
viscosidade do sangue, diminuindo o fluxo sanguíneo e propiciando a falcização de outras
células. O processo de falcização leva algum tempo para ocorrer, por, isso eritrócitos em forma
de foice não são encontrados facilmente no sangue circulante, uma vez retornando ao pulmão se
reoxigenam e retornam a sua forma normal.
Existem duas características fisiopatológicas importantes na anemia falciforme: a
hemólise crônica e as crises falcêmicas. A primeira é decorrente da destruição precoce dos
eritrócitos anormais pelo sistema mononuclear fagocitário e a segunda pode ocorrer de três
formas:
 Crise oclusão vascular: ocasionada pela obstrução dos vasos sanguíneos devido ao
acúmulo de eritrócitos falcizados causando lesão tecidual por hipóxia. O paciente apresenta
dores abdominais, ósseas e articulares acompanhadas de febre e icterícia. Estas crises podem
ser precipitadas pôr infecções, desidratação e estresse.

Crise de sequestração: é comum nas crianças e rara em adultos, reflete uma anemia
intensa decorrente da hemólise. A sequestração súbita de sangue pelo baço ocorre 75
principalmente em crianças com desidratação ou acidose metabólica, caracteriza-se por choque
hipovolêmico e esplenomegalia. É um quadro agudo acompanhado de dor e sudorese, com piora
rápida da anemia, necessitando quase sempre de transfusão imediata.

Crise aplástica: Associada geralmente a infecções, caracteriza-se por insuficiência da

medula óssea devido à hiperatividade compensadora exibindo um quadro anêmico grave
acompanhado de reticulopenia.

Manifestações Clínicas e laboratoriais:

Comumente os sintomas clínicos da anemia falciforme se evidenciam na 2ª metade do

primeiro ano de vida, uma vez que no período intra-uterino e pós-natal a presença de
hemoglobina fetal, que persiste geralmente até 6 meses, mascara o quadro clínico.
Apesar do avanço no esclarecimento da fisiopatologia da doença falciforme, ainda não
existe uma boa explicação para a variabilidade clínica na doença. O curso clínico mais benigno
parece estar relacionado à quantidade de hemoglobina fetal e isto se deve ao efeito inibidor
desta sobre a falcização. Outras variantes também estão envolvidas como o sexo, os haplótipos,
idade, fatores constitucionais nutricionais e de higiene.
A anemia falciforme é geralmente percebida em crianças quando apresenta na maioria
dos casos irritabilidade, dor nas articulações. Além da característica síndrome de mão-pé ou
dactilite que é a inflamação dolorosa do dorso das mãos e dos pés, mais freqüentes temos as
crises dolorosas, a anemia, febre, acidente vascular cerebral, úlceras de pernas entre outros.

Manifestações clínicas da anemia falciforme:

a) Anemia:
 Anemia hemolítica grave (Ht = 23% e Hb entre 7 e 8 g/dl)
Anemia normocítica e normocrômica com anisocitose, poiquilocitose e hemácias em
foice (drepanócitos).
Reticulocitose

76

Icterícia visível devido à hiper-hemólise

 77

Moderada taquicardia após esforços habituais.

b) Manifestações ósteo-articulares:

Microinfartos ósseos e articulares com necrose

c) Manifestações neurológicas:
Cegueira por infarto nos lobos occipitais.

d) Manifestações cutâneas:
Úlceras de pernas, sendo mais comuns em regiões tropicais.
 78

e) Manifestações do sistema geniturinário:

Menor capacidade de concentrar a urina, hematúria, infecções urinárias.

f) Manifestações imunológicas:
Aumento da suscetibilidade a infecções, onde os sítios mais acometidos são os
pulmões, trato geniturinário, ossos e articulações.

Métodos Laboratoriais para o diagnóstico:

Diagnóstico diferencial baseia-se em:

-Eletroforese de Hb em pH alcalino e ácido para detectar HbS.
 79

- Prova de falcização
- Teste de solubilidade (diotonito de sódio)

80

-Avaliação da morfologia eritrocitária (drepanócitos)

Tratamento:

Tratamento paliativo: transfusão de sangue, tratar da úlcera de perna

com antiinflamatórios, prevenir a falcização com o uso de uréia e cianatos e
analgésicos para as dores.
Drogas como a hidroxiuréia têm sido utilizadas com a finalidade de aumentar a
produção de HbF em pacientes com anemia falciforme. Os análogos do butirato também 81
utilizados como agentes estimuladores da expressão do gene gama da globina. O uso destas
drogas é questionável, pois apesar do efeito benéfico com aumento da HbF, estas além de
efeitos colaterais, podem também predispor o paciente a uma neoplasia.
O transplante de medula óssea pode ser indicado, utilizando como doador compatível,
que pode ser um parente não seja afetado pela doença.
A terapia por biologia molecular para corrigir o gene defeituoso é uma esperança para
a cura desta doença, embora estudado, ainda não está disponível.

Talassemias

O termo thalassa é de origem grega e significa “mar”. A doença foi primeiramente

descoberta em pessoas de origem da região do mar mediterrâneo (sul da Itália e Grécia), no
entanto devido à imigração pode ser encontrada em outras regiões.
As talassemias constituem um tipo de hemoglobinopatia hereditária que se caracteriza
pela diminuição da síntese das cadeias polipeptídicas da globina, não havendo substituição de
aminoácidos, existindo apenas uma variação quantitativa nas hemoglobinas normais que
interferem na função da hemoglobina.
A explicação para a síntese de hemoglobina diminuída na talassemia não está
totalmente esclarecida, no entanto sabe-se que o RNA mensageiro, que direciona a síntese da
cadeia específica de globina, está envolvido.
O defeito genético envolve no mínimo 5 processos:
1-Uma mutação na região do “intron” (local do gene que não é codificado) acarretando
uma alteração na quebra do RNA total para RNA mensageiro diminuindo sua produção.
2 - Uma mutação na região promotora diminuindo a expressão do gene da globina
3 - Depleção total ou parcial do gene resultante de um defeito no crossing over.
 4 - Uma mutação na região terminal da cadeia adicionando aminoácidos e instabilizando
a molécula
5 - Uma mutação do tipo “nonsense” inserindo um códon terminal precoce durante a
síntese da cadeia polipeptídica.
Em todos os casos há uma diminuição da síntese de uma das cadeias globínicas (α ou
β), as demais cadeias com síntese normal, não encontram seus pares e formam tetrâmeros
geralmente instáveis que precipitam no interior da célula formando os corpúsculos de Heinz.
Os corpúsculos de Heinz constituem alterações estruturais dos glóbulos vermelhos 82
que tendem a fixar-se à membrana e provocar hemólise.
A hemólise extravascular acarreta uma anemia de grau intenso, pois existe menor
quantidade de hemoglobina disponível, ocorrendo hiperplasia medular que resulta na presença
de células jovens (eritroblastos) circulantes e alterações ósseas.

Diagnóstico:
 Identificação do paciente. (pesquisar idade, origem étnica e uso de determinadas
drogas).
Avaliação clínica (observar alterações ósseas, esplenomegalia, hepatomegalia,
hemossiderose, má oclusão, palidez ou icterícia da pele e mucosas).

Diagnóstico laboratorial: 83

Contagem de glóbulos vermelhos diminuídos

Determinação do hematócrito e hemoglobina baixa
Contagem de reticulócitos aumentada
Avaliação da morfologia eritrocitária (hemácias em alvo)
Índices hematimétricos (VCM e HCM diminuídos)
Pesquisa de corpúsculos de Heinz positivo
Eletroforese de Hb (observar HbH, HbBart, HbA2 e HbF)
Curva de fragilidade osmótica (desviada para esquerda)
Dosagem de ferro sérico e ferritina (geralmente aumentados)
Dosagem de bilirrubina (geralmente aumentada, devido ao aumento da bilirrubina não
conjugada).

Classificação:

A classificação das talassemias se dá de acordo com a cadeia polipeptídica afetada. A

deficiência de síntese de cadeias alfa e beta são denominadas respectivamente de alfa e beta-
talassemias. As talassemias podem ainda apresentar-se sob a forma de homo e heterozigotas
dependendo da limitação da síntese da cadeia em questão (total ou parcial).
 β Talassemias:

84

a) Talassemia β homozigótica (talassemia major ou anemia de Cooley)

Nesta forma homozigótica a anemia é identificada nos primeiros anos de vida. A

talassemia β homozigótica pode ser dividida em β+ (deficiência acentuada da produção de
cadeias β) e β (ausência de produção de cadeias).
A patogenia consiste na formação de tetrâmeros instáveis de cadeias α que precipitam
e induzem a hemólise. Não existindo cadeias β, não encontramos HbA (α2β2), com exceção dos
casos onde a deficiência é parcial e o padrão da eletroforese caracteriza-se por aumento dos
níveis de HbF (a2y2) entre 40 e 90%. A HbA2 (α2δ2) pode estar normal ou ligeiramente
aumentada.
A anemia é severa e do tipo microcítica e hipocrômica. E alteração da morfologia
eritrocitária que se caracterizam pelo achado de anisocitose, células em alvo, policromasia,
pontilhado basófilo e eritroblastos.
O exame físico revela alterações ósseas, devido à hiperplasia medular como a
osteoporose e deformidades no crânio e distorção de costelas, vértebras e fraturas de ossos
longos. Hepato e esplenomegalia são freqüentes e o indivíduo geralmente apresenta-se ictérico.
 Para garantir a sobrevivência dos pacientes é necessário o uso de transfusões com
certa freqüência, com a finalidade de manter os níveis de hemoglobina adequados.
Tratando-se de indivíduos politransfundidos e com hemólise freqüente, o uso de
quelantes de ferro deve ser indicado para evitar a hemocromatose.

85

b) Talassemia β Heterozigótica (Talassemia minor):

Os pacientes são geralmente assintomáticos e o diagnóstico pode ser feito de modo

casual, geralmente quando se detecta uma anemia hipocrômica com ferro sérico normal. A
concentração da hemoglobina varia de 10 a 13g/dL e o número de glóbulos vermelhos é
discretamente elevado caracterizando uma “policitemia hipocrômica”.
O VCM está entre 61-73 fl, HCM de 20-24 pg, e podem ser observados eritrócitos com
pontilhado basófilo; portanto mesmo sem expressão clínica, existe anomalia globular. A HbA2
está aumentada variando de 4 a 7% podendo ou não existir discreto aumento de HbF. Por
apresentarem uma discreta anemia são diagnosticados erroneamente como deficiência de ferro.
 86

α- TALASSEMIAS

As células diplóides normais contêm 4 genes α localizados no cromossomo número

16. A deleção de um gene α não produz manifestação clínica, no entanto a deleção dos 4 genes
α, existe uma anemia eritroblástica grave que leva a um natimorto por hidropsia fetal. Nesses
pacientes existe somente a hemoglobina Bart (tetrâmero de y = y4).
 α - Talassemia com deleção de três genes (Doença HbH)

Geralmente na infância nota-se a presença da Hb Bart (tetrâmeros de y = y4) que são

substituídos gradativamente pela HbH (tetrâmeros de β). Nesta fase a HbH pode variar de 5 a
40% e é visualizada através da presença de corpúsculos de inclusão em esfregaços preparadas
a partir da incubação do sangue” in vitro” com o azul de metileno.

A anemia é moderadamente severa com esplenomegalia e icterícia. A anemia é

87
microcítica e hipocrômica com presença de pontilhado basófilo.

Assim como na β talassemia homozigótica, o uso de um grande número de

transfusões na α talassemia homozigótica, induz ao aumento da concentração de ferro no
organismo, podendo ocasionar hemossiderose, considerada fatal se não controlada. Portanto
deve ser feito o uso de quelantes de ferro e a dosagem de ferro sérico e ferritina com a finalidade
de melhorar o prognóstico do paciente.

Em alguns casos a esplenectomia pode ser útil, em pacientes pela seqüestração

eritrocitária significativa pelo baço, pois visa assim, diminuir a necessidade de transfusões uma
vez que aumenta a vida média do eritrócito, deve-se atentar para os riscos de infecções pós-
cirúrgicas, bem como tromboses.

α- Talassemia com deleção de dois genes

Nestes casos ocorre apenas diminuição da síntese das cadeias α , com presença de
uma discreta anemia microcítica e hipocrômica. São freqüentes as hemácias em alvo e o
pontilhado basófilo e raramente observa-se inclusões eritrocitárias de HbH.

Os pacientes α e β-talassêmicos heterozigóticos geralmente não necessitam de

tratamento.

α- Talassemia com deleção de um gene

 São portadores assintomáticos ou também chamados de portador são, apresentam
pequena quantidade de HbH e no estudo eletroforético apresentam níveis normais de
hemoglobina A1 e A2.

88

Outras hemoglobinopatias:

Hemoglobinopatia C:

O defeito genético consiste na substituição do ácido glutâmico pela lisina na posição 6

da cadeia β trata-se, portanto de uma mutação pontual que altera a estrutura primária da cadeia
da globina.
 A sintomatologia é ligeira, dispensando tratamento. O esfregaço do sangue periférico
mostra grande quantidade de células em alvo tem elevada incidência na África ocidental.

89

Persistência hereditária de Hemoglobina Fetal:

Ocorre ausência de síntese de cadeias beta e desrepressão completa do gene gama.

Na eletroforese de Hb encontramos quase que só HbF. Constitui um caso de β - talassemia onde
os sintomas clínicos são mais brandos. Também pode ser encontrada associada à anemia
falciforme

Hemoglobinopatias mistas:

A mais comum é a associação da talassemia com a anemia falciforme.

Existem ainda casos de associação entre β-talassemia e as hemoglobinas C, D, E e Lepore, a
hemoglobina Lepore resulta de um crossing-over onde o gene da Hb Lepore substitui os genes
beta e delta normais em um cromossomo.
 Anemias por defeito de membrana

Esferocitose Hereditária

A esferocitose hereditária é uma doença de transmissão autossômica dominante, é

uma anemia hemolítica, cujo defeito está na membrana do eritrócito.
O eritrócito é uma célula relativamente simples que tem a função de transportar o 90
oxigênio aos tecidos e remover parte do gás carbônico destes para os pulmões. Para
desempenhar tal função é necessário que a hemácia circule através de capilares, cujo diâmetro,
às vezes é muito menor que os da própria célula. Nestes casos a membrana celular
desempenha importante papel. Como visto anteriormente, a membrana consiste de uma dupla
camada lipídica interligada a um citoesqueleto proteico. Entre as proteínas de maior importância
podemos citar a espectrina, um dímero formado pôr duas cadeias altamente flexíveis, a actina
responsável pela forma hexagonal do citoesqueleto e a anquirina, uma proteína globular, que
interage com a espectrina e a camada lipídica.
A membrana da hemácia em repouso tem sua forma discóide, e apresenta um alto
grau de plasticidade. Tornando os eritrócitos aptos a atravessar os microcapilares várias vezes,
ela atua como barreira semipermeável, mantendo uma grande diferença entre a concentração
dos cátions Na+ e K+ que existem entre a célula e o plasma.
A membrana possui também um sistema de transporte ativo, dependente do sistema
glicolítico atuando contra os gradientes da concentração presentes.

Mecanismo e Origem da Doença:

Caracteriza-se pela presença no sangue periférico de uma célula cuja superfície de

membrana é reduzida mantendo seu conteúdo de hemoglobina, a esta célula damos o nome de
esferócitos.

A membrana sofre algumas anormalidades bioquímicas, como a perda proteíca

(espectrina) o que resulta na diminuição da área de superfície em relação ao volume. Com isso a
membrana mais permeável facilita o influxo de sódio em excesso, o que requer um gasto
contínuo de energia (ATP) para manter um refluxo equilibrado.
 Isto leva a um acúmulo anormal de sódio no meio intracelular, ficando este mais
concentrado e quebrando a tonicidade do meio. Portanto há maior influxo de água (que passa o
meio mais concentrado), e a célula perde a sua biconcavidade ficando esférica.

Desta maneira o eritrócito será capturado pelo baço sofrendo hemólise, através da
fagocitose pelos macrófagos ou hemólise osmótica intravascular devido ao estresse metabólico.
As crises hemolíticas ocorrem principalmente no baço.

Portanto na esferocitose hereditária ocorre um defeito intracorpuscular relacionado à 91

membrana do eritrócito responsável pela diminuição da sobrevida desta célula na circulação.

A esferocitose é a mais comum das anemias hemolíticas hereditárias nos povos de

descendência européia. Ocorre com grande freqüência nos Estados Unidos e é pouco comum
na raça negra.

O quadro clínico é variável, em alguns as manifestações são tão leves que a doença é
assintomática, sendo o processo anêmico muito leve ou mesmo ausente, daí o difícil diagnóstico.
No entanto, existem pacientes, onde o curso da anemia está associado a crises severas que se
caracterizam por febre, náuseas, dor abdominal, debilidade e palidez, podendo ou não estar
associada a crises de cólica biliar devido à formação de cálculos decorrentes do excesso de
bilirrubina.

A anormalidade mais comum no exame físico é a esplenomegalia. A hepatomegalia

quando ocorre é geralmente leve, a icterícia e a palidez podem ser leves ou evidentes
dependendo do paciente.

Diagnóstico Laboratorial:

A anemia geralmente é moderada, podendo ocorrer uma queda brusca durante as

crises, ou apresentam-se normais se o processo hemolítico for plenamente compensado. O VCM
está geralmente normal ou reduzido, como resultado da presença de pequenos esferócitos e
grandes hemácias jovens (reticulócitos). O CHCM está aumentando na maioria dos pacientes,
pois a hemoglobina está densamente localizada nos microesferócitos que perderam área
superficial mais do que conteúdo celular.
 As células apresentam-se microcíticas e densas, mostrando-se hipercoradas no
esfregaço (não possuem a zona central mais clara), pode aparecer uma moderada anisocitose, e
a poiquilocitose raramente é acentuada.
Reticulocitose estão aumentados (5 a 20%), ou podem desaparecer durante uma crise
de aplasia. Ocorre hiperplasia medular eritróide.
O ferro sérico está normal ou um pouco elevado.
O nível de bilirrubina está aumentado, mostrando icterícia de vários graus.
O Teste de Coombs Direto é negativo. 92

A fragilidade osmótica dos eritrócitos em soluções salinas hipotônicas está

aumentada, deslocada para a direita e constitui um parâmetro específico para o diagnóstico da
esferocitose.
 93

Tratamento:

A esplenectomia constitui o tratamento mais indicado para este tipo de anemia,

através dela consegue-se resultados benéficos e duradouros. A sobrevida dos glóbulos
vermelhos aumenta, a hemoglobina e o hematócrito chegam a níveis normais, diminuindo o nível
de reticulócitos e a icterícia.
Nas crianças com idade inferior a 6 anos, a esplenectomia deve ser evitada devido ao
aumento da susceptibilidade às infecções. As transfusões quando necessárias ocorrem apenas
nos episódios de crises.
13 ANOMALIAS DE MEMBRANA

Eliptocitose hereditária

As hemácias com forma elíptica que atingem 70 a 80% no indivíduo afetado. O defeito 94
tem transmissão autossômica dominante e raramente apresenta expressão clínica. O
diagnóstico é efetuado pela morfologia eritrocitária do paciente e de seus familiares. Caracteriza-
se também por uma deficiência de associação de algumas proteínas do citoesqueleto.
Nos indivíduos heterozigotos, o defeito é leve e o eritrócito adquire forma elíptica. Nos
homozigotos a instabilidade da membrana pode gerar fragmentação da célula resultando em
acentuada poiquilocitose no esfregaço.

ELIPTOCITOSE

Acantocitose

Caracteriza-se por células espiculadas, ocorre em pacientes com deficiência ou

ausência de 3 lipoproteínas podendo ocasionar problemas neurológicos.
 Conhecida como abetalipoproteinemia é uma doença autossômica recessiva do
metabolismo das lipoproteínas, provocada por mutações numa subunidade da proteína de
transferência de triglicerídio microssomal. Esta doença é muito rara. As características clínicas
são: uma síndrome de má-absorção, degeneração pigmentar da retina e neuropatia. Os
eritrócitos apresentam uma alteração da forma que é característica, chamada de acantocitose.
Os sintomas neurológicos têm uma relação direta com a deficiência de vitamina E. O perfil das
lipoproteínas mostra ausência de lipoproteínas de baixa e muito baixa densidade. 95

ACANTOCITOSE

Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN):

A HPN é uma anemia hemolítica que se caracteriza por hemólise intravascular e

hemoglobinúria, que ocorre geralmente à noite, devido a um defeito de membrana do glóbulo
vermelho. Pode manifestar-se cronicamente associada à deficiência de ferro e episódios
trombóticos.
Os granulócitos e plaquetas compartilham do defeito de membrana dos glóbulos
vermelhos já que também são muito mais sensíveis à lise por complemento do que a célula
normal, por isso acredita-se que ocorre uma mutação somática das células primitivas
confirmando a origem clonal desta doença.
A HPN se deve a uma anormalidade intrínseca dos glóbulos vermelhos, visto que nos
pacientes com esta doença, os glóbulos vermelhos normais sobrevivem normalmente e os
eritrócitos da HPN tem o ciclo vital diminuído no paciente e em um receptor normal.
A hemólise da HPN provém de um defeito estrutural da membrana celular resultante
de um clone anormal de células onde os glóbulos vermelhos são hipersensíveis a ação lítica do 96
complemento ativado, esta sensibilidade aumentada é atribuída à deficiência. Na membrana
plasmática, de uma proteína ligadora (GPI) de vários fatores que regulam a atividade do
complemento inibindo a ativação do mesmo pela via clássica ou alternativa.
Em 1930 foi demonstrado por Jordon, Ham e Dacie que as células da HPN sofrem lise
em soro humano acidificado na presença de complemento. O pH ótimo para esta reação está
entre 6, 8 e 7, 0, e a temperatura entre os 37° e 40° C.
O efeito da acidez no processo hemolítico foi utilizado para explicar a ocorrência de
hemoglobinúria à noite. Durante o sono, o centro respiratório encontra-se deprimido e o dióxido
de carbono é retido, acidificando o meio e induzindo a hemólise.
A ligação do eritrócito deficiente com o complemento ativado leva formação de
buracos na membrana, resultando em hemólise intravascular espontânea ou induzida por
infecção, transfusão, exercício, etc.
A anormalidade bioquímica está relacionada a uma diminuição da acetilcolinesterase
da membrana, os lípides da membrana também parecem sofrer alguma alteração.
A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é uma doença clonal rara do tecido
hematopoético que pode afetar todas as suas linhagens. A incidência exata não é conhecida,
ocorre em qualquer idade, particularmente no adulto jovem, e afeta igualmente ambos os sexos.
A doença é resultado da mutação somática do gene PIG-A localizado no cromossomo X de uma
célula tronco. O produto do gene PIG-A é essencial à biossíntese de glicosil-fosfatidil-inositol
(GPI), um fosfolípide que é acrescentado a determinadas proteínas logo após a sua tradução
para fixá-las à membrana celular externa.
Como a âncora GPI não é sintetizada nas células defeituosas, as proteínas que dela
dependem para sua expressão não aparecem na membrana celular, o que leva a anemia
hemolítica intravascular paroxística, leucopenia e/ou plaquetopenia em conseqüência da
sensibilidade elevada das células à ativação do complemento, pelas vias clássica ou alternativa.
A trombose venosa e/ou arterial é outra característica da doença. A HPN pode cursar com
citopenias isoladas ou até pancitopenia e em uma parcela menor dos casos a medula óssea é
hipocelular. A ausência das proteínas ancoradas pela GPI é facilmente detectada pela citometria
de fluxo utilizando tanto eritrócitos como leucócitos.
O diagnóstico é feito por achados clínicos, teste de Ham, teste de sacarose (sucrose)
imunofenotipagem por citometria de fluxo e biologia molecular (estudo do gene PIG A).

Manifestações Clínicas: 97

As manifestações começam a se agravar mais freqüentemente na 3ª e 4ª década,

sendo que a severidade da anemia varia desde um processo clinicamente benigno até um
processo letal.
Normalmente os doentes se queixam de um cansaço excessivo, apresentam
coloração amarelada da pele variável devido à icterícia. A hemoglobinúria é contínua
hemossiderinúria resultam em perda de ferro que é variável para cada paciente.
A hemoglobinúria noturna, quando presente se produz como resultado do aumento da
hemólise durante o sono. Devido à retenção maior de CO2 que ocorre durante o sono, o que
leva a uma ligeira caída no pH plasmático, proporcionando, portanto um meio adequadamente
ácido para destruição dos eritrócitos da HPN. Esta lise ocorre também durante o dia, mas em
proporção menor.
As complicações mais sérias incluem a trombose, aplasia medular e infecção.
É comum ocorrer infecções parcialmente atribuídas à leucopenia ou a defeitos
funcionais dos leucócitos.

Diagnóstico laboratorial:

Na maioria dos pacientes, a anemia é severa estando a Hb em torno de 6 g/dl.

Normalmente os glóbulos vermelhos são macrocíticos, podendo apresentar-se hipocrômicos e
microcíticos quando a perda de ferro é significativa. Pode ocorrer uma moderada poiquilocitose é
comum à presença de policromasia e reticulocitose. Os glóbulos brancos e as plaquetas estão
geralmente diminuídos exibindo leucopenia e trombocitopenia no hemograma.
A urina apresenta quantidade elevada de urobilinogênio e cor enegrecida, e o ferro é
excretado sob forma de hemossiderina, que pode ser pesquisada no sedimento urinário.
 Diagnóstico Diferencial:

a) hemólise intravascular indefinida com hemoglobinúria

b) pancitopenia associada à hemólise
c) deficiência de ferro persistente e principalmente associada à hemólise
d) evidência de tromboses venosas intra-abdominais
e) dor abdominal, cefaléia cansaço em presença de hemólise crônica. 98
f) provas laboratoriais específicas:
 Pesquisa por citometria de fluxo: Na citometria de fluxo a deficiência de GPI é
detectada por uma redução na expressão dos antígenos CD55 e CD59 em eritrócitos e
granulócitos; a expressão do CD14 pode também estar reduzida em monócitos.
 Teste de Ham (verificar a sensibilidade das hemácias ao complemento em soro
acidificado)

 Teste da sacarose (sucrose)

 99

Tratamento:

O tratamento é ainda discutível, a esplenectomia, corticóides e o uso de agentes

imunossupressores não são eficazes.
As transfusões podem ser valiosas, porém, deve-se tomar cuidado para não
transfundir sangue total, as hemácias devem ser lavadas em solução salina, já que o plasma
fresco pode acelerar o processo hemolítico.
Em muitos casos são utilizados anticoagulantes para prevenir a trombose.
O transplante de medula óssea é indicado nos casos de HPN associados à hipoplasia
ou aplasia medular grave.

Enzimopatias

As deficiências da atividade ou síntese de certas enzimas dos glóbulos vermelhos

podem contribuir para disfunção e destruição prematura do glóbulo vermelho.

Como visto no módulo participam do metabolismo do eritrócito numerosas enzimas,

que podem apresentar-se deficientes. Porém de uma forma geral é mais comum à ocorrência da
deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD) e a deficiência de piruvatoquinase (PQ).
 Deficiência de G6PD

A deficiência da G6PD é transmitida geneticamente por uma mutação do gene para

G6PD que está localizada no cromossomo X e, portanto o homem é mais afetado.

Trata-se de uma anemia hemolítica desencadeada repentinamente por infecção 100

virótica ou ingestão de agentes oxidantes (analgésicos, sulfonamidas, antimaláricos e outros).

Os eritrócitos com deficiência de G6PD, enzima responsável pela via das pentoses,
geram menor quantidade de NADPH2, acarretando acúmulo de peróxidos intracelulares com
conseqüente oxidação da hemoglobina e diminuição da sobrevida do eritrócito.

A hemoglobina é desnaturada e precipita dentro do glóbulo vermelho originando os

corpúsculos de Heinz, causando hemólise extravascular. Existem cerca de centenas de
variantes da G6PD (variação de estabilidade e mobilidade eletroforética). Nos indivíduos
caucasianos, a variante mais freqüente é a do Mediterrâneo, nestes a anemia quando
desencadeada apresenta um quadro bastante grave. A hemólise pode ocorrer após ingestão da
fava (tipo de grão característico da região). Nos negros dos EUA é comum a variante Africana,
que tem manifestação mais leve.

Algumas drogas capazes de causar hemólise em indivíduos com deficiência de G6PD

são: acido acetilsalisílico, acido ascórbico, paracetamol, sulfas, vitamina K.

O tratamento é iniciado com a suspensão da droga que ocasionou a crise,

normalmente só essa medida resolve o problema, porém em casos mais graves pode ser
necessária transfusão de glóbulos vermelhos.

Diagnóstico laboratorial:

Uma das provas de triagem consiste na pesquisa de corpúsculos de Heinz por

incubação com o corante cristal violeta.
 Dosagem da enzima G6PD.

A avaliação dos resultados deve ser criteriosa nos episódios de crise onde a
população de eritrócitos afetados pode ser mascarada pela presença do alto índice de
reticulócitos que contém maior quantidade da enzima.

101
Deficiência de Piruvatoquinase:

É uma anemia hemolítica transmitida de modo autossômico recessivo.

A piruvatoquinase catalisa a conversão do difosfato de adenosina (ADP) em trifosfato

de adenosina (ATP) na via glicolítica. Sua deficiência gera falta de ATP para célula e se
manifesta como anemia hemolítica crônica caracterizada por esferócitos de resistência globular
osmótica diminuída. Aparecem também eritrócitos crenados, policromasia e poiquilocitose de
diversos graus.

A destruição das hemácias ocorre principalmente no baço, sendo a esplenectomia

indicada como tratamento em alguns casos.

Diagnóstico Laboratorial:

O melhor recurso para o diagnóstico constitui a dosagem da enzima. A auto-hemólise

é corrigida “in vitro” por ATP e não por glicose. A fragilidade osmótica dos eritrócitos está
aumentada quando o teste é realizado com sangue incubado, o teste de Coombs direto é
negativo.
102
14 ANEMIAS IMUNOHEMOLÍTICAS

Constituem anemias adquiridas de causa extracorpuscular. Os eritrócitos

sensibilizados por anticorpos, são retirados da circulação através de fagocitose ou sofrem 103
hemólise intravascular na presença de complemento.

O grau de hemólise vai depender sempre:

a) do tipo e da concentração do anticorpo

b) da distribuição e solubilidade do antígeno

c) da ativação do complemento

d) da atividade das células fagocíticas

As anemias imunohemolíticas podem ser classificadas em:

1. Auto-imunes (anticorpos frios ou quentes)

2. Induzida por drogas

3. Aloimunes (reações transfusionais, doença hemolítica do recém-nascido).

14.1 Anemia Hemolítica Auto-Imune (AHAI)

Nestes casos, a sobrevida do eritrócito é encurtada devido à presença de auto-

anticorpos produzidos no próprio organismo.
 Os anticorpos podem ser do tipo IgG (anticorpos quentes), que são mais comumente
encontrados (70% dos casos); ou do tipo IgM (anticorpos frios). Em ambos os casos, podem
existir participação do sistema complemento, com destruição celular intravascular, mas
geralmente os eritrócitos revestidos pelos anticorpos são reconhecidos com estranhos e
fagocitados pelo sistema mononuclear fagocitário (SMF).

104
Classificação:

1. Por anticorpos quentes (IgG)

1.1. Idiopática
1.2. Secundária a uma doença de base (linfomas, lupus eritematoso sistêmico,
infecções virais, leucemia linfóide crônica, hepatite crônica).

2. Por anticorpos frios (IgM)

2.1. Idiopática
2.2. Secundárias a doenças (Pneumonia, gamopatias monoclonais, linfoma,
mononucleose, hemoglobinúria paroxística a frio).
Muitas são as causas que desencadeiam o processo hemolítico ou suas recaídas.
Entre elas o stress, cirurgias, gravidez, traumatismo e o tratamento radioterápico e
quimioterápicos são as mais importantes.

Diagnóstico laboratorial:

O exame de sangue mostra uma anemia normocítica acompanhada de anisocitose

(macrocitose, dependendo do número de reticulócitos) e presença de microesferócitos. Existe
reticulocitose mais ou menos intensa dependendo do grau da anemia. Geralmente a série
branca demonstra leucocitose com neutrofilia.
O ferro sérico está elevado, assim como a bilirrubina não conjugada (bilirrubina
indireta). As haptoglobinas estão em níveis normais, pois a hemólise é extravascular.
 O teste de Coombs é de grande importância diagnóstica, visto que outras anemias
podem apresentar um quadro morfológico semelhante. O teste de Coombs direto é positivo nas
AHAI, e deve ser feito a 37º C (pesquisa de Ac quentes) e a temperatura ambiente (pesquisa de
Ac frios).

105
 Tratamento:

O tratamento consiste em identificar e tratar a doença de base, ou ainda suspender a

administração de determinadas drogas indutoras. As transfusões devem ser evitadas, pois
resultam em mais hemólise. Quando em casos de muita necessidade seleciona-se sangue com
base nas características do auto-anticorpo e toma-se muito cuidado na infusão.
Os medicamentos para tratamento mais utilizados são a prednisona quando o 106
anticorpo é do tipo quente e o clorambucil contra anticorpos frios.

Mecanismo imunohemolítico induzido por drogas:

1. Estibofen, Fenancetina, Quinino: São drogas capazes de induzir a formação de

anticorpos específicos. O anticorpo produzido geralmente é uma IgM que reage com a droga
formando imunocomplexos que se fixam na membrana da hemácia levando a hemólise com
hemoglobinemia e hemoglobinúria.

2. Penicilina: A penicilina, dependendo da dose, age como hapteno, pois se liga

firmemente à membrana da hemácia podendo desencadear a produção de um anticorpo
antidroga ( IgG ) que reage com a hemácia levando a hemólise extravascular.

3. Cefalotina (cefalosporinas): Nestes casos a droga pode provocar modificações na

membrana do glóbulo vermelho que absorve proteínas não específicas (albumina, fibrinogênio e
globulinas plasmáticas). Embora o teste de Coombs direto seja positivo em alguns casos, não
existe um mecanismo imune.

4. Metil-Dopa: O mecanismo embora ainda obscuro, sugere a produção de um

anticorpo do tipo IgG, pois observa-se um teste de Coombs direto positivo na maioria dos casos.
A incidência e manifestação do quadro hemolítico variam com a duração do tratamento e dose
da droga.

Outros tipos de anemias hemolíticas extracorpusculares:

  Anemia de causa mecânica: causadas por próteses como as próteses
de válvulas cardíacas.
 Anemia causada por agentes químicos.
 Anemia por infecções como na malária.

Doença hemolítica perinatal (DHPN)

107

A doença hemolítica perinatal (DHPN) pode ocorrer por dois mecanismos

imunológicos:

1- aloimunização materna, por incompatibilidade com antígenos de grupo sangüíneos

do feto.

2- incompatibilidade ABO, entre os antígenos ABO fetais e os anticorpos naturais e

regulares maternos.

Esses anticorpos são da classe IgG e, assim, podem atravessar a barreira placentária
e recobrir os eritrócitos fetais, acelerando sua destruição, antes e depois do nascimento. Porém,
a severidade clínica da doença pode variar, desde casos graves de morte intra-uterina até
anormalidades hematológicas detectadas somente se o sangue de um recém-nato
aparentemente saudável for sorologicamente testado.

A doença hemolítica perinatal (DHPN) ainda é um problema clínico. Nenhum teste

isolado prediz, com segurança, a gravidade do quadro hemolítico, portanto, é importante saber
em uma segunda gravidez se o primeiro filho tinha algum tipo de incompatibilidade com a mãe,
principalmente pelo sistema Rh, havendo sensibilização anterior, averiguar se a mãe tomou a
vacina de imunoglobulinas anti-D. Os outros sistemas (ABO, Kell, Duffy, etc.) não possuem uma
medida preventiva, então a única maneira de descobrir se pode haver sensibilização é por meio
de questionamentos aos pais.
 A doença hemolítica perinatal é freqüentemente classificada em três categorias, com
base na especificidade do anticorpo IgG que a promoveu:

1. Doença hemolítica por D, causada pelo anticorpo anti-D sozinho ou, em menor
freqüência, quando combinado com anti-C ou anti-E (ambos do sistema Rh).
108
2. Doença hemolítica por ABO, usualmente devido ao anti-AB, um anticorpo IgG
presente no soro de mulheres do grupo O. Mais raramente, pode ser devido a IgG anti-A ou anti-
B.

3. Doença hemolítica por outros anticorpos, causada por outros anticorpos do

sistema Rh, que não o anti-D, ou anticorpos contra antígenos de outros sistemas. Anti-C e anti-K
são mais raros.

Em todas, exceto na doença hemolítica por incompatibilidade ABO, os anticorpos

maternos são decorrentes de aloimunização devido à gestação ou transfusão prévias.

Os sinais clínicos da DHPN são anemias, icterícias e hepatoesplenomegalia. A doença

pode se apresentar de três formas:

 Hidropsia fetal - esta é sempre fatal e o recém-nascido pode apresentar todos os

sinais, isto é, anemia profunda, anasarca, petéquias, taquicardia e acentuada
hepatoesplenomegalia. A placenta geralmente se apresenta aumentada e o cordão umbilical
edemaciado.
 Forma anêmica - temos a predominância de anemia, sendo que o seu grau
reflete a capacidade eritropoética em resposta ao processo hemolítico. Às vezes, o
neonatologista tem dificuldade em diferenciar o diagnóstico de anemia neonatal grave, sem
icterícia subseqüente, causada por acentuada hemorragia feto-materna. A anemia tardia pode se
desenvolver nos casos em que o recém-nascido não apresenta níveis de bilirrubina que exijam
uma exsangüíneo-transfusão, porém apresenta anemia progressiva em torno da segunda ou
terceira semana de vida. A hepatoesplenomegalia varia de acordo com a intensidade da
hemólise.
 Forma ictérica - é a mais comum; a icterícia se desenvolve nas primeiras vinte e
quatro horas de vida. Esta é discreta ao nascimento, tornando-se bem evidente após cinco a seis
horas, atingindo seu máximo no terceiro ou quarto dia, decrescendo gradativamente na primeira
semana. O diagnóstico diferencial com outras causas de icterícia deve ser feito, tais como:
esferocitose hereditária, galactosemia, deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase,
deficiência de piruvatoquinase, além das icterícias de causa infecciosa, a saber: sífilis congênita,
hepatite, rubéola, toxoplasmose e inclusão citomegálica.

109

Diagnóstico laboratorial

• fenotipagem ABO/Rh;

• teste de Coombs direto;

• bilirrubinas;

• hemograma.

Prevenção da DHPN

Não há duvida de que a causa da DHPN seja o anticorpo produzido em resposta a

glóbulos fetais incompatíveis. A DHPN por incompatibilidade no sistema Rh é a que apresenta
maior gravidade. Atualmente é possível prevenir a produção ativa de anticorpos maternos
através de imunoglobulina específica anti-Rh (D), preparada por fracionamento plasmático de
doadores com título elevado de anticorpos anti-Rh (D).

Os anticorpos plasmáticos são concentrados nas imunoglobulinas, que, injetadas na

puérpera por via intramuscular até 72 horas após o parto, possibilitam à mesma proteção para a
formação ativa de anticorpos anti-Rho (D).
15 OUTROS ESQUEMAS DIAGNÓSTICOS

110
111
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