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Alteraes hematolgicas da

srie branca
Sumrio
PARTE 01: Alteraes leucocitrias no malignas
- Desordens relacionadas ao nmero anormal de cls

PARTE 02: Alteraes leucocitrias malignas


- Aspectos gerais das neoplasias hematolgicas
- Leucemias: agudas e crnicas
Leuccitos

neutrfilo basfilo eosinfilo

moncito linfcito
Alteraes no malignas
Quantitativas
- Mudana no nmero
- Terminologia:
- citose/filia (aumento do nmero)
- citopenia (reduo do nmero)

Qualitativas
- Alteraes morfolgicas
- Alteraes funcionais
Leucocitose vs Leucopenia

leucopenia

leucocitose
Leucocitose
Aumento na contagem de leuccitos totais acima mais de 2 DP da
mdia ou um valor maior que 11 x 109 cels/L

Valor de referncia adulto: 4.5 - 11.0 x 109/L

Pode refletir:

- Aumento na produo da MO
- Resposta secundria ao processo de uma doena,
medicamento ou toxina

Pode haver aumento de um dos elementos sem aumento na


contagem total (termos especficos)

http://www.uptodate.com
Leucopenia
Reduo na contagem de uma ou mais linhagens

comum haver desbalano nas subpopulaes em vez de


decrcimo na contagem total (termos especficos)
Neutrfilos
Representam mais da metade dos fagcitos circulantes

Produo envolve mts fatores de crescimento. Ex: IL-3, G-CSF,


GM-CSF e M-CSF

Primeira linha de defesa contra infeces bacterianas


Maturao dos neutrfilos
Clulas precursoras neutrfilo segmentado

mieloblasto Pr-mielcito mielcito metamielcito basto segmentado

Em indivduos saudavis: somente na medula ssea

Maturao
Pool de neutrfilos

Pool de reserva Pool circulante Pool dos tecidos

Medula Sangue
Tecidos
ssea perifrico
6-8hs
Maior quantidade

Pool marginal Pool freely circulating

nico contado no
hemograma
Neutrofilia
Aumento do no de neutrfilos circulantes acima de 7,5 x 109/L

Causa mais comum de leucocitose uma das alteraes mais comuns do


hemograma
Neutrofilia
Causas secundrias ou congnitas
Neutrofilia: causas secundrias
Infeces: bacterianas e algumas infeces virais

Comumente associadas com desvio esquerda

Bactrias piognicas (localizadas ou Mts vezes associada a alteraes morfolgicas:


generalizadas)

Klebsiella pneumoniae

clostridial sp.
Desvio esquerda
Clulas precursoras neutrfilo segmentado

mieloblasto Pr-mielcito mielcito metamielcito basto segmentado

Em indivduos saudavis: somente na medula ssea

Maturao

Desvio esquerda
Neutrofilia: causas secundrias
Processos inflamatrios ou necrose tecidual:

Ex: miosite, vasculite, traumatismo, infarto do miocrdio

Neutrfilos causa e consequencia:

Em resposta a necrose tecidual


Aderem ao endotelio, limitando a
dilatao das arteriolas e causando
isquemia adicional
Neutrofilia: causas secundrias
Estresse: exerccio fsico, aps cirurgia, convulses, injeo de epinefrina

Pool de reserva Pool circulante Pool dos tecidos

Medula Sangue
Tecidos
ssea perifrico
6-8hs

Pool freely circulating Pool marginal

nico contado no
hemograma
Neutrofilia: causas secundrias
Medicamentos: corticosteroides, G-CSF e GM-CSF

Pool de reserva Pool circulante Pool dos tecidos

Medula Sangue
Tecidos
ssea perifrico
6-8hs 4-5 dias
Maior quantidade
corticosteroides
X
Pool freely circulating Pool marginal

nico contado no
hemograma
Neutrofilia: causas congnitas
Exemplos:

Deficincia de adeso leucocitria: defeito na expresso de integrinas


especficas na superfcie dos leuccitos, e os fagcitos no migram para o
site da infeco.

Neutrofilia hereditria: no tem maior propenso a infeces

Algumas sndromes congenitas apresentam reaes leucemoides


(acentuado desvio a esquerda). Ex: algumas crianas com sndrome de down
em resposta ao estresse.
Neutropenia
A contagem normal dos neutrfilos absolutos varia de acordo com os grupos
tinicos

- Brancos: limite inferior 1,5 x 109/L

- Negros: limite inferior 1,2 x 109/L


Neutropenia
Leve: 1 1,5 x 109 cels/L No pr-dispoem o indivduo a
infeces graves
Moderada: 0,5 1,0 x 109 cels/L

Severa: <0,5 x109 cels/L

Neutropenias mais agudas em geral so mais perigosas do que as gradativas

Formas herdadas e adquiridas


Neutropenia: causas adquiridas
Exemplos:

Frmacos: podem induzir supresso da MO


Ex: fenotiazinas (transtornos mentais), alguns anti-inflamatrios

Infeces virais: catapora, rubola, mononucleose e influenza

Sepsis: em infeces bacterianas exausto do pool da MO (prognstico ruim)

Autoimune: anticorpos contra precursores ou neutrofilos maduros. Ex: Lupus


sistemico eritrematoso
Neutropenia: causas congenitas
Exemplos:

Neutropenia idioptica benigna: aumento do pool marginal com reduo do


pool circulante - sem doena casual

Sndrome de Kostmann: caracterizada por serveras infeces bacterianas,


neutropenia e defeitos de diferenciao da srie branca. Tratamento G-CSF
ou TMO.

Neutropenia cclica (rara): neutropenia transiente (a cada 21 dias). Em alguns


casos os pacientes apresentam histrico de severas infeces bacterianas.
Tratamento com G-CSF.
Linfcitos
Representam cerca de 1/3 dos leuccitos no sangue perifrico

2/3 so linfcitos T

Linfctos T e B no podem ser distinguveis morfologicamente

A contagem absoluta de linfcitos maior na infncia, caindo


gradativamente at chegar aos nveis do adulto

VR adultos: 1,0 3,0 x 109/L (20-40%)


Maturao dos linfcitos
linfoblasto Prolinfcito

linfcito
Linfocitose
Ocorre principalmente em infeces virais
Ex: mononucleose infecciosa, CMV, hepatites, rubola, influenza, catapora

Mais rara em infeces bacterianas, com exceo da Bordetella pertrussis


(coqueluxe)

Linfcitos atpicos na mononucleose infecciosa


Linfocitose
Contagem de linfcitos acima de 9 x 109/L em crianas e 4 x 109/L
em adultos
Linfopenia
Imunodeficincias combinadas graves: grupo de doenas com profunda
deficincia de linfcitos T e B. Mais comum ligada ao X. Infeces
oportunistas virais e fngicas recorrentes.

Infeces agudas. Ex: AIDS. Reduo em linfcitos CD4 positivos. Aumento


da suceptibilidade em doenas oportunistas e cncer.
Moncitos
Precursores dos macrfagos
Valores normais no sangue perifrico:

- Contagem: 0,2 0,8 109 /L

- Porcentagem : 2-8% dos leuccitos

Medula Sangue
Tecidos
ssea perifrico

20 40hs Macrfagos
Meses ou anos
Maturao dos moncitos

monoblasto pr-moncito moncito

Cls precursoras

Medula ssea

Macrfago no tecido
Monocitose
Pouco comum

Infeces bacterianas crnicas: tuberculose, brucelose,


endocardite bacteriana, febre tifoide

Infeces por protozorios (ex: malria)

Causa maligna: Leucemia mielomonoctica crnica, LMA


(M5), LMC
Monocitopenia
Causas mais frequentes: doenas hematolgicas que levam a
pancitopenia
Eosinfilos
Inflamao associada alergia e defesa contra parasitas

Granulos ricos em substncias com atividade pr-inflamatria e citotxica

VR adultos: 0,02 - 0,5 x 109/L (1-6%)


Basfilos
Leuccito menos abundante no sangue

Resposta alrgica e defesa contra parasitas

VR adultos: 0,02 - 0,1 x 109/L (<1-2%)


Eosinofilia
Doenas alrgicas: rinite, dermatite, asma

infeces parasitrias: ascaridase, anciolostomase, entrongiloidase

Sndrome hipereosinoflica (rara) : grupo de doenas sem causa


conhecida, caracterizadas por excessiva produo de eosinfilos e
infiltrao em mltiplos rgos.

asma Rinite alrgica


Basofilia
Reaes de hipersensibilidade associadas ao aumento de IgE
(choque anafiltico, asma)

Diversas doenas hematolgicas: ex: LMC (mal prognstico)


Eosinopenia e basopenia
Eosinopenia: rara. Alguns processos bacterianos, virais
agudos e estresse

Basopenia: difcil de ser identificada. Em geral as mesmas


condies que cursam com eosinopenia.
Sumrio
PARTE 01: Alteraes leucocitrias no malignas
- Desordens relacionadas ao nmero anormal de cls

PARTE 02: Alteraes leucocitrias malignas


- Aspectos gerais das neoplasias hematolgicas
- Leucemias: agudas e crnicas
Neoplasias hematolgicas
Doenas malignas que ocorrem na MO ou tecido linfoide perifrico

Incidncia:

Homens: Mulheres:
Neoplasias hematolgicas
Clulas neoplsicas apresentam mutaes que conferem
uma maior capacidade de proliferao prejudicando a funo
normal do tecido

Possveis causas: pr-disposio gentica, agentes qumicos,


radioterapia e quimioterapia anterior, vrus
Avaliaes laboratoriais
Diagnstico

Monitoramento da resposta ao tratamento

Recidiva

Pesquisa
Avaliaes laboratoriais frequentes

Avaliao morfolgica

Cls do sangue perifrico e da MO (mielograma e bipsia)

Citoqumica (ex: mieloperoxidase nos neutrofilos)


Avaliaes laboratoriais frequentes
Imunofenotipagem

Citometria de fluxo: LLA


Imunohistoqumica

Ativao do gene BCL2 t(14,18)


Linfoma no Hodgkin
Avaliaes laboratoriais frequentes
Analise citogentica e molecular
Anlise de caritipo PCR

FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) Sequenciamento de DNA

Translocao t (12,21 ETV6Runx1) LLA


Tratamentos

Tratamento de suporte:

Suporte hemoterpico: transfuses, Epo, G-CSF, GM-CSF

Profilaxia de infeco bacteriana, viral e fngica

Suporte nutricional

Suporte psicolgico
Tratamentos

Tratamento especfico

Objetivo: reduo ou erradicao das cls neoplsicas

Combinao de medicamentos

Ampla variedade de frmacos: citotxicos, imatinibe, ATRA,


arsnico, agentes desmetilantes, anticorpos monoclonais
(anti-CD20 - LLC), bortezomibe
Leucemias
Grupo de doenas caracterizadas pelo acmulo de leuccitos malignos na MO
e no sangue

Anemia
Insuficincia da MO Neutropenia
trombocitopenia

Fgado
Bao
Infiltrao de rgos Linfonodos
Meninges
Crebro
Classificao das leucemias

Leucemias

Mieloide Linfoide

aguda crnica aguda crnica


Leucemia aguda vs. crnica
Leucemias agudas: em geral agressivas. Transformao ocorre na CTH ou
progenitores primitivos. Acmulo de blastos.

- aspecto dominante: insuficincia da MO por acmulo de blastos

- se no forem tratadas: geralmente fatais

Leucemias crnicas: progresso bem mais lenta. Capacidade mantida de


diferenciao do clone neoplsico.
Leucemia aguda
Definida pela presena de mais de 20% de blastos na MO

Linhagem dos blastos: morfologia, imunofenotipagem, anlise citogentica e


molecular
Leucemia mieloide aguda
Forma comum de leucemia aguda em adultos

Incidncia: 2,2 casos por 100.000 pessoas por ano EUA

Heterognea

Taxa de sobrevida em 5 anos: em torno de 20%

Blastos na LMA
Classificao LMA
Aspectos clnicos da LMA
Decorrentes da supresso da atividade normal da MO: anemia,
trombocitopenia (qse sempre severas) e infeces frequentes

Cls tumorais podem infiltrar vrios tecidos (ex: gengiva e SNC)

Infeco orbital em paciente Placa de Candida albicans na Infiltrao de cls leucmicas na


com neutropenia severa boca e herpes-simples no lbio gengiva
superior
Exames laboratoriais na LMA
Hemograma:

Maioria dos casos: anemia normo-normo e trombocitopenia

No de leuccitos de acordo com o nmero de blastos no sangue


perifrico

Medula ssea

MO hipercelular

Anormalidades genticas so usadas na classificao


Tratamento
Depende da idade, nmero de leuccitos ao diagnstico, alteraes
moleculares, idade

Maioria dos pacientes sofre recidiva da doena


Leucemia Linfobltica Aguda
Forma mais comum na infncia (entre 3 a 7 anos)
Representa 23% dos cnceres em crianas abaixo de 15 anos
Acmulo de linfoblastos na MO
LLA-B (75% dos casos) ou LLA-T

Linfoblastos na LLA
LLA: Alteraes moleculares
LLAB: translocaes t(9,22), t(12,21), rearranjos do gene MLL etc

LLA-T: Caritipo normal na maioria dos casos. Ativao da via NOTCH.


LLA: aspectos clnicos
Insuficincia da MO
Anemia, neutropenia e trombocitopenia

Infiltrao de rgos
Dor ssea, linfonodopatia
LLA: aspectos clnicos
Anemia
Palidez, letargia e falta de ar

Neutropenia
Febre, mal-estar, infeces da boca, garganta, pele, vias areas, regio
perianal e outras

Trombocitopenia
Machas roxas na pele, sangramento gengival e menorragia
(menstruao mto intensa)
LLA: achados laboratoriais
Contagem de leuccitos pode ser baixa, normal ou alta

Anemia normo/normo

Trombocitopenia

MO: hipercelular com blastos leucemicos


Tratamento
Prognstico depende das alteraes moleculares

Protocolos complexos de quimio e as vezes radioterapia


Podem ser associados ao transplante de medula ssea
alognico

Cura em crianas: aprox 90%


Adultos: sobrevida livre de leucemia aps 5 anos: 40%
Em lactentes < 1 ano: taxas de cura 20 50%
Aps 70 anos: menos de 5%
Leucemia mieloide crnica

Caracterizada pela proliferao de clulas da linhagem


granuloctica sem a perda de capacidade de diferenciao

Processo clonal que inicia-se com uma fase clnica crnica,


que progride para uma fase acelerada entre 3 a 4 anos e
normalmente termina em leucemia aguda
Leucemia mieloide crnica
Progresso mais lenta que a LMA

Maior frequncia: 40 60 anos de idade

Caracterizada pela translocao t(9,22): BCL-ABL

Cerca de 15% das leucemias

Confirma o
diagnstico
Translocao BCR-ABL

Caritipo:

FISH:

Cromossomo Ph

A ativao da protena BCR/ABL a causa fisiopatolgica da LMC


Via de sinalizao do BCR-ABL

Goldman and Melo. N Engl J Med 2003;349:1451-64.


LMC: achados clnicos
Em at 50% dos casos o diagnstico feito em hemograma de rotina

Sintomas de anemia: palidez, cansao, taquicardia

Hemorragia por funo anormal das plaquetas

Esplenomegalia: causa desconforto e dor (hematopoese extramedular)


LMC: achados laboratoriais
Contagem total de leuccitos extremamente elevada.

Sangue normal x sangue


de pacientes com LMC
LMC: achados laboratoriais
Leucocitose: amplo espectro de cls mieloides no sangue perifrico

Esfregao sanguneo de LMC: promielcitos,


mielocitos, metamielocitos, e neutrofilos
LMC: achados laboratoriais
Anemia normo normo

Aumento de basfilos circulantes

Contagem de plaquetas alta, normal ou baixa

MO hipercelular com predominncia granulopotica

Presena do gene de fuso BCR-ABL


Tratamento
1959: bulsulfan
Paliativos

Agente alquilante (ligam de forma cruzada ao DNA das


clulas e bloqueiam a diviso celular) e citotxico
1964: Hidroxiureia
Interfere na sntese de DNA
1983: INFa
Estimula resposta anti-tumor
Reduz nmero de clulas mieloides
Induz remisso citogentica
Aumenta sobrevivncia
TRANSPLANTE DE MO
Desenvolvimento do imatinibe
Em 1993:

Druker. Blood. 2008 112: 4808-4817


Reposta ao imatinibe
Altamente eficaz na reduo das clulas leucemicas da MO

Parte dos pacientes no respondem ou adquirem resistncia drogas de


segunda gerao (dasatinib ou nilotinib)
Leucemia linfoide crnica
Grupo heterogneo de doenas com acmulo de linfcitos B
maduros no sangue tipo B ou T
Em geral incurveis, mas com evoluo crnica e flutuante
Tem superposio com os linfomas
Alguns casos de linfomas, as clulas do linfoma so encontradas no
sangue tornando a distino entre LLC e linfoma arbitrria
Leucemia linfoide crnica
Leucemia linfoctica crnica
Mais comum das leucemias linfoides(90% das leucemias linfoides
crnicas)

Pico de incidncia: 60 80 anos

Predisposio gentica: familiares de pacientes tem mais chance de


apresentar a doena

Cl tumoral: linfcito B relativamente maduro

Cls acumulam-se no sangue, MO, fgado, bao e linfonodos


Leucemia linfoctica crnica
Aspectos clnicos
Diagnstico ao fazer um hemograma de rotina
Aumento de linfonodos cervicais, axilares ou inguinais
Anemia pode estar presente
Disfuno da imunidade celular - imunossupresso

Linfonodopatia em LLC Infeco por herpes-zster em


LLC
Leucemia linfoctica crnica
Aspectos laboratoriais
Linfocitose

Aumento de clulas B (CD19 positivas)

Anemia normo normo nas fases tardias: infiltrao medular

MO: substituio de elementos mieloides por linfcitos


Leucemia linfoctica crnica
Tratamento
Objetivo controlar os sintomas, pois curas so raras

Mts pacientes nunca requerem tratamento (depende do


estadiamento)

Diversos agentes quimioterpicos podem ser usados

TMO: atualmente experimental em pacientes mais jovens.