CAPÍTULO 13

Hematopatologia

Profa. Dra. Katia Ramos Moreira Leite

Professora Associada da Disciplina de Urologia do
Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo.
13.1 Hematopoiese
É o processo de formação, desenvolvimento e maturação dos elementos sanguíneos
a partir de um precursor (células tronco pluripotentes) na medula óssea.

Células tronco pluripotentes dão origem as células progenitoras da medula óssea que
se dividirão e diferenciarão até seus produtos finais, encontrados normalmente no sangue
periférico: eritrócitos, granulócitos, monócitos, linfócitos e plaquetas.

Essas células residem em nichos da medula óssea formados por células estromais
que fornecem sustentação e fatores de crescimento. A sustentação é fornecida pelas mo-
léculas de adesão formadas por glicoproteínas que medeiam o acoplamento das células
hematopoiéticas entre si, à matriz extra-celular e ao endotélio. Os fatores de crescimento
se ligam a receptores celulares específicos produzindo uma cascata de eventos de fosfori-
lação nuclear, onde fatores de transcrição (moléculas que se ligam ao DNA) conduzem a
mensagem específica aos genes a serem ativados para promoverem a divisão, diferencia-
ção, inibição da apoptose e atividade funcional celular, conduzindo a partir daí às quatro
linhagens celulares hematopoiéticas.

Na vida intra-uterina, a hematopoiese ocorre no baço e no fígado; em crianças, nos

ossos longos dos membros superiores e inferiores e esqueleto axial e nos adultos é confi-
nada ao esqueleto axial.

13.1.1 Sistema imunológico

Constituído por células fagocitárias, linfócitos (células de imunofenótipo B, T e NK),
células apresentadoras de antígenos têm a função de promover a defesa do organismo
contra agentes infecciosos.

Existem dois tipos de reações imunes:

1. Natural ou Inata: realizada por células fagocitárias, dendríticas e linfó-

citos T e NK.

2. Adaptativa ou Adquirida: é antígeno-específica / dependente, feita por

linfócitos B e T.

13.1.2 Medula Óssea

É um órgão esponjoso localizado internamente aos ossos ocos, composto por células
estromais, progenitoras (estaminais) e adipócitos, com função de hematopoiese. A relação
das células hematopoiéticas e adipócitos é inversamente proporcional a idade; quanto
menor a idade, maior a quantidade de células hematopoiéticas, esta razão também pode
ser estimada pela seguinte fórmula: Células hematopoiéticas (%) = 100 - Idade.

As células estromais têm função de sustentação, manutenção e regulação da hemato-

poiese, ainda que não a execute diretamente.

Células reticulares adventícias controlam a proporção de células hematopoiéticas e

Patologia Geral - Hematopatologia 375

adipócitos. Pode estimular o aumento da produção de células hematopoiéticas em caso
de necessidade.

Células tronco mesenquimais podem se diferenciar em macrófagos, adipócitos,

fibroblastos ,osteoblastos ,osteoclastos, condrócitos, miócitos e células endoteliais. Têm
função de sustentação e fornecimento de fatores estimuladores da hematopoiese.

Macrófagos localizam-se ao redor dos sinusoides da medula óssea, e exercem função

de fagocitose.

13.1.3 Fatores de crescimento

Os fatores de crescimento têm função de promover a hematopoiese.

Fator célula tronco é produzido por células estromais, com função de promover he-
matopoiese. Os fator estimulador de colônias granulócitos-monócitos (GM-CSF), granuló-
citos (G-CSF), e monócitos (M-CSF) são produzidos por células endoteliais, linfócitos T e
macrófagos e tem como função promover mitose, diferenciação e funcionalidade das uni-
dades formadoras de colônias.

Eritropoietina é produzida por células endoteliais de capilares peri-tubulares renais e

por hepatócitos, tendo a função de estimular a eritropoiese.

Trombopoietina é produzida pelo fígado, estimula a trombopoiese, originando uni-

dades formadoras de colônias de megacariócitos.

As células tronco hematopoiéticas passam por diferenciação, amadurecimento e ganho

de funções específicas, originando células maduras que exercerão funções no sangue perifé-
rico. Elas se diferenciam inicialmente em precursores linfoides e mieloides, e, posteriormente
em linfócitos B e T e células NK; e eritrócitos, granulócitos e megacariócitos respectivamente.

Ao exame microscópico a medula óssea normal é composta por adipócitos, ilhas de

precursores eritroides, megacariócitos na região inter-trabecular e próximos aos capilares
e precursores granulocíticos localizados próximos às trabéculas ósseas.

O tecido linfoide tem a função de promover imunidade e é divido em dois grandes

compartimentos:

1. Central: representado pela medula óssea e o timo.

2. Periférico: representado pelos linfonodos, tecido linfoide associado a

mucosa e pelo baço.

13.1.4 O timo
É um órgão composto por duas linhagens celulares (epitelial e linfoide), localizado
no mediastino anterior, responsável por receber os linfócitos T precursores que saem da
medula óssea (chamados de células T naive) e maturá-los após exposição aos antígenos.

Ao centro do órgão localiza-se o tecido linfoide; no córtex, as células epiteliais corticais

que possuem a função de formar a rede de suporte para os macrófagos que por sua vez,
possuem a função de apresentação de antígenos e fagocitose de timócitos apoptóticos,
além de linfócitos, ou timócitos corticais que têm imunofenótipo de precursores T (ex-

Patologia Geral - Hematopatologia 376

pressam Tdt, CD1a, CD4 e CD8). Na região medular do timo residem pequenas células
fusiformes, estruturas espirais com queratinização central (corpúsculos de Hassal), células
dendríticas (imunofenótipo B) e linfócitos T pequenos e maduros que têm imunofenótipo
T maduro (expressam CD3, CD4 e/ou CD8).

O espaço epitelial é composto por epitélio especializado e células acessórias e possui

função de fornecer o meio para maturação das células T. Ele se atrofia ao redor de um ano
de idade com infiltração por tecido adiposo na vida adulta.

13.1.5 O baço
Localizado no hipocôndrio esquerdo, ao nível do rebordo costal, mede aproximada-
mente 10 cm e pesa entre 150 a 250 gramas.

É dividido em dois compartimentos e possui duas funções básicas, além da hemato-

poiese extra-medular em casos específicos:

1. Polpa branca: rica em linfócitos B e T, com arquitetura semelhante a

dos linfonodos localizada ao redor das arteríolas centrais. Função de
defesa imune, executada por macrófagos e células dendríticas da zona
marginal com função de apresentar antígenos aos linfócitos B e T para
que produzam repostas imunes adaptativas.

2. Polpa vermelha: composta por cordões e seios, representa 75% do

órgão. Os seios formam uma rede interconectada com o endotélio dos
sinusóides que se abrem nos cordões onde há destruição das células que
não devem passar para corrente sanguínea, exercendo assim sua função
de filtro sanguíneo – eritrócitos ao final de sua vida útil, com excesso de
DNA, restos nucleares e grânulos sideróticos ficam retidos nos seios e são
fagocitados por macrófagos, a fim de manter a integridade eritrocitária.

3. A terceira função do órgão é de hematopoiese extra-medular, o que é

normal na vida intra-uterina, entre 3-7 meses de gestação, entretanto,
após este período, esta função só é exercida em casos de necessidade,
ou seja, quando há algum distúrbio na medula óssea com repercussão
negativa na hematopoiese.

13.1.6 Linfonodos
Composto por canais linfáticos aferentes que drenam conteúdo do corpo para a peri-
feria do linfonodo (seio subcapsular), daí o motivo desta ser a localização mais frequente
de metástases. Na periferia do órgão existe a região paracortical onde se localizam os
folículos linfoides que são estruturas constituídas por linfócitos, ficando os linfócitos T
concentrados na sua região externa (zonas inter-foliculares) e os B assim como as células
dendríticas foliculares e macrófagos ao centro do folículo, chamado de centro germinativo.
Da periferia ao centro há uma extensão de tecido conjuntivo formando seios de drenagem
em direção ao hilo, de onde saem os canais linfáticos eferentes.

Patologia Geral - Hematopatologia 377

13.1.7 Linfadenopatias
Para melhor entendimento sobre histopatologia dos linfonodos, é indispensável o
conhecimento dos Cluster de diferenciação (cluster of differentiation – CDs).

CDs são moléculas (epítopos) localizadas na superfície da membrana celular com função
de receptor ou ligante, amplamente utilizada para a identificação da linhagem celular especí-
fica reconhecida através de uma reação imuno-histoquímica com um anticorpo monoclonal.

13.1.7.1 Reativas:
13.1.7.1.1 Hiperplasia linfoide folicular:
Também conhecida como hiperplasia linfoide reacional, como o nome já sugere, tra-
ta-se de uma hiperplasia do órgão reativa a algum processo, podendo ser de origem viral,
bacteriana ou inflamatória não infecciosa. Microscopicamente tem folículos com variação
de tamanho e forma, definição da zona do manto e presença de numerosos macrófagos
de corpos tingíveis e mitoses no centro germinativo.

Causas - Tabela

Linfadenites virais
Mononucleose infecciosa
Citomegalovírus Vírus
Vírus herpes simples
Vírus varicela-zoster
Sarampo
Vírus da imunodeficiência humana - HIV
Mononucleose infecciosa
Linfadenite bacteriana
Arranhadura do gato
Angiomatose bacilar
Linfogranuloma venéreo
Sífilis

13.1.7.1.2 Linfadenopatia do HIV:

Hiperplasia paracortical com aumento de imunoblastos (células grandes), proliferação
vascular e espessamento da cápsula. Os folículos linfoides ficam diminuídos em número
e tamanho, com centros germinativos involuídos, com apagamento da zona do manto. Há
predomínio de linfócitos T não clonais (60%).

13.1.7.1.3 Granulomas:
Agregados nodulares de histiócitos epitelióides com ou sem necrose central ao lado
de folículos linfoides e com a zona do manto bem marcada. Sempre, na presença de granu-
lomas, deve-se pesquisar agentes infecciosos lançando mão de colorações histoquímicas
como Ziehl Neelsen, Grocott, PAS (ácido periódico de Schiff), Giemsa e Warthin-Starry.

Patologia Geral - Hematopatologia 378

 Micobactérias tuberculosas
Micobactérias não tuberculosas
Linfadenites Fúngicas
Criptococose
Histoplasmose
Coccidioidomicose
Pneumocistose

13.1.7.1.4 Doença de Castleman:

É um distúrbio linfoproliferativo raro de células B policlonais. A forma mais comum da
doença é isolada, assintomática, afetando o tórax ou abdômen.

A forma multicêntrica acomete vários linfonodos por todo o corpo, sendo mais per-
ceptíveis no pescoço, clavículas, axilas e virilhas e tem sido associada ao vírus herpes hu-
mano tipo 8 (HHV-8) e HIV, geralmente cursa com febre, perda de peso, fadiga, suor notur-
no, náuseas, hepato e/ou esplenomegalia.

O diagnóstico é feito essencialmente pelo exame anátomo-patológico, e a doença

possui três subtipos histológicos: forma hialino vascular, plasmocitária e plasmocitária-hia-
lino vascular ou também chamada de forma mista.

A forma hialino vascular é caracterizada por proliferação vascular proeminente e

hialinização das paredes dos vasos, centros germinativos hiperplásicos, atravessados​​
por vasos penetrantes – achado de “lolipop”. As zonas do manto são espessadas com
linfócitos dispostos em camadas - aparência da casca da cebola. Nas áreas interfoli-
culares, geralmente há proliferação vascular extensa com hialinização perivascular.
A forma plasmocitária mostra agregados de linfonodos substituídos por plasmócitos ma-
duros nas áreas interfoliculares.

Estudo complementar: imuno-histoquímica costuma ser necessária para diferenciar

de outras condições malignas, por exemplo Linfoma da Zona do Manto, que podem pro-
duzir achados histológicos semelhantes.

Os marcadores destacam a arquitetura geral dos linfonodos, células positivas para

HHV8 são positivas para OCT2, BLIMP1 e IRF4 / MUM1 e negativas para PAX5, BCL6 e CD138.
O tratamento e as perspectivas variam, dependendo da forma da doença. O tipo unicêntri-
co geralmente responde bem ao tratamento cirúrgico.

13.1.7.2 Malignas:
Linfomas e metástases.

13.1.7.2.1 - Linfoma de Hodgkin (LH):

Corresponde a 30% de todos os linfomas. Mais comum em adultos jovens, com lin-
fadenomegalia cervical. Dividido em dois subtipos:

Patologia Geral - Hematopatologia 379

 1 - Linfoma de Hodgkin Clássico (que ainda é dividido em
mais quatro subtipos):
1.1 - Esclerose nodular
1.2 - Celularidade mista
1.3 - Rico em linfócitos
1.4 - Depleção linfocitária
2 - Linfoma de Hodgkin Predominância Linfocitária
Nodular
Os quatro subtipos do clássico podem exibir morfologias diferentes, mas o imuno-
fenótipo é igual, já a predominância linfocitária nodular exibe imunofenótipo diferente
com maior diferenciação de células B.

O exame microscópico mostra células neoplásicas isoladas, mono ou multinucleadas

com macronucléolos tendendo à coloração eosinofílica (células de Reed Sternberg) em
meio a numerosas células inflamatórias.

LH Predominância Linfocitária Nodular é constituído por células B monoclonais, exibe

expansão nodular difusa com células grandes, isoladas, com núcleos irregulares, conhe-
cidas como células em pipoca. O fundo costuma exibir células não neoplásicas (dendríti-
co-foliculares, linfócitos e histiócitos)

Ao exame imuno-histoquímico mostram positividade para CD20, CD79a, PAX5, CD45

e BCL6. EMA é positivo em mais da metade dos casos. CD15, CD30 e EBV são negativos.

LH Clássico:
Células de Hodgkin monoclonais, uni ou multinucleadas são intercaladas por numero-
sas células inflamatórias e colagenização estromal.

Imuno-histoquímica: As células diagnósticas (células de Reed Sternberg) são positivas

para CD30, PAX5 e em grande parte para CD15, porém, são CD45 negativas. Podem exibir
positividade para EBV, e EMA é em geral, negativo.

1. Esclerose Nodular: a principal característica é a presença de bandas

colágenas esboçando nódulos. As células diagnósticas (R.S.) passam
a exibir um aspecto lacunar, secundário à retração da membrana ci-
toplasmática. EBV é positivo em 10 a 40% desse subtipo. .

2. Rico em linfócitos: células de Reed Sternberg isoladas ou agrupadas es-

boçando nódulos, entremeadas por linfócitos pequenos sem a presença
de outras células inflamatórias.

3. Celularidade mista: células de Reed Sternberg isoladas em meio a

grande quantidade de células inflamatórias.

4. Depleção linfocitária: é o subtipo mais raro, sendo que sua ocorrência

normalmente se associa a HIV ou EBV, exibe numerosas células diagnós-
ticas, com poucos linfócitos não clonais.

Patologia Geral - Hematopatologia 380

13.1.7.2.2 Linfomas não Hodgkin:
13.1.7.2.2.1 De células grandes:
1. De células precursoras, linfoblásticas

a) Linfoma / leucemia linfoblástica B: proliferação de células B clonais de

tamanho médio a grande, núcleo claro com nucléolo evidente e citoplas-
ma escasso. Expressam marcadores de células B imaturas: CD79a+, PAX
5+, CD10+, Tdt+, CD43+. Nestes casos o CD20 tem expressão variável,
relacionado ao grau de maturidade celular.
b) Linfoma / leucemia linfoblástica T: morfologicamente é indistinguível do
B, também expressa CD43 e Tdt, sendo de grande valia a expressão de
CD3 para poder classificá-lo definitivamente como imunofenótipo T.
2. De células maduras:

a) Linfoma difuso de grandes células B: proliferação clonal difusa de cé-

lulas B grandes. Possui duas variantes moleculares: tipo centro germi-
nativo e tipo não centro germinativo (ou também chamado de células
B ativadas). Expressam CD20, CD79a, PAX5, OCT e BOB1. Cerca de 30%
dos casos desta doença exibem rearranjo de BCL6 (3q27), 20% de BCL2
(18q21) e ainda 10% de MYC (8q4).
b) Linfoma de grandes células B primário do mediastino ou linfoma tímico
é constituído por células monoclonais B originadas da medula do timo.
A morfologia exibe aspecto alveolar com bandas fibróticas separando-
-as em grupos; os núcleos são grandes, uni ou multilobulados. As células
neoplásicas expressam: CD20, CD79a, CD23, MUM1 e por vezes, CD30.

13.1.7.2.2.2 De células pequenas à médias: proliferação clonal de células pequenas à médias

e plasmocitoides com imunofenótipo B, T ou NK.
1. De células B

a) Linfoma linfocítico crônico: proliferação clonal de células B monomórfi-

cas, pequenas e maduras, com aspecto nuclear que lembra bola de ca-
potão. 80% dos casos carregam alterações citogenéticas, sendo as mais
comuns del(13q14.3) e trissomia do 12. As células neoplásicas expres-
sam CD20, CD23, CD5, CD79a com baixo índice proliferativo.
b) Linfoma da Zona Marginal esplênico: proliferação linfoide B clonal,
com numerosos linfócitos pequenos, substituindo os do centro ger-
minativos da polpa branca e obscurecendo a zona do manto. Essas
células infiltram a polpa vermelha e envolvem linfonodos hilares.
No sangue periférico é comum encontrar linfócitos neoplásicos
chamados de “vilosos”. As células neoplásicas expressam CD20 e
CD79a. Outros marcadores de células B como CD10, CD23, CD 43 e
Ciclina D1 são negativos.
c) Linfoma Linfoplasmacítico / Macroglobulinemia de Waldenstrom:
neoplasia de linfócitos B pequenos, plasmócitos e linfócitos plas-

Patologia Geral - Hematopatologia 381

 mocitoides. O diagnóstico é realizado na presença de linfoma lin-
foplasmacítico na medula óssea e gamopatia monoclonal IgM.As
células clonais exibem pseudo-inclusões intra-nucleares (caracte-
rístico desta doença) que são os Corpúsculos de Dutcher e intra-
-citoplasmáticas, corpúsculos de Russel. As células neoplásicas ex-
pressam imunoglobulina de cadeia leve (kappa ou lambda), CD20,
CD79a, CD138 (em plasmócitos).
d) Neoplasia de plasmócitos: proliferação clonal de plasmócitos ma-
duros à precursores (plasmablastos e/ou imunoblastos). Mieloma
quando a doença está presente na medula óssea, é multifocal, com
proteína monoclonal no soro, lesões osteolíticas, fraturas ósseas
patológicas, anemia e hipercalcemia. Plasmocitoma é a forma lo-
calizada e solitária da doença.O diagnóstico exige a integração de
achados morfológicos, clínico-laboratoriais e de imagem. A imuno-
-histoquímica revela positividade de CD138, CD56, e Ig de cadeia
leve (kappa ou lambda).
e) Linfoma extra-nodal da zona marginal do tecido linfoide associado
a mucosa (MALT): proliferação clonal de pequenas células heterogê-
neas com imunofenótipo B: centrócitos, centroblastos, imunoblas-
tos, células monocitoides e linfócitos pequenos. Expansão da zona
marginal dos folículos com infiltração das zonas inter-foliculares, as
células neoplásicas infiltram ainda os epitélios da mucosa, forman-
do lesões linfoepiteliais. Expressam CD2, CD79a, CD20 e IgM.
f) Linfoma folicular: proliferação de células B clonais do centro foli-
cular: centrócitos e centroblastos com padrão de crescimento fo-
licular, podendo ser semelhante à hiperplasia folicular reacional, o
que difere em parte é que neste tipo de linfoma, os folículos ficam
mais próximos entre si e se expandem por todo o órgão, por vezes,
desarranjando sua arquitetura, e não são vistos macrófagos de cor-
pos tingíveis no centro germinativo como na hiperplasia reacional.
Ele pode ser dividido em três categorias de acordo com a propor-
ção de células grandes que exibir: Grau 1: 0-5 centroblastos/campo
de grande aumento (CGA). Grau 2: 6-15 centroblastos/CGA. Grau 3:
mais de 15 centroblastos/CGA. A) ainda são vistos alguns centróci-
tos. B) ausência de centrócitos. As células neoplásicas expressam
CD20, CD10, BCL2 e BCL6. A imuno-histoquímica evidencia a expan-
são interfolicular das células neoplásicas.
g) Linfoma de células do manto: proliferação de células B clonais pe-
quenas à médias, monomórficas de núcleos irregulares. Presença
de vasos com parede hialinizada e histiócitos epitelioides. As células
neoplásicas expressam CD20, CD5, CD43 e Ciclina D1 (grande mar-
cador desta doença). Existem duas variantes morfológicas (mais
agressivas) ainda desta doença:
• Blastoide: com células de morfologia semelhante a linfoblastos e com
alto índice mitótico.
• Pleomórfica: constituída por células grandes ne núcleos irregulares e

Patologia Geral - Hematopatologia 382

 nucléolos proeminentes.
h) Linfoma de Burkitt: neoplasia agressiva caracterizada pela proliferação
de células de tamanho médio, monomórficas, de cromatina fina, múlti-
plos nucléolos, citoplasma basofílico e com vacúolos lipídicos, amolda-
das entre si. Em meio às numerosas células neoplásicas monomórficas,
existem numerosos macrófagos com restos apoptóticos o que confere
o aspecto de céu estrelado. As células neoplásicas expressam CD20,
CD10, BCL6, CD43 e Ki67 próximo a 100% revelando o alto índice
mitótico da neoplasia. A alteração citogenética mais comum pre-
sente nesta neoplasia é a translocação t(8;14)(q24q32) , com fu-
são gêncica IGH-MYC. É comum a associação deste linfoma com a
presença de infecção por EBV.
2. De células T: neoplasias clonais derivadas de células T pós tímicas, nos tecidos lin-
foides periféricos (fora da medula óssea) costumam ser mais raros que os linfomas B e
também mais agressivos.

a) Linfoma / Leucemia de células T do adulto: está relacionada à infec-

ção pelo retrovírus humano HTLV1. Composto por células T maduras
clonais, pleomórficas, de vários tamanhos. A doença costuma ser dis-
seminada. No sangue periférico se encontram células com núcleo em
formato de flor “flower cells” (característica morfológica da doença). As
células neoplásicas expressam CD2, CD3, CD4 e CD5. Virtualmente
100% das células neoplásicas expressam CD25.
b) Linfoma de células T/NK extra-nodal de tipo nasal: ocorre fora dos
linfonodos, com evidente necrose e destruição vascular. Frequente-
mente associado com infecção pelo EBV. Nota-se infiltrado linfoide
difuso, dissecante, com padrão angiocêntrico e angiodestrutivo, fi-
brina nos vasos, necrose coagulativa, e corpos apoptóticos. As cé-
lulas têm tamanhos variados podendo ser totalmente anaplásicas,
com núcleos irregulares, angulados, com vesículas, cromatina gra-
nular, nucléolos invisíveis. O fundo exibe numerosas células infla-
matórias e numerosas mitoses. As células neoplásicas expressam:
CD2, CD3 e CD56. Deve-se sempre pesquisar EBV.
c) Micose Fungoide: linfoma T primário da pele. É epidermotrópico
com células T monoclonais pequenas a médias com núcleos cere-
briformes. Tem evolução geralmente indolente e a histologia varia
de acordo com a evolução da doença, podendo ir desde um infiltra-
do linquenoide de linfócitos e histiócitos contidos a derme (cama-
da basal), ou com um pouco mais de epidermotropismo, podendo
surgir microabscessos de Pautrier (coleções de células atípicas in-
traepidérmicas) (fase de placa) ou até a fase tumoral onde exibe
infiltração difusa da derme. As células neoplásicas expressam: CD2,
CD3, CD4, CD5. CD7 é caracteristicamente negativo.
d) Linfoma Anaplásico de Grandes células: grandes células T monoclo-
nais. Com citoplasma abundante, núcleos pleomórficos e excêntri-
cos, em formato de rim ou ferradura de cavalo. Pode estar presente

Patologia Geral - Hematopatologia 383

 em toda a estrutura do linfonodo, ou ter crescimento sinusal po-
dendo confundir com metástases.
e) As células neoplásicas expressam: CD2, CD4, CD5, CD30 e EMA.
CD3 é – na maioria dos casos. Esse linfoma pode ou não ter rear-
ranjo do gene ALK, com expressão imuno-histoquímica da proteí-
na ALK. Os ALK negativos podem ser mais pleomórficos e além
de não expressarem ALK, EMA também é negativo. Linfoma de
células T periférico sem outras especificações: é o subtipo mais
comum. De acordo com a classificação da Organização Mundial
de Saúde consiste em linfoma de células T periférico não especi-
ficado cujas características morfológicas, imuno-histoquímicas,
imunofenotípicas e moleculares não se enquadram em nenhu-
ma das neoplasias T descritas anteriormente. Corresponde a
20% dos linfomas de células T. Embora a maioria dos pacientes
com PTCL-NOS seja diagnosticada com a doença confinada aos
gânglios linfáticos, fígado, medula óssea, trato gastrointestinal e
pele, também podem estar envolvidos. Pacientes com esse sub-
tipo de PTCL geralmente apresentam sintomas constitucionais
(febre, suores noturnos graves e perda de peso inexplicável).
Células tumorais polimórficas, geralmente com citoplasma claro,
frequentemente confinadas à região periarteriolar e à zona margi-
nal, presença de histiócitos epitelioides.

13.2 Neoplasias da Medula Óssea

13.2.1 Síndrome mielodisplásica:
Distúrbios clonais de células tronco hematopoiéticas com insuficiência da medula ós-
sea e consequente citopenia periférica. Ocorre proliferação celular na medula óssea com
apoptose simultânea, produzindo um paradoxo de medula hipercelular e pancitopenia
periférica.

O diagnóstico é definido pelo conjunto de achados clínicos e laboratoriais (hemogra-

ma, mielograma, biópsia de medula óssea e citogenética).

Pode ser primária ou “ de novo” ou secundária a quimioterapia. Mais comum em

maiores de 70 anos, pode evoluir para leucemia mieloide aguda.

Patologia Geral - Hematopatologia 384

 Classificação da Organização Mundial de Saúde (2016)
para as SMD “de novo”: - Tabela

Subtipo sangue Medula óssea

SMD com displasia de uma única displasia unilinhagem,

uni ou bicitopenia
linhagem <5% blastos
≥15% sideroblastos em anel ou ≥ 5%
SMD com sideroblastos em anel sideroblastos com mutação SF3B1 e
Com displasia de única linhagem anemia, sem blastos < 5% blastos

Com displasia de múltiplas linhagens Displasia unilinhagem

Displasia em ≥2 linhagens
SMD com displasia de múltiplas citopenia(s) Displasia em ≥2 linhagens
linhagens Monócitos < 1.000/mm3 <5% blastos
citopenia(s) Displasia uni ou multilinhagem
SMD com excesso de blastos-1 monócitos < 1.000/mm3 5-9% blastos
< 5% blastos sem Bastonetes de Auer
citopenia(s) Displasia uni ou multilinhagem
SMD com excesso de blastos-2 monócitos < 1.000/mm3 10-19% blastos
5- 19% blastos ±Auer
Citopenias sem displasia ou displasia única
SMD inclassificável ±1% de blastos em 2 linhagem, mas com citogenética
ocasiões característica, <5% blastos
displasia eritroide,
anemia, plaquetas normais 5q- isolado ou com mais uma
SMD com del 5q- isolada
ou aumentadas anormalidade que não -7/7q-
<5% blastos
Citopenia refratária da infância* completar completar

13.2.2 Síndromes mielodisplásicas/neoplasias mieloproliferativas:

Distúrbios clonais da medula óssea que apresentam características mistas, com qua-
dros variáveis de displasia e proliferação mieloide. A OMS inclui nesta categoria a Leuce-
mia mielomonocítica crônica (LMMC), a LMC atípica, a Leucemia mielomonocítica juvenil
(LMMJ) e as SMD/NMP inclassificáveis. Com exceção da LMMJ que caracteristicamente
é doença de crianças, as demais incidem em população mais idosa. A LMMC é a mais
frequente desses distúrbios, com incidência aproximada de 20% das SMD. Seus critérios
diagnósticos compreendem todos os seguintes: monocitose persistente ≥ 1 x 109 / L com
monócitos ≥ 10% dos leucócitos; <20% de blastos em sangue periférico e medula óssea;
não preenche critérios diagnósticos das NMP clássicas, não apresenta rearranjo dos genes
PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 e PCM1-JAK2; apresenta displasia em uma ou mais linhagens
(na ausência deste último critério deve haver detecção de anormalidade citogenética ou
molecular ou a monocitose deve ser persistente e causas reacionais serem descartadas).

13.2.3 Leucemia mieloide aguda:

Proliferação de células blásticas clonais na medula óssea (mais de 20% de blastos),
geralmente associada a presença destas células em sangue periférico. É uma doença
agressiva com rápida evolução para insuficiência medular e suas complicações (anemia,

Patologia Geral - Hematopatologia 385

hemorragia, infecções). Mais comum a partir dos 65 anos. O diagnóstico é realizado pela
presença de aspirado medular que mostra mais de 20% de blastos, com fenótipo mieloide
e/ou eritroide e/ou monocítico e/ou megacariocítico. Estudos genéticos são importantes
para detecção de anormalidades cromossômicas, particularmente translocações com for-
mação de fusões gênicas e detecção de mutações em genes como NPM1 (nucleofosmina),
FLT3, RUNX1, CEBPA, entre outros.

A biópsia de medula óssea fecha diagnóstico quando exibe > de 20% de blastos
(CD34+) com fenótipo mieloide. Medula com numerosos blastos de tamanho médio à
grande, com bordas citoplasmáticas distintas e grânulos citoplasmáticos finos. Núcleos
dobrados ou lobados, cromatina fina e dispersa e nucléolos proeminentes. É comum haver
eosinófilos de fundo e Bastões de Auer podem estar presentes (mais facilmente visuali-
zados com a coloração de Giemsa).

Classificação segundo a Organização Mundial de Saúde (2016):

g Leucemia mieloide aguda com anormalidades genéticas recorrentes:

• LMA com t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1

• LMA com inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
• Leucemia promielocítica aguda com PML-RARA
• LMA com t(9;11)(p21.3;q23.3); KMT2A-MLLT3
• LMA com t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
• LMA com inv(3)(q21.3;q26.2) ou t(3;3)(q21.3q26.2); GATA2, MECOM
• LMA (megacarioblástica) com t(1;22)(p13.3;q13.1); RBM15-MKL1
• LMA com BCR-ABL1*
• LMA com mutações genéticas:
• NPM1
• Mutação bialélica de CEBPA
• LMA com RUNX1 mutado*
* entidade provisória

g Leucemia mieloide aguda com alterações relacionadas à mielodisplasia

g Neoplasias mieloides relacionadas à terapia
g Leucemia mieloide aguda sem outras especificações
g Sarcoma mieloide
g Proliferações mieloides associadas à Síndrome de Down

13.2.4 Neoplasias Mieloproliferativas Crônicas:

Neoplasias clonais da célula-tronco hematopoética, nas quais há a proliferação au-
mentada de uma ou mais das séries mieloides (granulocítica, eritrocítica, megacariocítica
ou mastocítica) com maturação preservada. A progressão de todas é caracterizada por
fibrose medular ou transformação leucêmica.

Patologia Geral - Hematopatologia 386

 As quatro principais neoplasias deste grupo apresentam em comum a ativação de
proteínas com atividade tirosino-quinase graças às mutações adquiridas pela célula-tron-
co hematopoética. A mutação JAK2 V617F é observada em mais de 90% dos casos de Polici-
temia Vera, em 50%-60% das Mielofibroses primárias e Trombocitemias Essenciais. Outras
mutações presentes são calreticulina (CALR) e MPL.

g Leucemia mieloide crônica (LMC)

g Policitemia vera (PV)
g Mielofibrose primária (MF)
g Trombocitemia essencial (TE)
Outras: leucemia neutrofílica crônica (LNC), leucemia eosinofílica crônica não especifi-
cada (LEC), mastocitose (M) e neoplasia mieloproliferativa inclassificável (NMI).

13.2.4.1 Leucemia mieloide crônica

Distúrbio clonal de célula tronco pluripotente, corresponde a 15% de todas as leu-
cemias e pode acometer qualquer idade, com maior frequência entre 40 a 60 anos. Os
pacientes podem ser assintomáticos e apresentar esplenomegalia. O hemograma apre-
senta leucocitose com desvio a esquerda escalonado e aumento de eosinófilos e basófilos.
Apresenta comumente translocação cromossômica t(9;22) com justaposição do oncogene
ABL1 do cromossomo 9 com o gene BCR do cromossomo 22, gerando então o chamado
cromossomo Filadélfia (Ph) – o gene quimérico resultante BCR-ABL1 codifica uma proteína
de fusão com atividade de Tirosina quinase. Ocorre um aumento absoluto das células da
linhagem granulocítica, incluindo neutrófilos, eosinófilos e basófilos. A proteína de fusão
tirosina quinase resultante BCR-ABL tem atividade proliferativa constitutiva, levando a
medula marcadamente hipercelular com predomínio de células granulocíticas maduras e
uma relação mieloide-eritroide elevada (superior a 10: 1).

13.2.4.2 Policitemia Vera

Cursa com aumento da concentração de hemoglobina no sangue periférico e presen-
ça de mutação do gene JAK2. É mais comum em idosos. A clínica é de cefaleia e aparência
pletórica com presença de esplenomegalia. O diagnóstico requer três principais critérios
ou dois dos critérios principais e o critério menor.

Critérios Principais:

1. Hemoglobina> 16,5 g / dL em homens,> 16,0 g / dL em mulheres, he-

matócrito> 49% em homens, > 48% em mulheres ou aumento da massa
de eritrócitos acima de 25% do valor médio normal
2. Biópsia da medula óssea com hipercelularidade para a idade e hiperpla-
sia eritroide, granulocítica e megacariocítica proeminente, com megaca-
riócitos pleomórficos
3. Presença de mutação no JAK2 V617F ou JAK2 exon 12

Critério menor:

1. Nível de eritropoietina sérica subnormal (intervalo normal de EPO: Adul-

tos: 4,1 - 19,5 mU / mL)

Patologia Geral - Hematopatologia 387

 A medula óssea é hipercelular (80%n- 100%) com hiperplasia eritroide e megacariocí-
tica com maturação das três linhagens hematopoiéticas. Megacariócitos são atípicos, hi-
perlobados, pleomórficos (não tão pronunciado quanto na TE e MF). Em torno de 20% do
casos há mielofibrose, que pode prever uma progressão mais rápida para mielofibrose .

13.2.4.3 Trombocitemia essencial

Aumento persistente de plaquetas, sem causa justificável. Trombocitose sustentada
(plaquetas> 450 x 10 9 / L) no sangue periférico e aumento do número de megacariócitos
que se apresentam grandes e atípicos na medula óssea com característica clínica de trom-
bose ou hemorragia. Presença de mutação de JAK2 V617F (50 - 60% dos casos), CALR (30%)
ou MPL (3%), qualquer uma das 3 resultando na ativação da via JAK-STAT; 12% dos casos são
triplamente negativos para essas mutações. Critérios diagnósticos pela OMS 2016 (requer
todos os critérios principais ou os três primeiros critérios principais mais o critério menor):

Critérios Principais

1. Plaquetas ≥ 450 x 10 9 / L

2. Proliferação de megacariócitos, grandes e maduros, com núcleos hi-

perlobulados (atípicos), pouca proliferação de granulócitos ou eri-
troides; muito raramente um pequeno aumento nas fibras da reticulina

3. Sem critérios da OMS para leucemia mieloide crônica, policitemia vera,

mielofibrose primária, síndrome mielodisplásica ou outra neoplasia
mieloide

4. Presença de mutação de JAK2 V617F ou CALR ou MPL

Critérios Menores

1. Presença de um marcador clonal

2. Ausência de evidência de trombocitose reativa

A medula óssea tem celularidade normal ou é discretamente hipercelular com megaca-
riócitos atípicos com núcleos hiperlobulados isolados ou agrupados, sem atipia bizarra como
na mielofibrose. Podem haver fibras delicadas de reticulina, porém não fibrose aparente.

13.2.4.4 Mielofibrose primária

Fibrose progressiva da medula óssea, com proliferação de megacariócitos e granuló-
citos predominantemente atípicos, comprometendo a hematopoiese eficaz tendendo ao
surgimento de hematopoiese extra-medular. A fibrose ocorre pela liberação de fatores de
crescimento derivados de plaquetas por megacariócitos, fator básico de crescimento de
fibroblastos, fator de crescimento transformador beta ou outras citocinas, que aumentam a
proliferação de fibroblastos na medula para depositar colágeno. Secundariamente ocorrem
mielofibrose e osteoesclerose, angiogênese proeminente no baço e na medula pelo aumen-
to sérico de fator de crescimento endotelial. Os pacientes apresentam anemia, hemorragia,
infecções e esplenomegalia. No sangue periférico pode-se notar dacriócitos (hemácias em
lágrima) e reação leucoeritroblaástica causada pela hematopoiese extra-medular.

Patologia Geral - Hematopatologia 388

 Para o diagnóstico de mielofibrose é necessário três critérios principais e pelo menos
dois critérios secundários.

Critérios principais:

1. Proliferação de megacariócitos atípicos, com citopenia das linhagens

eritroide e granulocítica e ausência de fibrose reticulínica.

2. Não atender aos critérios da OMS para outras neoplasias mieloprolife-

rativas ou síndromes mielodisplásicas

3. Mutação JAK2, CALR ou MPL OU outro marcador clonal OU nenhuma

evidência de fibrose reativa da medula
Critérios menores:

1. Leucoeritroblastose

2. Aumento da lactato desidrogenase sérica (DHL)

3. Anemia

4. Esplenomegalia palpável
Para o diagnóstico de mielofibrose primária em estágio fibrótico são necessários to-
dos os três critérios principais e pelo menos um critério menor:

Critérios principais

1. Proliferação megacariocítica atípica, acompanhada por fibrose reticuli-

na ou fibrose colágena graus 2 ou 3

2. Não atender aos critérios da OMS para outras neoplasias mieloprolife-

rativas ou síndromes mielodisplásicas

3. Mutação JAK2, CALR ou MPL OU outro marcador clonal OU nenhuma

evidência de fibrose reativa da medula

Critérios menores

1. Anemia não atribuída a outra co-morbidade

2. Leucocitose

3. Esplenomegalia palpável

4. Aumento da lactato desidrogenase sérica (DHL)

5. Leucoeritroblastose

A biópsia de medula óssea pode mostrar o estágio pré-fibrótico com hipercelulari-

dade, presença de megacariócitos grandes, com núcleos aberrantes e hipercromáticos,
displásicos, agrupados, hiperplasia de granulócitos e aumento de reticulina em torno dos
aglomerados de megacariócitos; frequentemente são identificados núcleos nus de mega-
cariócitos. A fase fibrótica da doença tem medula hipocelular e fibrose difusa com mega-
cariócitos atípicos e osteosclerose.

Patologia Geral - Hematopatologia 389