Fundamentos

em Hematologia
A.V. Hoffbrand P.A.H. Moss
6ª Edição
H698f Hoffbrand, A. V.
Fundamentos em hematologia [recurso eletrônico] / A. V.
Hoffbrand, P. A. H. Moss ; tradução e revisão técnica: Renato
Failace. – 6. ed. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre :
Artmed, 2013.

Editado também como livro impresso em 2013.

ISBN 978-85-65852-30-2

1. Medicina. 2. Hematologia. I. Moss, P. A. H. II. Título.

CDU 616.15

Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus – CRB 10/2052

2 A. V. Hoffbrand e P. A. H. Moss
Este primeiro capítulo trata de aspectos gerais
da formação de células sanguíneas (hemato-
poese). São também discutidos os processos que
regulam a hematopoese e os estágios iniciais da
formação de eritrócitos (eritropoese), de granu-
lócitos e monócitos (mielopoese) e de plaquetas
(trombocitopoese).
Locais de hematopoese
Nas primeiras semanas da gestação, o saco viteli-
no é o principal local de hematopoese. A hemato-
poese definitiva, entretanto, deriva de uma popu-
lação de células-tronco observada, pela primeira
vez, na aorta dorsal, designada região AGM (aor-
ta-gônadas-mesonefros). Acredita-se que esses
precursores comuns às células endoteliais e he-
matopoéticas (hemangioblastos) aninhem-se no
fígado, no baço e na medula óssea; de 6 semanas
até 6 a 7 meses de vida fetal, o fígado e o baço
são os principais órgãos hematopoéticos e conti-
nuam a produzir células sanguíneas até cerca de
duas semanas após o nascimento (Tabela 1.1; ver
Figura 7.1b). A medula óssea é o sítio hemato-
poético mais importante a partir de 6 a 7 meses
de vida fetal e, durante a infância e a vida adulta,
é a única fonte de novas células sanguíneas. As
células em desenvolvimento situam-se fora dos
seios da medula óssea; as maduras são liberadas
nos espaços sinusais e na microcirculação medu-
lar e, a partir daí, na circulação geral.
Nos dois primeiros anos, toda a medula
óssea é hematopoética, mas, durante o resto da
infância, há substituição progressiva da medula
dos ossos longos por gordura, de modo que a
Tabela 1.1 Locais de hematopoese
Feto 0-2 meses (saco vitelino)
2-7 meses (fígado, baço)
5-9 meses (medula óssea)
De 0 a 2 anos Medula óssea (praticamente
todos os ossos)
Adultos Vértebras, costelas, crânio,
esterno, sacro e pelve,
extremidades proximais dos
fêmures
medula hemopoética no adulto é confinada ao
esqueleto central e às extremidades proximais do
fêmur e do úmero (Tabela 1.1). Mesmo nessas
regiões hematopoéticas, cerca de 50% da medu-
la é composta de gordura (Figura 1.1). A me-
dula óssea gordurosa remanescente é capaz de
reverter para hematopoética e, em muitas doen-
ças, também pode haver expansão da hemato-
poese aos ossos longos. Além disso, o fígado e o
baço podem retomar seu papel hematopoético
fetal (“hematopoese extramedular”).
Células-tronco hematopoéticas e
células progenitoras
A hematopoese inicia-se com uma célula-tronco
pluripotente, que tanto pode autorrenovar-se
como também dar origem às distintas linhagens
celulares. Essas células são capazes de repovoar
uma medula cujas células-tronco tenham sido
eliminadas por irradiação ou quimioterapia
letais. As células-tronco hematopoéticas são
escassas, talvez uma em 20 milhões de células
nucleadas da medula óssea. Embora tenham
fenótipo exato desconhecido, ao exame imu-
nológico são CD34+, CD38– e têm a aparência
de um linfócito de tamanho pequeno ou médio
(ver Figura 23.3). Residem em “nichos” especia-
lizados. A diferenciação celular a partir da célula-
-tronco passa por uma etapa de progenitores
hematopoéticos comprometidos, isto é, com po-
tencial de desenvolvimento restrito (Figura 1.2).
Figura 1.1 Biópsia de medula óssea normal (crista
ilíaca posterior). Coloração por hematoxilina-eosina;
aproximadamente 50% do tecido intertrabecular é he-
matopoético, e 50%, gordura.
 Fundamentos em Hematologia 3

Célula-tronco
pluripotente

CFUGEMM
Célula progenitora
mieloide mista

Célula-tronco
linfoide

CFUbaso
BFUE CFUGMEo

Progenitor CFUEo
de eritroides Progenitor
de eosinófilo
CFUGM
CFUMeg Progenitor de
CFUE Progenitor de granulócito e Timo
megacariócito monócito

CFU-M CFU-G

B T NK

Eritrócitos Plaquetas Monócitos Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Linfócitos Células NK

Figura 1.2 Diagrama mostrando a célula-tronco multipotente da medula óssea e as linhagens celulares que dela
se originam. Várias células progenitoras podem ser identificadas por cultura em meio semissólido pelo tipo de
colônia que formam. É possível que um progenitor eritroide/megacariocítico seja formado antes de o progenitor
linfoide comum divergir do progenitor mieloide misto granulocítico/monocítico/eosinofílico. Baso, basófilo; BFU,
unidade formadora explosiva; CFU, unidade formadora de colônia; E, eritroide; Eo, eosinófila; GEMM, granulocí-
tica, eritroide, monocítica e megacariocítica; GM, granulócito, monócito; Meg, megacariócito; NK, natural killer.

A existência de células progenitoras separadas vel ampliação na proliferação do sistema: uma

para cada linhagem pode ser demonstrada por
técnicas de cultura in vitro. Células progenito-
ras muito precoces devem ser cultivadas a longo
prazo em estroma de medula óssea, ao passo que
células progenitoras tardias costumam ser culti-
vadas em meios semissólidos. Um exemplo é o
primeiro precursor mieloide misto detectável,
que origina granulócitos, eritrócitos, monócitos
e megacariócitos, chamado de CFU (unidade
formadora de colônias)-GEMM (Figura 1.2). A
medula óssea também é o local primário de ori-
gem de linfócitos (Capítulo 9), que se diferen-
ciam de um precursor linfocítico comum.
A célula-tronco tem capacidade de autor-
renovação (Figura 1.3), de modo que a celula-
ridade geral da medula, em condições estáveis
de saúde, permanece constante. Há considerá-
célula-tronco, depois de 20 divisões celulares, é
capaz de produzir cerca de 106 células sanguí-
neas maduras (Figura 1.3). As células precurso-
ras, contudo, são capazes de responder a fatores
de crescimento hematopoético com aumento de
produção seletiva de uma ou outra linhagem ce-
lular de acordo com as necessidades. O desenvol-
vimento de células maduras (eritrócitos, granu-
lócitos, monócitos, megacariócitos e linfócitos)
será abordado em outras seções deste livro.
Estroma da medula óssea
A medula óssea constitui-se em ambiente ade-
quado para sobrevida, autorrenovação e forma-
ção de células progenitoras diferenciadas. Esse
meio é composto por células do estroma e uma
4 A. V. Hoffbrand e P. A. H. Moss

Multiplicação

Autor- Diferenciação
renovação

(a)

Células
maduras

Células-tronco Células progenitoras Precursores

multipotentes comprometidos

(b)

Figura 1.3 (a) Com a diferenciação crescente, as células da medula óssea perdem a capacidade de autorreno-
vação à medida que amadurecem. (b) Uma única célula-tronco produz, depois de múltiplas divisões (mostradas
6
pelas linhas verticais), > 10 células maduras.

rede microvascular (Figura 1.4). As células do Células-tronco mesenquimais, também

estroma incluem adipócitos, fibroblastos, célu-
las endoteliais e macrófagos, e secretam molécu-
las extracelulares, como colágeno, glicoproteínas
(fibronectina e trombospondina) e glicosamino-
glicanos (ácido hialurônico e derivados condroi-
tínicos) para formar uma matriz extracelular,
além de secretarem vários fatores de crescimento
necessários à sobrevivência da célula-tronco.
chamadas células estromais mesenquimais mul-
tipotentes ou células mesenquimais aderentes,
são críticas na formação do estroma. Junto com
os osteoblastos, formam nichos e fornecem os
fatores de crescimento, moléculas de adesão e
citoquinas que dão suporte às células-tronco,
por exemplo, a proteína que permeia as células
estromais liga-se a um receptor NOTCH1 nas

Célula-tronco

Matriz
extracelular

Macrófago
Célula adiposa

Célula endotelial Fibroblasto

Molécula de adesão Ligante

Fator de crescimento Receptor de fator de crescimento

Figura 1.4 A hematopoese ocorre em microambiente adequado (“nicho”) fornecido pela matriz do estroma na
qual as células-tronco crescem e se dividem. Há locais de reconhecimento específico e de adesão (ver p. 13);
glicoproteínas extracelulares e outros componentes estão envolvidos na ligação.

células-tronco, tornando-se um fator de trans-
crição envolvido no ciclo celular.
As células-tronco são capazes de circular no
organismo e são encontradas em pequeno núme-
ro no sangue periférico. Para deixar a medula ós-
sea, as células devem atravessar o endotélio vascu-
lar – e esse processo de mobilização é aumentado
pela administração de fatores de crescimento,
como o fator estimulante de colônias granulocí-
ticas (G-CSF) (ver p. 6). O processo reverso, de
“volta ao lar” (homing), parece depender de um
gradiente quimiocinético, no qual tem papel crí-
tico o fator derivado do estroma (SDF-1). Várias
interações críticas suportam a viabilidade das cé-
lulas-tronco e a produção no estroma, incluindo
o fator de células-tronco (SCF) e proteínas per-
meantes estromais e seus respectivos receptores
KIT e NOTCH, expressos em células-tronco.
(a) Células-tronco embrionárias
Células mieloides
e linfoides
Célula-tronco
hematopoética
Músculo,
tendão,
cartilagem,
gordura, etc.
Célula-tronco
mesenquimal
(b) Células-tronco adultas
Figura 1.5 (a) Células da camada interna do blastocisto no embrião recém-formado são capazes de gerar todos
os tecidos do organismo e são designadas totipotentes. (b) Células-tronco especializadas adultas, da medula
óssea, dos tecidos nervoso, epitelial e outros, originam células diferenciadas do mesmo tecido.
Fundamentos em Hematologia 5
Células-tronco tecido-específicas
Células-tronco estão presentes em diferentes
órgãos. São pluripotentes e podem gerar vários
tipos de tecidos, como células epiteliais, células
nervosas (Figura 1.5). Estudos em pacientes e
em animais que receberam transplante de cé-
lulas-tronco hematopoéticas (ver Capítulo 23)
sugerem que as células hematopoéticas doadas
podem contribuir para os tecidos, como o neu-
ral, o hepático e o muscular. A contribuição
de células hematopoéticas de doadores adul-
tos a tecidos não hematopoéticos, entretanto,
se houver, é mínima. A persistência de células
pluripotentes na vida pós-natal, a presença de
células-tronco mesenquimais na medula óssea
e a fusão de células transplantadas com células
do hospedeiro foram propostas como explicação
Célula
totipotente
Fígado, etc.
Célula-tronco
epitelial
Tecido
nervoso
Célula-tronco
nervosa
6 A. V. Hoffbrand e P. A. H. Moss
alternativa de muitos resultados sugestivos de
plasticidade das células-tronco.
Regulação da hematopoese
A hematopoese começa com mitoses das célu-
las-tronco; em cada divisão, uma célula-filha
repõe a célula-tronco (autorrenovação) e a
outra se compromete em diferenciação. Essas
células progenitoras precocemente compro-
metidas expressam baixos níveis dos fatores
de transcrição que as comprometem com li-
nhagens específicas; a seleção da linhagem de
diferenciação, portanto, pode variar tanto por
alocação aleatória como por sinais externos
recebidos pelas células progenitoras. Vários
fatores de transcrição regulam a sobrevivência
das células-tronco (p. ex., SCL, GATA-2, NO-
TCH-1), enquanto outros estão envolvidos na
diferenciação ao longo das principais linhagens
celulares. Por exemplo, PU.1 e a família CEBP
comprometem células para a linhagem mieloi-
de leucocitária, enquanto GATA-1 e FOG-1
têm um papel essencial na diferenciação eritro-
poética e megacariocítica.
Fatores de crescimento
hematopoéticos
Os fatores de crescimento hematopoéticos são
hormônios glicoproteicos que regulam a pro-
liferação e a diferenciação das células proge-
nitoras hematopoéticas e a função das células
sanguíneas maduras. Podem agir no local em
que são produzidos por contato célula a célula
ou podem circular no plasma. Também podem
ligar-se à matriz extracelular, formando nichos
aos quais aderem as células-tronco e as células
progenitoras. Os fatores de crescimento podem
causar não só proliferação celular, mas também
podem estimular a diferenciação, a maturação,
prevenir a apoptose e afetar as funções de células
maduras (Figura 1.6).
Os fatores de crescimento compartilham
certo número de propriedades (Tabela 1.2) e
agem em diferentes etapas da hematopoese (Ta-
bela 1.3, Figura 1.7).
Tabela 1.2 Características gerais dos fatores
de crescimento mieloides e linfoides
Glicoproteínas que agem em concentrações muito
baixas
Atuam hierarquicamente
Em geral, são produzidos por muitos tipos de células
Em geral, afetam mais de uma linhagem
Em geral, ativos nas células-tronco/progenitoras e
nas células funcionais finais
Em geral, têm interações sinérgicas ou aditivas
com outros fatores de crescimento
Muitas vezes, agem no equivalente neoplásico da
célula normal
Ações múltiplas: proliferação, diferenciação,
maturação, ativação funcional, prevenção de
apoptose de células progenitoras
Tabela 1.3 Fatores de crescimento
hematopoético
Agem nas células do estroma
IL-1
TNF
Agem nas células-tronco pluripotentes
SCF
FLT3-L
VEGF
Agem nas células progenitoras multipotentes
IL-3
GM-CSF
IL-6
G-CSF
Trombopoetina
Agem em células progenitoras comprometidas
G-CSF*
M-CSF
IL-5 (CSF-eosinófilo)
Eritropoetina
Trombopoetina*
CSF, fator estimulante de colônias; FLT3-L, FLT3 ligante;
G-CSF, fator estimulante de colônias granulocíticas; GM-CSF,
fator estimulante de colônias granulocíticas e macrofágicas;
IL, interleuquina; M-CSF, fator estimulante de colônias
macrofágicas; SCF, fator de célula-tronco; TNF, fator de necrose
tumoral; VEGF, fator de crescimento do endotélio vascular.
* Estes também agem sinergicamente com fatores
anteriormente ativos em progenitores pluripotentes.