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Introdução à patologia:

Aspectos importantes das doenças: Etiologia, patogenia (mecanismo de desenvolvimento da doença), alterações morfológicas
(alterações químicas e estruturais que ocorrem nas células e tecidos) e manifestações clínicas (consequências funcionais).

Saúde é medida indiretamente por doenças e mortes, mas não representa apenas a ausência dessas.

Morbidade: Probabilidade de adoecer por determinada causa.

Mortalidade: Probabilidade de morrer por determinada doença.

* Período de estado é o período de sinais e sintomas clínicos da doença.

Pacientes imunocomprometidos com doenças agudas podem evoluir para uma sepse e óbito.

Estresse: Estar sob ação de um estímulo persistente.

Fases: reação de alarme (reconhecimento do agente agressor), adaptação (alterações fisiológicas em busca de uma resolução) e
esgotamento (persistência do estímulo estressor).

* A resolução nem sempre ocorre, como no caso da cicatriz, em que não se restabelece a função anterior.

* O objetivo do organismo é manter a homeostase e na sua ausência há a doença. Deve-se manter a atividade normal das
células, como: aquisição de nutrientes, comunicação, movimento, renovação de moléculas, catabolismo molecular, geração de
energia, etc.

Diferenciação celular: Células lábeis tem alto potencial mitótico, como o epitélio e células sanguíneas. Células estáveis tem
baixo índice de mitose e são de órgãos parenquimatosos. Instáveis não se multiplicam, como os neurônios.

Existem 14 tipos de receptores Toll-like, mas os 2 principais são o tipo 2, para ácido teicóico e o tipo 4 para LPS. Existem 37
citocinas distintas.

CH100: Analisa a ativação do sistema complemento pela via clássica. Pela falta de ativação desse, pode haver uma
imunodeficiência primária, com suscetibilidade a infecções.

IL-8 é uma quimiocina (atrai selectinas - rolamento e integrinas - adesão estável), IL-6 faz febre e inflamação e estimula a
produção de linfócitos, IL-12 ativa células NK, IL-1 e TNF-alfa são inflamatórias, IL-10 é anti-inflamatória e IL-2 faz expansão
clonal.

Sinais cardinais da inflamação: Dor, rubor, tumor, calor e perda de função (impossibilitar de usar o membro, por exemplo, mas
não que sua função seja perdida e não mais recuperada).

O óxido nítrico e as espécies reativas de oxigênio e nitrogênio são auxiliares da resposta imune. Doença granulomatosa múltipla
é causada por deficiência de espécies reativas.
Respostas celulares ao estresse:

A patologia estuda alterações estruturais, bioquímicas e funcionais em células e com isso tenta explicar as causas dos sinais e
sintomas manifestados pelo paciente para fornece base para a terapêutica e cuidados clínicos.

A etiologia pode ser genética ou adquirida, sendo que a maioria é multifatorial.

As alterações morfológicas podem ser características de uma doença ou diagnósticas de um processo etiológico, contudo lesões
idênticas podem surgir de mecanismos distintos.

Adaptação: resposta estrutural e funcional reversível devido a alterações fisiológicas ou estímulo patológico que permite
sobrevivência da célula (hipertrofia, hiperplasia, atrofia, metaplasia). Quando o estímulo é eliminado a célula retorna ao estado
original sem danos. A lesão celular surge de uma incapacidade de adaptação ou um estímulos lesivo (privação de nutrientes,
mutação, etc). Pode ser reversível ou irreversível. Se a resposta for excessivamente forte ou muito duradouro há uma lesão
celular irreversível que leva a morte celular.

A morte celular pode decorrer de isquemia, necrose ou apoptose. A autofagia é uma resposta à privação de nutrientes que
pode culminar em morte celular.

Os distúrbios metabólicos celulares e a agressão crônica subletal podem estar associados com acúmulos intracelulares
(proteínas, lipídios e carboidratos). O cálcio é depositado em sítios de morte celular (calcificação patológica).

Hipertrofia: aumento do tamanho das células e do órgão afetado. Pode coexistir com hiperplasia. Pode ser fisiológico
(crescimento do útero - estrogênio estimula síntese de proteínas no músculo liso) ou patológico. É causado por aumento da
demanda funcional, atividade de hormônios ou fatores de crescimento. Tecidos não lábeis aumentam de tamanho
principalmente por hipertrofia, como o miocárdio.

A hipertrofia pode ser pela troca de proteínas contráteis do tipo adultas para uma forma fetal ou neonatal (isoforma α da cadeia
pesada da miosina pela β, mais lenta e econômica) na busca da resolução. Alguns genes, expressos apenas no desenvolvimento
inicial, são re-expressos em células hipertróficas (fator natriurético atrial - excreta sal e reduz PA na HAS).

Mecanismo: São produzidos fatores de crescimento que estimulam receptores, ativam vias de sinalização intracelular e
estimulam fatores de transcrição nuclear, que aumentam produção proteica.

Hipertrofia cardíaca: Os sensores mecânicos respondem ao aumento da carga, sendo sensíveis a fatores de crescimento (TGF-β,
IGF-1, fator de crescimento fibroblástico) e agentes vasoativos (agonistas α adrenérgicos, endotelina-1 e angiotensina II) e
estimulam sua produção. As vias de transdução de sinal são ativadas, sendo elas: via do fosfoinositídio 3-cinase (P13K)/Akt mais
importante fisiologicamente ou proteína G, mais importante patologicamente. Fatores de transcrição são ativados, como GATA4
e NFAT.

* Quando a hipertrofia cardíaca chega a um limite há a ICC.


Hiperplasia: aumento do número de células. Pode ser fisiológica (ação hormonal para aumentar capacidade funcional como no
aumento do epitélio glandular da mama feminina na puberdade ou compensatória na regeneração hepática) ou patológica (por
ação excessiva de hormônios ou fatores de crescimento, podendo evoluir para um tumor).

Hiperplasia endometrial: desequilíbrio entre estrogênio e progesterona, se for das glândulas causa comum de sangramento
menstrual anormal. Hiperplasia nodular prostática: Regride caso estímulo hormonal seja retirado (testosterona).

* Medula óssea pode sofrer rápida hiperplasia em uma deficiência de células sanguíneas.

A hiperplasia ocorre tanto por proliferação de células já maduras quanto pelo surgimento de novas células a partir de células-
tronco.

Atrofia: diminuição do tamanho e número de células que leva a redução de um tecido. Pode ser fisiológica (notocorda, ducto
tireoglosso e diminuição do útero após gravidez) ou patológica (local ou generalizada). Pode ser causada por desuso (redução da
carga de trabalho), denervação (perda da inervação),diminuição do suprimento sanguíneo (doença oclusiva arterial/ na
senescência - atrofia senil no cérebro e coração), por nutrição inadequada (caquexia), perda de estimulação endócrina
(menopausa) ou compressão (tumor benigno).

No início tem função reduzida, mas pode levar a uma apoptose.

Resulta da diminuição da síntese proteica, degradação de proteínas (ubiquitina-proteossomo), autofagia (busca diminuir
demanda nutricional) e formação de vacúolos ou corpos residuais (grânulos de lipofuscina na atrofia parda por senescência).

Metaplasia: Reversível até certo ponto, tipo celular diferenciado é substituído por outro tipo celular. É uma reprogramação do
fenótipo de células-tronco ou células mesenquimais de tecido conjuntivo e não diferenciação de células já existentes. Busca
resistir mais ao estresse. O nome da metaplasia é o nome do tecido que origina. Estímulos são: citocinas, fatores de crescimento
e componentes da matriz extracelular.

Metaplasia epitelial: Colunar para escamosa no trato respiratória por tabagismo ou deficiência de vitamina A. Escamoso para
colunar no esôfago de Barret, causado por refluxo do ácido gástrico e pode gerar tumores glandulares

Metaplasia escamosa:

Metaplasia do tecido conjuntivo: Formação de osso, cartilagem ou tecido adiposo. Miosite ossificante (osso no músculo) por
lesão.

Lesão reversível: Redução da fosforilação oxidativa por depleção de ATP e tumefação celular por alteração iônica e de solvente.

Morte celular: Necrose é decorrente de danos a membrana celular e perda da homeostase de íons. É comum em isquemia,
exposição a substancias toxicas, várias infecções e trauma. Existe reação inflamatória e sempre se associa a alguma lesão.
Apoptose é uma morte programada, em que há dissolução nuclear sem perda sem perda completa da integridade da
membrana. Os restos celulares são rapidamente retirados para não haver inflamação e não necessariamente é causado por
lesão. Pode ser um processo natural.

Causar de lesão celular: Hipóxia por isquemia, ICR, reduzida capacidade de transporte de O2 (anemia ou envenenamento por
CO) ou choque. Agentes físicos por trauma mecânico, térmico, por pressão, radiação ou choque elétrico. Agentes químicos ou
drogas por substâncias hipertônicas, grande quantidade de oxigênio, veneno, poluente, inseticida ou herbicida. Agentes
infecciosos. Reações imunes por doença autoimune ou anafilaxia. Por defeitos genéticos com deficiência de proteínas
funcionais, defeitos enzimático, acúmulo de DNA danificado ou proteínas anormalmente dobradas. Desequilíbrios nutricionais
por excesso de colesterol (aterosclerose) ou obesidade (aumenta risco de câncer e diabetes).
* Polimorfismo pode predispor a lesões externas de diferentes tipos.

* Manifestações morfológicas da necrose levam mais tempo para se desenvolver do que as da lesão reversível. Primeiro
aparecem lesões microscópicas para depois surgirem as macroscópicas.

Lesão reversível: Gera tumefação celular (Não há homeostase hidroeletrolítica) e de organelas, bolhas na membrana,
destacamento dos ribossomos do retículos e agregação da cromatina nuclear. A causa pode ser por diminuição de ATP, perda da
integridade da membrana, deficiência na síntese de proteínas e danos ao citoesqueleto ou DNA.

Degeneração gordurosa: Acúmulo lipídico no citoplasma que destacam do retículo, principalmente em hepatócitos e miócitos.
Provoca palidez, turgor e aumento do peso.

Necrose: Estimulada por dano mitocondrial severo com depleção de ATP, ruptura de membranas com inflamação (desnaturação
de proteínas intracelulares e digestão enzimática por lisossomos ou leucócitos).A detecção de enzimas no sangue demora horas.

Morfologia: Aumento da eosinofilia (perda de RNA citoplasmático e proteínas), vacúolos (digestão por lisossomos), figuras de
mielina (massas fosfolipídicas que substituem as células mortas que serão fagocitados ou transformados em ácidos graxos, que
quando calcificados formam sabão, sal de cálcio), descontinuidade de membrana, restos amorfos e agregados de material
felpudo (proteínas desnaturadas).

Alteração nuclear: Cariólise é quando diminui a basofilia por perda de DNA, picnose é a retração nuclear com aumento de
basofilia pela condensação da cromatina e cariorrexe é o núcleo picnótico fragmentado.

* Na apoptose a célula se reduz e na necrose a célula aumenta de tamanho.

* Dor aguda tem um efeito protetor.

Necrose coagulativa (isquêmica ou seca): Arquitetura preservada por alguns dias após a morte, tem consistência firme, a
desnaturação de enzimas impede a proteólise, mas após alguns dias há fagocitose. Início é sem alterações, mas surgem focos
hemorrágicos, aumento da palidez e focos necróticos. Ocorre por isquemia (menos no cérebro) e é conhecido como infarto.
Ausência de núcleos a partir de 3 a 5 dias. São em formato de cunha, devido a forma dos ramos emitidos por um ramo principal
de uma artéria. Apresenta eosinofilia, sã anucleares e raramente apresentam cariorrexe.
Necrose liquefativa: Ocorre digestão de células mortas formando uma massa viscosa líquida. Causada por infecções focais ou
hipóxia no SNC. Forma pus. Pode ocorrer no cérebro ou na suprarrenal (rico em lipídeo), por exemplo. Tem consistência mole,
massa viscosa líquida, com rápida fagocitose, desintegração da membrana e infecção adjacente. É eosinofílico, associado a
leucocitose e apresenta células grânulo-adiposas (macrófagos que fagocitam lipídios). No abscesso cerebral o contorno é
irregular e tem edema por rompimento da barreira hematoencefálica (cisto).

Os astrócitos gemistocíticos são células com núcleo excêntrico, citoplasma volumoso, eosinofíico e homogêneo. Aparecem dias
após um infarto e sintetizam substância fibrilar. Representa uma gliose, formanção de cicatriz no SNC com escassos fibroblastos.

Abscesso hepático

Necrose gangrenosa: Coagulativa em membros. Pode ser causada por Clostridium perfringens (anaeróbia). Se associada a
liquefativa forma gangrena úmida. Ainda pode ser seca (isquêmica) ou gasosa (C. perfringens, anaeróbico). Tem odor e mudança
de cor.

Necrose caseosa: Ocorre em focos de infecção tuberculosa. É friável, esbranquiçado, apresenta granulomas microscopicamente.
O granuloma tem um centro necrótico, células epitelióides (macrófagos especializados), células gigantes (de Langerhans, com
núcleo em ferradura) envolvido por um halo linfocitário (crônico) coberto por fibroblastos e fibrose (colágeno). Tubérculos de
Gom são as células englobadas. Isso pode comprometer a respiração de uma pessoa, se no pulmão. Fios de sutura e amianto
também podem gerar um granuloma. Estão presentes núcleos picnóticos e cariorrexes, as células perdem seu contorno e há
leucócitos degenerados.
Necrose gordurosa: Ocorre em áreas de destruição adiposa, como por ação de lipases pancreáticas no abdome na pancreatite
aguda, que forma áreas de saponificação. Apresenta inflamação local, focos de calcificação e hemossiderina por entre os
adipócitos.

Necrose fibrinoide: Ocorre em reações imunes nos vasos sanguíneos, com depósito de imunocomplexos (amorfo róseo-
brilhante) e tecido conjuntivo nos vasos de médio e pequeno calibre (arteríolas). Há destruição do endotélio e da camada média,
causando infiltrado de fibrina, diminuição da elasticidade, redução de núcleos, eosinofilia, neutrófilos e perda da delimitação
celular. A lesão em chama de vela. Pode ser causado por poliarterite nodosa (espessamento fibroso da adventícia por aumento
da pressão sanguínea).

* Se os restos da necrose não forem absorvidos, podem gerar nicho para deposição de cálcio e minerais (calcificação distrófica).

A resposta celular a uma lesão depende do tipo de agressão, da duração e da intensidade. As consequências dependem do tipo,
estado e adaptabilidade da célula afetada.

Consequências de lesões celulares:

 Depleção de ATP por diminuição de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais e ação de substâncias toxicas (cianeto).
Na ausência de 5 a 10% de ATP há defeito na bomba de sódio dependente de energia (MP), que gera tumefação e
dilatação do RE, no metabolismo energético celular (aumenta metabolismo anaeróbico, usa glicogênio e acumula ácido
lático e fosfato inorgânico, diminuindo Ph e afetando atividade enzimática), na bomba de cálcio gerando influxo desse,
redução da síntese proteica por destruição do aparato, privação de O2 e glicose, que gera proteínas anormalmente
dobradas e danos a mitocôndrias e lisossomos.
 Danos mitocondriais por aumento de cálcio intracelular, EROS e diminuição de O2. Como consequência formam poros
de transição de permeabilidade mitocondrial (canal de alta condutância na membrana mitocondrial), liberando o resto
do ATP existente e forma mais EROS. Por menos sinais de sobrevivência e por danos a proteínas e ao DNA, aumenta-se
o número de proteínas pró-apoptóticas e diminui a de antiapoptóticas, fazendo liberação de caspases e apoptose.

* Ciclosporina reduz lesão por ligar em proteína formadora do poro mitocondrial.

 Influxo de cálcio da mitocôndria, do RE e do meio externo, que predispõe a lesões, abre poros na mitocôndria, estimula
enzimas deletérias como fosfolipasese, endonucleases, ATPases e induz apoptose por ativar diretamente caspases.
 Acúmulo de radicais livres (estresse oxidativo) gerado em lesões químicas, por radiação, isquemia-reperfusão,
envelhecimento celular e atividade leucocitária. Possuem elétron desemparelhado e modificam moléculas adjacentes.
Podem gerar danos em cadeia por serem autocatalíticos. São formados normalmente pela respiração mitocondrial mas
são degradados e removidos. Estão presentes em lesões celulares, câncer, envelhecimento e doenças degenerativas.

A geração de radicais livres ocorre em reações de redução-oxidação, quando há redução do O₂, formando espécies
intermediárias parcialmente reduzidas como O₂-, H₂O₂, OH. Podem também ser formados pelo metabolismo enzimático de
substancias químicas exógenas ou fármacos ou quando metais de transição aceitam ou doam elétrons livres (reduzido pela
ligação desses à proteínas de armazenamento e transporte). Óxido nítrico pode atuar como radical livre.

Eles normalmente decompõem-se espontaneamente. Os mecanismos de inativação são: Uso de antioxidantes que os
bloqueiam ou os inativam - vitaminas E e A, ácido ascórbico e a glutationa, enzimas como a catalase que decompõe H₂O₂, a
superóxido dismutase que converte O₂- em H₂O e glutationa peroxidase (a presença de sua forma oxidada (GSSG) indica
funcionamento).

Os radicais livres podem fazer peroxidação lipídica na membrana (lesão extensa), modificar proteínas (oxidar), apoptose ou
lesões de DNA (células velhas).

As espécies reativas de oxigênio tem um efeito positivo e negativo. Pode ter efeito de contensão de uma necrose coagulativa
por afetar negativamente células que estão morrendo e efeito positivo em células que ainda podem sobreviver.

 Defeitos na permeabilidade da membrana pela diminuição de ATP, ativação de fosfolipases pelo cálcio (também gera
compostos prejudiciais), atuação microbiana, presença de componentes líticos químico e físicos, peroxidação lipídica
pelos EROS, diminuição da síntese de fosfolipídeos pela mitocôndria e alteração do citoesqueleto por ativação de
proteases pelo cálcio.
 Dano ao DNA e proteínas que levam a apoptose.

Quando há perda da atividade mitocondrial, ou seja perda da fosforilação oxidativa e geração de ATP ou alterações profundas
na membrana, a lesão se torna irreversível.

Proteínas identificadas no sangue podem indicar lesões em determinados órgãos: o músculo cardíaco libera creatina-cinase ou
proteína contrátil troponina, o fígado libera uma fosfatase alcalina e os hepatócitos, transaminases.

Quando há hipóxia, ainda é possível realizar glicólise anaeróbica funcional, contudo em uma isquemia total, a lesão celular e
tecidual é mais rápida e intensa.

Alterações reversíveis são: tumefação, bolhas, figuras de mielina, RE dilatado. Irreversíveis são: extenso dano de membrana,
dilatação dos lisossomos, densidades amorfas e floculentas.

A isquemia colabora com a formação de algumas respostas protetoras, como a produção de fator-1 induzido por hipóxia, que
estimula formação de novos vasos sanguíneos, sobrevivência celular e incrementa a glicólise anaeróbica.

* O tratamento de uma isquemia é por indução transitória de hipotermia, já que leva a uma menor demanda metabólica das
células até o problemas ser corrigido.

Lesão de isquemia-reperfusão: A reperfusão pode promover recuperação ou exacerbar lesão formando novos processos lesivos.
Há um estresse oxidativo pela formação de EROS pelas mitocôndrias, sobrecarga de cálcio intracelular, maior depleção de ATP,
inflamação por recrutar mais neutrófilos e ativação do sistema complemento por via clássica.

Lesão química ou tóxica: Pode induzir lesão celular por toxicidade direta (combinação de substâncias) ou pela conversão em
metabólitos tóxicos.

Anotações da aula:

* TGO é mitocondrial (mais específico, posterior e mais grave) e TGP é extracelular (início).

Acúmulo de pus: abscesso (localizado, encapsulado por tecido epitelial), flegmão (difuso, não encapsulado, rabdomiólise ou
sepse) e empiema (em cavidade pré-formada, pioperitôneo).

Astrócito gemistocístico são astrócitos aumentados causados por gliose (tecido cicatricial nervoso). Gliose pode ser normal pelo
envelhecimento e isso pode ser evidenciado em tomografia. Também ocorre no AVC.

Fibrose ainda preserva núcleos e é eosinofílica (mais claro). Fibrose tem infiltrado inflamatório, mas é menos evidente do que
em uma necrose. Não tem hemossiderina.

Morte celular e apoptose:


Fases da apoptose: Retração celular (diminuição da célula), condensação da cromatina, formação dos corpos apoptóticos e
fagocitose.

A via de ativação intrínseca (mitocondrial) ocorre por lesão celular, alterando sensores celulares, que atuam na mitocôndria,
liberando citocromo C (pró-apoptótico) que ativa caspases. A forma extrínseca é por receptor de morte (Fas ou receptor de TNF)
que ativa caspases.

Necropoptose: semelhante a necrose e apoptose. Começa por via receptor de morte TNF e termina como necrose. Tem efeitos
biológicos danosos e é chamada de necrose programada. Aumenta número de EROS, diminui ATP e causa morte, contudo não
há ativação das caspases, por falha na sua ativação. Só ocorre por via de ativação extrínseca.

Piroptose: Ativa P2X7R (receptor de ATP) que ativa o inflamossomo (NLRP3) que cliva o pró-IL-1-beta em IL-1-beta (pirógeno),
causando febre. Na necrose também há formação de IL-1, mas em menor quantidade. Pode ser ativado por corpos estranhos,
como asbesto (amianto, causando abestose), sílica, cristais de urato e depósito amilóide. Na gota, os cristais de urato são
danosos e se ligam com o receptor para piroptose. Por isso há febre quando o cristal se liga. Pode terminar em morte celular por
ativação de catepsina - enzima lisossômica (necrose) ou caspases (apoptose) pelo inflamossomo. Há um aumento na produção
de IL-1 e aumento na conversão de pró-IL-1-beta em IL-1-beta. O cristal de urato também pode ativar um Toll-like por ser
reconhecido como um corpo estranho, gerando também a piroptose.

* Anakynra é um inibidor de IL-1 usado para tratamento da gota, já que diminui os sintomas.

Acúmulos intracelulares: podem ser causados por metabolismo anormal (lipídeos), problemas na produção (proteínas mal
formadas), ausência de enzimas para degradação do composto ou presença de corpo estranho.

 Lipídeos: Pode ser de todos os tipos. O principal tipo é a esteatose, triglicerídeos em tecidos parenquimatosos (fígado,
coração e rins), mas também pode gerar acúmulo de ésteres, como colesterolose (acúmulo na mucosa da vesícula
biliar), aterosclerose e xantoma, na pele ou tendão. Esse último normalmente retorna após cirurgia por ter fator
genético associado. Altera as fibras elásticas e pode mudar sua conformação. Dislipidemia, tabagismo, HAS e DM
podem gerar a aterosclerose. Doença de Niemann-Pick ocorre por mutação de enzima que transporta o colesterol e
esse acumula em diversos órgãos. Tipo A é mais severo e ocorre com baixa idade com baixa sobrevivência. Pode ser do
tipo B e C, sendo o C menos severo. Perde gradualmente a capacidade neural.
 Acúmulos de proteínas (amiloidose) pode ser por gotículas nos túbulos renais na tentativa de reabsorvê-los ou por
acúmulo de imunoglobulinas (corpúsculos de Russell - eosinofílicos). Como há perda de núcleo, o corante vermelho
combo é usado para diferenciar necrose de amiloidose, já que é específico de proteínas.

 Acúmulos de glicogênio são causados por problemas no metabolismo de glicose ou glicogênio, como no diabetes ou em
glicogenoses. Causa discreto aumento no tamanho do núcleo. PAS (ácido periódico de Schiff) colora glicogênio.

 Depósitos exógenos podem ser de carbono (fagocitose nos pulmões), causando antracose em trabalhadores de minas
de carvão ou fumantes. Pode ser no pulmão ou no linfonodo satélite.

 Pigmentos endógenos podem ser de lipofucsina (lipocromo ou pigmento de desgaste) ou hemossiderina. O primeiro é
composto por polímeros de lipídios , fosfolipídios e proteínas, restos de organelas, está presente no fígado e coração de
idosos ou em pacientes gravemente desnutridos ou com caquexia neoplásica e tem cor marrom-amarelada, sem
apresentar problemas. Já o segundo é comum em necrose, é formado por um agregado de micelas de ferritina, ocorre
quando há hemossiderose (sobrecarga de ferro) por transfusão, anemia hemolítica, aumento na absorção de ferro ou
diminuição de seu uso. É um pouco mais claro, se associa a inflamação ao redor e deriva da hemoglobina.
 Outro acúmulo endógeno é de ácido homogentísico que causa a ocronose, acúmulo permanente de cor preta na
cartilagem, tecido conjuntivo e pele, causado por alcaptonúria, problema no metabolismo de aminoácidos.

* Degeneração hialina é a aparência rosa, vítrea e homogênea, como na necrose.

* Lipoma é um tumor benigno de células adiposas em forma de cisto.

Calcificação distrófica: Nível de cálcio normal, ocorre em locais de necrose, com acúmulo macroscópico basofílicos de cálcio no
local (depósitos arenosos psamonas), como forma de regeneração para diminuir a inflamação. Ocorre em válvulas cardíacas e
tem pouca regeneração. Pode formar osso heterotrópico. Pode causar disfunção.

Calcificação metastática: Nível de cálcio aumentado (aumento de PTH, vitamina D, IR ou destruição de tecido ósseo), afeta rins,
mucosas, pulmões, artérias e pode causar problemas irreversíveis. Ocorre em tecidos que excretam ácido com compartimento
interno alcalino. Normalmente não causa disfunção.

Inflamação:

Inflamação: Processo gerado por fatores endógenos ou exógenos com objetivo de retirar o tecido lesado, regenerando este para
voltar a sua função inicial. Na cicatrização há substituição do tecido lesado por tecido conjuntivo. É bom para evitar um quadro
mais grave, contudo não volta a ter a função original, como no caso de uma ICC que pode levar a pontos de fibrose e arritmia. A
inflamação aguda pode evoluir para morte celular, resolução, formação de abscesso, cura (regeneração e cicatrização) ou
evoluir para um quadro crônico.

* Inflamações locais são benéficas, mas sistêmicas são graves e podem se associar a sepse.

Um processo agudo varia de horas até 3 dias. Um processo subcrônico varia de 3 a 7 dias. Um processo crônico é a partir de 7
dias. Por definição 5 dias divide agudos e crônicos de um modo geral. Nem todo processo agudo é inato e crônico é adaptativo,
já que o processo adaptativo se inicia com 3 dias e pode aparecer em infecções agudas.

A inflamação leva a um aumento da permeabilidade, edema, compressão de nevos, migração de leucócitos, reparo e perda de
função.
A febre é causada por um aumento de IL1 e consequentemente pela liberação de PGE2 (prostaglandina), que aumenta a
temperatura pela atuação no hipotálamo. Os estímulos para a febre podem ser químicos, mecânicos e térmicos e causam um
influxo de cálcio e liberação de neurotransmissor PGE2. Por diminuição do limiar de excitabilidade há uma sensação de dor
maior. A alodinia é quando um estímulo que antes não era doloroso passa a ser doloroso, diferente da hiperalgesia, quando um
estímulo já doloroso aumenta de intensidade. Nociceptores silenciosos (fibras A beta) são inativos, mas viram responsivos
quando há necessidade de uma resposta rápida (?).

A causa da inflamação pode ser por necrose, corpo estranho, infecção e reação imunológica ou hipersensibilidade. Nod-like
receptors e Toll-like receptors são receptores importantes para isso. Há liberação de ATP e íons que ativam o inflamassomo.
NFkapaB é ativado e vai ao núcleo para funcionar como fator de transcrição. Quando há fagocitose, o fagossoma ativa o
inflamossomo. A não formação da NLRP3 causa uma imunidade prejudicada.

* Síndrome auto-inflamatória é causada pela super ativação de receptores para inflamação.

Células envolvidas com inflamação aguda: Macrófagos (liberam TNF alfa, IL-1 e IL-8 - quimiotaxia), neutrófilos (liberam
quimiocinas), mastócitos (libera citocinas da resposta TH2, como IL-4, IL-5 e IL-13), basófilos (semelhante a mastócitos),
eosinófilos (liberam alguns mediadores) e células endoteliais (secretam IL-8, quimiocinas e moléculas de adesão à parede - E-
selectinas e P-selectinas de adesão instável e I-CAM de adesão estável). C3a e C5a fazem inflamação e C3b faz opsonização.
Alterações de C3a são piores que alteração de C5a, já que a alteração da primeira leva a alteração da segunda também.

* Os neutrófilos são os primeiros a surgirem e depois são os macrófagos.

Transudado é com alto teor de líquidos e baixo teor de proteínas e células. Exsudato tem alto teor de líquido e alto teor de
proteínas, hemácias, microrganismos e leucócitos. Exsudato purulento tem pus e é rico em leucócitos, restos celulares mortos e
microrganismos.

Mieloperoxidase está em neutrófilos e gera espécies reativas. Produz espécies reativas com cloro a partir de peróxido de
hidrogênio. Ela é medida para saber se o funcionamento da resposta fagocítica está sendo efetivo.

NETs são armadilhas extracelulares de neutrófilos e são formadas pela degradação do neutrófilo. São redes que aprisionam
microrganismos, mas não os matam.

Medidores da inflamação: Lipoxinas (vasodilatação, induz cronicidade e inibe quimiotaxia), leucotrienos (vasoconstrição),
prostaglandinas (vasodilatação, febre e dor) e tromboxanos (induz agregação plaquetária). No geral aumentam a
permeabilidade vascular, geram edema, calor, rubor, infiltrado inflamatório, etc.
O objetivo da inflamação é eliminar a lesão e evitar consequências, como a necrose. Os mediadores são leucócitos, fagócitos,
anticorpos e proteínas do complemento. Os mediadores da inflamação determinam padrão, severidade e manifestações clínicas
e patológicas dessa.

A inflamação é dividida em etapas: Reconhecimento do agente agressor, mediadores são recrutados para o local da lesão e são
ativados, a reação é controlada e concluída o reparo do tecido ocorre.

As inflamações normalmente são autolimitadas, contudo se mal direcionadas contra substâncias inofensivas há um problema.

Inflamações agudas iniciam sintomas após minutos ou horas com sinais mais fortes, mas lesão menor. Já as inflamações crônicas
tem sintomas que iniciam após dias, contudo são mais fracos, mas a lesão é maior.

Doenças agudas Células e moléculas envolvidos na lesão


Síndrome da angústia respiratória Neutrófilos
Asma Eosinófilos e IgE
Glomerulonefrite Anticorpos e complemento
Choque séptico Citocinas
Doenças crônicas
Artrite Linfócitos, macrófagos
Asma Eosinófilos, IgE

Reconhecimento de dano ou de microrganismos: Pode ser por receptores celulares (na membrana plasmática, endossomos e
citosol de células epiteliais, dendríticas, macrófagos e leucócitos), sensores de dano celular (reconhecem ácido úrico - quebra de
DNA, ATP, queda de K+ e DNA e ativam inflamossomo) ou proteínas circulatórias (sistema complemento, lectina ligante a
manose ou colectinas - combatem microrganismos).

Durante a inflamação aguda os vasos sanguíneos se modificam com o objetivo de facilitar a passagem de proteínas e leucócitos
ao local afetado. Aumenta a permeabilidade entre as células endoteliais (exsudato), há vasodilatação (histamina), estase (fluxo
lento, aumento do número de hemácias e da viscosidade), acúmulo de leucócitos no endotélio (aumento de moléculas de
adesão), contração de células endoteliais (resposta transitória imediata a histamina, bradicina e leucotrieno e extravasamento
atrasado e prolongado após 2-12 horas em lesões leves) e transcitose (passagem de fluidos e proteínas pelo endotélio).

Se houver um aumento de pressão hidrostática para fora do vaso (obstrução do fluxo venoso ou ICC) ou diminuição da pressão
osmótica dentro do vaso (síntese proteica diminuída ou perda aumentada) há a formação de um transudado.

Quando há lesão endotelial causada por queimaduras, toxinas e alguns microrganismos, há um aumento da permeabilidade
rápido e de longa duração.

Sistema linfático: Aumento o fluxo para drenar edema, prolifera os vasos já que há aumento na carga, pode haver inflamação
secundária - linfangite e linfadenite ou aumento de linfonodos por hiperplasia dos folículos linfoides.

Migração de leucócitos: Primeiramente há a marginação, em que os leucócitos assumem posição periférica devido ao fluxo lento
de sangue. Esses fazem rolamento na parede do vaso até que se aderem a esse. A expressão de moléculas de aderência
depende de citocinas produzidas por células-sentinela (TNF e IL-1 - atuam no endotélio e aumentam expressão de VCAM-1 e
ICAM-1 e histamina e trombina - redistribuem P-selectina para superfície).

O rolamento se dá pela interação fraca entre selectinas (L-selectina - leucócitos, E-selectina - endotélio ou P-selectina -
plaquetas e endotélio) e ligantes de selectina. A adesão se dá pela interação forte entre integrinas e ligantes (VCAM-1 e VLA-4 e
ICAM-1 com LFA-1). Quimiocinas ativam VLA-4 e LFA-1 para um estado de alta afinidade, parando o rolamento.

Após isso ocorre a migração de leucócitos através do endotélio (transmigração ou diapedese) por vênulas pós-capilares. As
imunoglobulinas CD31 e PECAM-1 auxiliam o processo. Quimiotaxia pode ser por produtos exógenos de microrganismos ou
endógenos (quimiocinas, complemento - C5a ou metabólitos - leucotrienos B4/LTB4). Por ativação de receptores ligados a
proteína G há um aumento de cálcio citosólico, que ativa guanosinas trifosfatases, polimerizando actina e permitindo o
movimento de filopódios.

Leucócitos presentes: De 6 a 24 horas - neutrófilos, de 24 a 48 horas - monócitos, em infecção por pseudomonas - neutrófilos,
infecções virais - linfócitos, hipersensibilidade - linfócitos ativos, macrófagos e células do plasma e reação alérgica - eosinófilos.

* A ligação com TLR amplifica a inflamação.

Receptores fagocíticos: De manose, scavenger e para opsoninas (IgG, C3b e lectinas).

Após a morte de microrganismos dentro do fagolisossoma, substâncias potencialmente lesivas são segregadas do citoplasma e
do núcleo, para evitar dano.

Espécies reativas: Explosão respiratória (oxidação de NADPH que reduz O2) e sistema de haletos, que usa a MPO para
transformar H2O2 em hipoclorito, a espécie mais efetiva. Óxido nítrico é produzido quando há indução de macrófagos e
neutrófilos ativados sobre o iNOS (óxido nítrico sintase induzível), formando ONOO.

As enzimas lisossômicas são: grânulos menores específicos (secundários), grânulos azurófilos maiores (primários), grânulos que
podem fundir-se com vacúolos ou serem liberados no espaço extracelular, proteases ácidas (degradam bactérias e resíduos),
proteases neutras (azurófilos, degradam componentes extracelulares, destruição tecidual) e elastase dos neutrófilos (degrada
fatores de virulência de bactérias).

* O soro e o fluido tecidual ainda contém antiproteases, como a α1-antitripsina, que inibe a elastase de funcionar fora do
lisossomo e afetar o tecido.

* Nets podem ser antígenos para lúpus.

* Quando ativado o leucócitos não distingue entre agressor e hospedeiro.

A inflamação termina com o término na produção de mediadores, na morte de leucócitos e na produção de mediadores anti-
inflamatórios.

Mediadores: Aminas vasoativas, produtos lipídicos (prostaglandinas e leucotrienos), citocinas e produtos da ativação do
complemento. Os principais produtores são sentinelas, mas podem derivar do plasma, sendo produzidos no fígado em forma
inativa. Podem fazer ativação em cadeia e tem vida curta.
Aminas vasoativas podem ser histamina e serotonina. A histamina é liberada por mastócitos quando há lesão física, ligação de
Acs ou produtos do complemento. Fazem vasodilatação, aumentas a permeabilidade com efeitos nos receptores H1 em células
epiteliais e pode contrair músculo liso. A serotonina está em plaquetas, é vasoativa e pode atuar como neurotransmissor no TGI.

Metabólitos do ácido araquidônico podem ser ciclo-oxigenases (COX-1 e COX-2) -prostaglandinas ou lipo-oxigenases -
leucotrienos e lipoxinas. A prostaglandina causa dor, febre e alteração vascular. TXA2 é um agregador plaquetário e
vasoconstritor, PGD₂ é a principal dos mastócitos, quimioatraente para neutrófilos e PGE2 faz vasodilatação e aumenta
permeabilidade. Nos leucotrienos, a 5-lipoxigenase predomina em neutrófilos, LTB4 atrai e ativa neutrófilos, agrega e adere ao
endotélio e gera EROs e libera enzimas lisossômicas, LTC4, LTD4 e LTE4 fazem vasoconstrição, broncoespasmo e aumentam
permeabilidade. Lipoxinas suprimem inflamação, inibem quimiotaxia e adesão ao endotélio.

Inibidores de prostaglandinas e leucotrienos: Inibidores da ciclo-oxigenase, como aspirina e ibuprofeno, inibem COX-1 e COX-2
para tratar dor e febre ou só COX-2 evitando hemorragia. Inibidores da lipoxigenase são úteis para tratar asma.
Corticosteroides. Antagonistas do receptor de leucotrienos para asma.

As citocinas principais são o TNF e a IL-1, que recrutam leucócitos, fazem adesão, aumenta atividade pró-coagulante, está
envolvido com e sepse. A produção sustentada de TNF gera caquexia por suprimir o apetite. Antagonistas de TNF tratam
inflamação crônica. IL-6 faz reação local e sistêmica e IL-17 recruta neutrófilos.

Quimiocinas: CXC (neutrófilos), CC (monócitos, eosinófilos, basófilos e linfócitos), MCP-1 (eosinófilos) e C (linfócitos). CX3C ou
fractalcina se ligada ao endotélio faz adesão aos monócitos e células T e se solúvel atrai esses. Colaboram para a manutenção da
arquitetura dos tecidos (quimiocinas homeostáticas).

Sistema complemento: Proteínas solúveis e receptores de membrana, fazem parte da resposta imune inata e adaptativa.
Aumentam a permeabilidade, fazem quimiotaxia, opsonização , ativação de leucócitos, eliminação direta do alvo e
vasodilatação. No plasma são inativos e dependem de ativação da via clássica (Ac), alternativa (sem Ac) ou via das lectinas
(ligado a manose). Formam C3 convertase (C3 é dividido em C3a e C3b).

Inflamação realizada por C3a, C5a (ativa via da lipoxigenase e faz quimiotaxia) e C4a que são anafilatoxinas (estimulam liberação
de histamina). Opsonização realizada por C3b. Lise celular pelo MAC (complexo de ataque à membrana).
O sistema complemento é regulado pelo inibidor de C1 (via clássica, sua ausência gera angiodema hereditário), fator de
aceleração de decaimento (DAF) e CD59 (se ligam a membrana pela GPI), DAF (inibe a formação da convertase C3) e CD59 (inibe
a formação do MAC). Deficiência na formação de GIP leva à hemoglobinúria paroxística noturna.

Fator de ativação plaquetária (PAF) faz agregação plaquetária, vasoconstrição e broncoconstrição. Os produtos da coagulação
receptores ativados pela protease (PARs) ativam plaquetas. Cininas são vasoativos. Como a bradicinina que aumenta
permeabilidade vascular, faz contração do músculo liso e dor quando injetada na pele (curta duração). Neuropeptídios são
secretados pelos nervos e leucócitos. Substância P está nos pulmões e TGI, transmite dor, regula pressão, faz secreção hormonal
e aumenta permeabilidade.

Morfologia: Na inflamação aguda há dilatação de pequenos vasos, acúmulo de leucócitos e fluido extravascular.

Inflamação serosa: Exsudato fluido, não infectado nos espaços criados por lesão ou em cavidades. É derivado do plasma ou de
secreção do mesotélio. O acúmulo desse líquido é chamado de efusão. Um exemplo é a bolha de queimadura.

Inflamação fibrinosa: Exsudato fibrinoso - fibrinogênio - que ocorre com grande extravasamento ou estímulo pró-coagulante
local. Comum na meninges, pericárdio e pleura. Pode levar a uma cicatrização, formando organização. Pode obliterar.

Inflamação purulenta ou supurativa: Forma pus (exsudato constituído por neutrófilos, resíduos liquefeitos de células necróticas
e fluido de edema), causado por necrose liquefativa.

Úlceras: Causam escavação local com perda de tecido necrótico inflamado.

* Hipertensão portal pode levar à ascite por aumento da pressão nas veias e transudado.

* Se os neutrófilos funcionam perfeitamente em outros organismos, mas não no próprio pode haver um problema nos
anticorpos.
Defensinas: Estão nos fagócitos, possuem grânulos catiônicos tóxicos.

Inflamação crônica:

Pode suceder uma inflamação aguda ou ser de início insidioso. As causas são infecção persistente (micobactérias, vírus, fungos,
parasitas com hipersensibilidade do tipo tardia), hipersensibilidade, doenças autoimunes, doenças não reguladas contra
microrganismos, alergias, exposição prolongada a toxina (sílica), aterosclerose, Alzheimer, síndrome metabólica, DM 2 e
neoplasias.

Morfologia: Infiltrado mononuclear (macrófago, linfócito e plasmócito), destruição tecidual e tentativas de reparo (angiogênese
e fibrose).

A primeira imagem é uma inflamação crônica, com linfócitos, tentativa de fibrose a alteração tecidual. A segunda é uma
inflamação aguda, com vasos congestos, edema e neutrófilos.

Macrófagos: Tem meia via maior que a de monócitos (meses ou anos), secretam citocinas e fatores de crescimento e fazem
destruição de células e ativação de linfócitos. s funções são de eliminação de microrganismos e tecidos mortos, reparo tecidual,
secretar mediadores e APC.

A ativação de monócitos pode ser pela via clássica por produtos microbianos, sinais de IFN-gama, com macrófagos clássicos M1,
que produzem NO, EROS e IL-1 e fazem defesa e respostas inflamatórias. A via alternativa é por citocinas IFN-gama, IL-4 e IL-13,
não sendo microbicidas, mas sim macrófagos alternativos M2 que produzem fatores de crescimento (TNF-beta e IL-10) para
angiogênese, repato tecidual e síntese de colágeno.
Sistema fagocitário mononuclear: monócitos, macrófagos, células de Kupffer, histiócitos sinusais (baço e linfonodos), micróglia e
macrófagos alveolares.

Linfócitos: Tendem a aumentar a persistência e a gravidade da inflamação, especialmente importantes em granulomas,


recrutados por TNF, IL-1 e quimiocinas. Podem ser do tipo TH1, que libera IFN-γ e ativa M1, do tipo TH2 que produz IL-4, IL-5 e
IL-13 e ativa M2 e recruta eosinófilos ou do tipo TH17 que secreta IL-17 e recruta neutrófilos e monócitos. TH1 e TH17 estão
presentes em infecções causadas por bactérias, vírus e em doenças autoimunes. TH2 está presente em parasitoses e reações
alérgicas. São estimulados por IL-12 de macrófagos.

Formação de órgãos linfóides terciários: acúmulo de linfócitos, APC e plasmócitos em locais incomuns, como na sinóvia de
pacientes com artrite reumatoide crônica e em tireoidite de Hashimoto. Perpetua a reação inflamatória.

Eosinófilos: Abundantes em reações mediadas por IgE e parasitárias e liberam grânulos com proteína básica principal (lise
epitelial de parasitas).

Mastócitos: Presentes na inflamação aguda e crônica, possuem receptor FcERI, libera histamina e prostaglandina e causa
hipersensibilidade imediata.

Neutrófilos: Característicos da fase aguda, mas em lesão pulmonar por tabaco é importante.

Granuloma: Coleção de macrófagos ativos, normalmente com linfócitos e necrose central. É uma tentativa de conter o agente
agressor difícil de eliminar e gera intensa ativação leucocitária. Os macrófagos viram células epitelioides, com citoplasma
abundante e se fundem em células gigantes multinucleadas.

Pode ser de corpo estranho, formado por corpos estranhos na ausência de resposta mediada por células T e ocorre
normalmente ao redor de suturas, talco, fibras ou componentes muito grande que impedem fagocitose e não estimulam
inflamação. As células epitelioides estão na superfície do corpo estranho. Podem ser imunes de for causado por fator que
estimula resposta, como microrganismos persistentes ou autoantígeno. Ocorre na presença de M. tuberculosis, Treponema
pallidum, fungos, doença de Crohn ou sarcoidose (granulomas pelo corpo). Na tuberculose o granuloma é um tubérculo. É
importante identificar o causador.

Morfologia: Macrófagos ativados (citoplasma granular rosa não delimitado) ou células epitelioides, halo linfocitário ao redor,
orla de fibroblastos e tecido conjuntivo (se mais antigo) e células gigantes ou de Langhans. Macroscopicamente é a necrose
caseosa e microscopicamente é composta de resíduos amorfos, eosinófilos e sem detalhes celulares.

* Granulomas na doença de Crohn, sarcoidose a de corpo estranho não tem corpo necrótico e não são caseosos. Quando há
organismo infeccioso há hipóxia e lesão por radicais livres, formando centro necrótico.

A resolução é for extensão fibrose.

Efeitos sistêmicos da inflamação: Resposta de fase aguda, com produção de TNF, IL-1, IL-6 e interferons tipo I, febre (elevação de
1 a 4ᵒ') por pirógenos como prostaglandinas principalmente estimulados pela união de LPS com TLR 4 e produção de proteínas
da fase aguda.
Proteínas da fase aguda: Aumenta proteínas do plasma, proteína reativa (CRP), fibrinogênio e proteína amiloide sérica A (SAA).
IL-6 estimula a produção de CRP e fibrinogênio e IL-1 ou TNF a produção de SAA. Funcionam como opsoninas. O fibrinogênio se
liga às hemácias e realiza empilhamento ou sedimentação. A produção exacerbada se SAA causa amiloidose secundária.
Também aumenta produção de hepcidina, reguladora de ferro, que quanto maior, menos a biodisponibilidade de ferro.

A leucocitose ocorre principalmente em infecções bacterianas e fica entre a faixa de 40.000 a 100.000/mL. Há produção para
compensar a perda. Na febre tifóide há leucopenia.

Pode haver ainda aumento da pulsação, da PA, redução do suor (aumento do fluxo para vasos profundos), calafrio, frio, anorexia
e mal-estar.

Sepse: Infecções bacterianas graves, com coagulação intravascular disseminada, choque hipotensivo e perturbações
metabólicas.

A inflamação crônica caracteriza-se por fenômenos concomitantes da inflamação aguda: destruição ou dano tecidual, reparação
e resposta imune.

Desvio a esquerda significa que o organismo não está conseguindo responder de modo eficaz.

Reparo tecidual:

O reparo tecidual ou cura (para epitélio) é a restauração da arquitetura e função de um tecido após sua lesão. A inflamação dá
partida a esse processo. Pode ser por regeneração, com proliferação de células residuais ou maturação de células-tronco
quando há capacidade de multiplicação celular ou por deposição, em locais severamente lesados ou sem capacidade mitótica,
formando uma cicatriz de tecido conjuntivo (fibroso) que dá estabilidade para o órgão funcionar.

Fibrose é extensa deposição de colágeno em órgãos parenquimatosos (pulmões, fígado, rins e miocárdio). Ocorre em órgãos
internos por estímulos lesivos persistentes (infecções crônicas, reações imunológicas), tipicamente associado à perda
tecidual.Pode causar disfunção significativa dos órgãos e até mesmo insuficiência. São: cirrose hepática, esclerose sistêmica,
doenças fibrosantes do pulmão (fibrose pulmonar idiopática, pneumoconioses e fibrose pulmonar induzida por radiação e por
drogas), doença renal terminal e pericardite constritiva.
A proliferação celular na regeneração pode ser de células remanescentes, células do endotélio vascular ou fibroblastos.

Tecido lábil ou instável divide-se continuamente, como hematopoiéticas, epitélio, ducto endócrino, etc. Tecido estável tem
células quiescentes, que permanecem no estágio G0 e possuem proliferação mínima, mas podem dividir em caso de lesão ou
perda de massa de forma limitada. São do parênquima de tecidos sólidos, como os rins, pâncreas, células endoteliais, músculos
liso, fibroblasto e fígado (age como se fosse lábil, pode regenerar totalmente). Tecido permanente é diferenciado, não divide e o
reparo é unicamente por cicatriz. Corresponde aos neurônios, músculo cardíaco e estriado (menos células-satélites).

Macrófagos ativados M2, células epiteliais e estromais produzem fatores de crescimento.

As células-tronco são maduras e as principais nos adultos são as teciduais, em que lesões provocam sinais nos nichos
especializados levando a proliferação, diferenciação celular e repovoamento do local lesado).

A regeneração em tecidos lábeis ocorre se a membrana basal estiver intacta. É estimulada por fatores estimuladores de colônia
(CSFs) que fazem proliferação de células-tronco para correção da perda de hemácias.

Uma ressecção de até 90% do fígado pode ser corrigida pela proliferação. Ocorre por uma ação combinada de citocinas e fatores
de crescimento. Primeira fase ou priming é quando as células de Kupffer produzem IL-6 que sensibiliza os hepatócitos aos
posteriores fatores de crescimento. A fase 2 ou do fator de crescimento ocorre com estímulo de HCF e TGF-alfa. A fase terminal
é quando os hepatócitos retornam a quiescência por estímulo de TGF-beta. Células não parenquimatosas (Kupffer, endoteliais e
estreladas) também acompanham replicação. A regeneração do fígado também ocorre por proliferação de progenitoras em
nichos especializados (canais de Hering).

Cicatriz: Substituição de células por tecido conjuntivo e regeneração de algumas células. Primeiramente os macrófagos eliminam
agressores e fornecem fatores de crescimento e citocinas. O início do reparo ocorre 24 horas após a lesão por células M2 e no
terceiro ao quinto dia o tecido de granulação já é evidente. A angiogênese fornece nutrientes e oxigênio ao reparo, os vasos
podem extravasar pelas junções endoteliais incompletas (devido ao VEGF) formando leve edema.

O tecido de granulação é formado pela migração e proliferação de fibroblastos, deposição de tecido conjuntivo frouxo, vasos e
leucócitos. É rosa, macio e granular. A matriz extracelular e as paredes dos novos capilares são frouxas. principal tipo células é o
macrófago. O tamanho da granulação depende no déficit do tecido e intensidade da inflamação. O tecido conjuntivo formado
vai sofrendo maturação e reorganização para formar a cicatriz.
Angiogênese: formação de novos vasos a partir de vasos já existentes, para permitir reparo das lesões, desenvolvimento de
circulação colateral e permitir aumento dos tumores. Primeiro ocorre a vasodilatação em pelo NO e aumento da permeabilidade
pelo VEGF-A. Então os pericitos são separados da superfície do vaso, permitindo a formação do broto. Em seguida há migração
das células endoteliais em direção à lesão que vão se proliferar. Os tubos vão se remodelar e novas células periendoteliais vão se
unir (pericitos para pequenos capilares e células musculares lisas para vasos maiores). A supressão do processo com a deposição
da lâmina basal ocorre para finalizar.

Fatores relacionados: VEGF estimula migração e proliferação de células endoteliais que fazem o brotamento, vasodilatação e a
formação da luz vascular. FGF-2 (Fatores de crescimento de fibroblasto) estimulam proliferação e migração de macrófagos e
fibroblastos para lesão para recobrir feridas da epiderme. Angiopoietinas 1 e 2 fazem maturação do novo vaso. PDGF recruta
células musculares lisas e TFG-beta inibe migração e proliferação endotelial, produzindo proteínas do MEC.

Sinalização Notch: Regula brotamento adequado de novos vasos e não sua sustentação.

* Integrina faz comunicação do MEC com o citoesqueleto. Já a fibronectina está no MEC e é uma fibra semelhante ao colágeno.

Proteínas do MEC: Fazem interação com receptores de integrina, fornecendo suporte ao conectar com o endotélio.

Enzimas do MEC: As MMPs (metaloproteinases de matriz) degradam MEC para permitir remodelamento e extensão do tubo
vascular e são produzidas por fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas epiteliais. São produzidos na
forma de zimogênios e podem ser inibidos pelos TIMPs (inibidores de metaloproteinases de tecido específico). Podem ser
colagenases intersticiais, que clivam o colágeno fibrilar (MMP-1, -2 e -3), gelatinases (MMP-2 e 9), que degradam o colágeno
amorfo e a fibronectina e estromelisinas (MMP-3, -10, e -11), que degradam uma variedade de constituintes da MEC.
A deposição de tecido conjuntivo ocorre por migração e proliferação de fibroblastos para local da lesão e deposição das
proteínas da MEC produzidas por essas células. Isso é controlado pelo PDGF, FGF-2 e TGF-beta originário dos mastócitos,
linfócitos e M2. A síntese de colágeno é essencial para garantir resistência e inicia no começo do reparo e dura semanas.
Conforme maturação a cicatriz vai ficando pálida. Alguns fibroblastos tem característica de células musculares lisas
(miofibroblastos) e fazem sua contração.

TGF-beta auxilia na formação da cicatriz, no desenvolvimento de fibrose e encerrar respostas inflamatórias (inibe proliferação de
linfócitos e atividade de outros leucócitos).

ADAM: família de enzimas ancoradas na membrana que clivam e liberam domínios extracelulares de citocinas como TNF, TGF-β
e membros da família EGF.

Fatores que influenciam o repato: Infecção (demora o processo e aumenta lesão), diabetes, estado nutricional (carência de
vitamina C inibe síntese de colágeno), uso de glicocorticoides (anti-inflamatórios, pois inibem TGF-β e fibrose), fatores
mecânicos, corpos estranhos, tipo e extensão da lesão (completa restauração só em tecidos estáveis e lábeis) e local da lesão.

* Resolução é a digestão de extensos exsudatos em espaços teciduais. Organização é a fibrose em espaço ocupado por
exsudato, como na pneumonia.

Cura de feridas cutâneas pode ser:

 Por primeira intenção ou união primária em lesões pequenas, apenas na camada epitelial, como em uma incisão
cirúrgica limpa. Ocorre rápida coagulação (hemácias capturadas, fibrina, fibronectina e componentes do
complemento), em 24 horas os neutrófilos predominam e fazem limpeza do local e há atividade mitótica acelerada na
base da borda da lesão, até 48 horas células migram e proliferam pela derme, juntando em uma fina camada epitelial
fechada. Até o terceiro dia o tecido de granulação invade espaço da incisão, no quinto dia há o pico da
neovascularização, TNF, PDGF, TGF-β e FGF fazem migração de fibroblastos, PDGF, EGF, TGF-β e FGF e citocinas IL-1 e
TNF fazem proliferação dos fibroblastos, fibroblastos produzem proteínas da MEC, colágeno se forma pontes na incisão
e a epiderme vai se recuperando. Na 2ª semana os leucócitos, o edema e a vascularização estão diminuídos. No fim do
primeiro mês não há células inflamatórias.
 Por segunda intenção ou união secundária quando há perda extensa de tecido, em abscessos, ulcerações ou necrose
isquêmica. Forma uma cicatriz grande que realiza contração, tem maior coágulo de fibrina, mais exsudato, inflamação
mais intensa, inicialmente composta de colágeno III e muda para I em 2 semanas.
Feridas suturadas tem 70% da resistência da pele normal, 1 semana após retirada das suturas tem 10% da resistência até a
recuperação de 70 a 80% após 3 meses. Nos dois primeiros meses a síntese de colágeno ultrapassa a degradação, após, há
ligação cruzada e aumento das fibras.

Anormalidade de reparo:

 Deiscência ou ruptura pela formação inadequada de tecido de granulação devido ao aumento na pressão
intrabdominal.
 Úlcera é formada pela vascularização inadequada, comum em sua forma neuropáticas (em áreas com perda da
sensibilidade) para pacientes diabéticos.
 Cicatriz hipertrófica é pelo acúmulo excessivo de colágeno, formando uma cicatriz saliente após lesão traumática ou
térmica e é profunda.
 Queloide é uma cicatriz hipertrófica que cresce além das margens da ferida original sem regredir. Mais comum em
negros.

 Formação excessiva de tecido de granulação, protraindo acima da pele e bloqueando a reepitelização (carne
esponjosa).
 Desmoides ou fibromatoses agressivas é a proliferação excessiva de fibroblastos e está no limiar entre proliferação
benigna e maligna.
 Deformidades podem ocorrer por contração exagerada, em queimaduras graves, na palma da mão, na sola do pé, na
face anterior do tórax e pode acometer articulações.

* Corticosteroides inibem deposição de colágeno.

* Em uma semana a cicatriz está incompleta com tecido de granulação.

Doença granulomatosa crônica:

Múltiplas proteínas contribuem para a formação da NADPH oxidase. Esse complexo se localiza para dentro do fagolisossoma e
em outros locais também. Sua atividade retira um elétron do NADPH citoplasmático e o transportado para uma molécula de
oxigênio dentro do fagolisossoma, gerando um superóxido. Na presença de superóxido dismutase, o superóxido é convertido
em peróxido de hidrogênio, que na presença de mieloperoxidase e clorina converte esse peróxido de hidrogênio em radicais
livres. Esses compostos contribuem para a morte bacteriana diretamente, permitem um rápido influxo de K+ para o
fagolisossoma, que ativa enzimas lisossômicas e ativam as NETs. É composta pelas partes: gp91, p47, p67, p22 e p40. A p47 é
fosforilada, ativando gp91 que faz estimula produção de Eros.

* P47phox tem sua quantidade diminuída, uma vez que está fosforilada.

Defeitos em alguma proteína do complexo levam a doença granulomatosa crônica. Pode ser uma alteração no cromossomo x
(mais grave) ou em genes autossômicos. Se for pela ausência de p47, não há desenvolvimento inicial da reação, pois essa etapa
é a inicial.

A condição deixa o indivíduo mais suscetível a infecções, mais comumente no pulmão, pele, linfonodos e fígado (abscesso). Pode
haver inflamação proeminente nos tratos gastrointestinal e urinário, como na doença de Crohn.

O tratamento é com fatores bloqueadores do TNF-alfa, antibióticos e antifúngicos profiláticos, inibidor de INF-γ e transplante de
medula óssea.

O diagnóstico é feito pela produção de superóxido, redução de ferricitocromo C quimiluminescência, tetrazólio nitroazul (NBT)
ou dihidrorodamina (DHR). O último é preferível, pois é fácil, sensível e prediz a atividade residual. É importante descobrir qual a
mutação, pois isso altera o prognóstico.

Métodos histológicos:

 Captura híbrida X PCR para detecção de HPV:

A captura híbrida é o meio mais utilizado para o diagnóstico de HPV. Usam-se sondas específicas contra tipos de HPV de alto
risco, contudo é de baixa sensibilidade, não detecta o início do processo e depende da existência de sondas. O PCR faz uma
amplificação do DNA quando em pequenas quantidades e é específico para aquele tipo. Pode ser visualidade por eletroforese. O
PCT-TR (tempo real) é mais rápido e um pouco mais específico, já que é feito em capilares fechados para a transferência de
calor. PCRc e PCR-TR apresentaram alta concordância entre si, enquanto PCRs e CH tem concordância razoável. Entre as duas
opções, PCR é mais sensível e específico. Contudo usa-se CH, pois é mais barato e mais amplo.

 Hematoxilina e eosina X Imunoistoquímica para carcinoma de mamas em linfonodos axilares:

HE é útil para determinar atipia, ou seja, se o câncer é maligno ou não. Já a IHQ determina nível de malignidade, provável
tratamento, prognóstico e outros fatores quando já foi determinada a anormalidade. A IHQ é importante ara um diagnóstico
diferencial, é mais útil quanto maior for a atipia, contudo é ineficaz em amostras pequenas ou necrosadas.

 Citometria de fluxo X Anatomopatológico/IHQ:

A CF é realizada pelo processamento químico caro de uma punção (deve ser fluido ou que pode se tornar líquido). Não é
específico para malignidade, mas sim para o tipo de tumor e evidencia posterior tratamento. O anatomopatológico/IHQ é
realizado após biópsia. O ideal é usar IHQ (padrão -ouro) para determinar malignidade ou não e após usar a citometria para dar
continuidade ao tratamento, ou seja, devem ser associados. CF é complementar, principalmente em doenças hematológicas.
Anatomopatológico é a primeira escolha. É análise tanto macroscópica quanto microscópica (coloração). Pode usar ISQ ou não
junto.

* Quanto mais maligno mais fácil de identificar.

Elisa: Direto busca antígeno e indireto busca anticorpo.

 Hibridização fluorescente in situ (FISH):


É feito um anelamento da sonda em uma sequência alvo que permite sua visualização em microscópio epifluorescente. Pode ser
direto (mais usado) ou indireto. O modo direto liga fluorocromos diretamente as sondas, mas o modo indireto, embora mais
trabalhoso, aumenta sensibilidade, ligando uma molécula de digoxigenina à sonda. Sã feitas a fixação, a hibridização, lavagem e
detecção do RNA ribossomal. Pode ser usada quando é necessário sabem classificações específicas e estudos retrospectivos,
contudo a limitação está no número de anticorpos disponíveis no mercado.

 Imuno-histoquímica (FISH):

Pode ser útil para identificar fatores prognósticos, determinar local de origem, diferenciar alguns tipos de hiperplasia, ente
outros usos. Contudo tem seu efeito diminuído em amostras pequenas, necrose ou indiferenciação extrema de algumas
neoplasias. Se usada corretamente auxilia condutas, contudo deve-se saber bem quais casos suspeitar e quais anticorpos devem
ser usados. É feito após análise anatomopatológica.

* Diferem de imunofluorescência, pois essa tem brilho próprio.

* Tumores indiferenciados perderam características do tecido de onde vieram, pois isso é de difícil identificação. São malignos.

Confecção de lâminas: É comum para HE e IHQ. Após a coleta do material, deve ser fixado em formol 10% ou BOUIN
(descalcificar), desidratado com concentrações crescentes de álcool, diafanizado com cilol (para deixar transparente),
parafinizado (3 banhos de parafina e depois é incluído) e finalmente cortado por microtomia.

Exemplos de necrose:

 Granuloma na tuberculose: Há a formação de granuloma após infecção por Mycobacterium tuberculosis. Pode se
formar no pulmão (mais comum) ou em linfonodos satélites do local. A progressão depende da própria bactéria e do
sistema imune do hospedeiro.
 Necrose isquêmica peniana: Rara, pode ser causada por traumatismos, diabetes, insuficiência renal, infecções,
neoplasias,fenômenos trombóticos e vasculites sistêmicas. É indolor por afetar nervos também.
 Necrose isquêmica na asa nasal: Por lipoenxertia, pode haver isquemia local.Tratado com oxigenioterapia hiperbárica,
reperfundindo o local, descamando o tecido necrótico e delimitando a lesão.
 Necrose isquêmica do parênquima hepático: Envolve pelo menos dois ácino e é raro já que há duplo suprimento
sanguíneo, arterial e venoso. Pode ocorrer em pacientes diabético desidratados, em que o sangue se torna mais viscoso
e com fluxo reduzido, além de a hiperglicemia e cetoacidose induzirem à vasoconstrição. A aterosclerose piora o
quadro.

Aula prática e anotações:


 Tecido fibrosado não é recuperado;
 IL2 realiza expansão clonal;
 Histiócitos são macrófagos inativos;
 Transdiferenciação é a diferenciação de tipos celulares já diferenciados por estímulo de TGF-beta que não ocorre em
grande frequência;
 GP91 na adventícia gera aterosclerose por espécies reativas;
 Receptores scavenger podem ativar fagocitose de microrganismos;
 Na caquexia, TNF-alfa estimula atrofia por ação de ubiquitina-proteossoma;

Doença de Crohn tem características de calçamento com paralelepípedos, sendo que afeta regiões específicas do intestino
grosso, causando lesão por toda a extensão da parede. Diferentemente da colite ulcerativa que atinge grandes regiões do
intestino grosso, mas sem afetam a parede totalmente.
Na hiperplasia prostática há aumento do lúmen das glândulas tubuloacinares sem alteração no tamanho do epitélio. É causado
pela idade, já que há crescimento acumulado por ação da testosterona. Causa dificuldade para urinar e é reversível. Gera fibrose
em alguns pontos.

Hiperplasia foveolar é o aumento do lúmen das glândulas no estômago. Pode ser causada por infecção a longo prazo por H.
pylori. Reversível com a eliminação da inflamação.

Metaplasia óssea decorre da transformação de fibroblastos do pulmão em osteoblastos (basofílico), possivelmente causado por
hipóxia no ambiente, já que não é necessário tanta superfície de troca pois não há oxigênio para isso. É irreversível.

Metaplasia é a perda reversível de característica celulares (fumo no TR). Displasia (tumor benigno) é a hiperplasia acompanhada
de alteração tecidual sem atipia (tecido diferente do local em que está).