GLICOCORTICIDES

Profa. Msc. Rosangela B. Vasconcelos

Referncias
Corticoterapia e suas repercusses. Damiani, D; et al. Pediatria (so Paulo) vol. 1 pag. 71-82; 2001. Retirada da corticoterapia: Recomendaes para a prtica clnica. Alves, C; Robazzi, T.C.V; Mendona M. Jornal de Pediatria, vol.84 (3) pag.192-202, 2008. Antiinflamatrios hormonais: Glicocorticides. Anti, SMA; Giorgi, RDN; Chahade, W.H. Einstein, vol. 6(1) pg. 159, 2008.

Glicocorticides
Produtos naturais ou sintticos com intensa atividade antiinflamatria utilizada em todas especialidades mdicas, sendo medicao fundamental em inmeras situaes clinicas severas e com efeitos colaterais por vezes graves o suficiente para causar outras doenas e at mesmo a morte.

Hormnios do Crtex Adrenal so derivados do Colesterol.

Trs grupos ou famlias de hormnios:

Glicocorticides:

cortisol ou hidrocortisona

Mineralocorticides:
aldosterona

Esterides Sexuais:
andrgenos (DHEA) e estrgenos

Estrutura dos glicocorticides

21 20 18

CH2OH C
17

HO
11 1 2 10 3 5 4 6 19 9

12 13 14 8 7

O OH
16 15

CH3

CH3

Ncleo ciclopentanoperidrofenantreno; Grupos essenciais atividade antiinflamatria: - grupo cetnico no carbono 3 - dupla ligao entre carbonos 4 e 5 - hidroxila do carbono11 - radical cetnico no carbono 17

Regulao da Secreo
Inibe CRH e ACTH

Outros fatores que regulam a secreo:

CRH

Ciclo sono viglia (produo ritmica) Ansiedade Cirurgia Dor excessiva Hipovolemia/choque CRH e ACTH cotisol em 15 a 20x.

Secreo normal do ACTH e cortisol

200

200 180 160

Sono

(pg/mL) ACTH (pg/mL)

120 100 80 60 40 20 0
12:00 16:00 20:00 20:00 24:00 24:00 04:00 04:00 08:00 08:00

25 20 15 10 5
Jantar Jantar 16:00 Lanche Lanche Lanche Lanche 20:00

0
Almoo Lanche Almoo Lanche 12:00

24:00

04:00

Caf da manh 08:00 Caf da manh 12:00

0
12:00 12:00

Krieger DT et al: J Clin Endocrinol Metab 1971; 32:266

(g/dl) Cortisol (g/dl)

140

Resposta do cortisol ao stress cirrgico

50
Cortisol plasmtico (g/dl) Cortisol plasmtico (g/dl)

50

n = n = pacientes 20 20 pacientes

40 30 20 10
Pequena cirurgia Pequena cirurgia Grande cirurgia Grande cirurgia

4 Horas

3 Dias

Secreo do cortisol
Taxa de secreo diria do cortisol em adultos normais:
10 2,7 mg/24hs (4,5 - 15,5 mg/24hs)

Mecanismo de ao dos glicocorticides

Os glicocorticides ligam-se a receptores situados no citoplasma de praticamente todas as clulas. Aps a ligao com os receptores dos corticides dentro das clulas, eles atuam de trs maneiras:

Mecanismo de ao dos glicocorticides

1. Efeito direto no genoma:
O complexo corticide-receptor de corticide desloca-se para o interior do ncleo celular, onde se liga ao DNA e promove a transcrio de certos segmentos de DNA. Podem ocorrer INDUO ou SUPRESSO DE GENES.

Mecanismo de ao

Mecanismo de ao dos glicocorticides

Mecanismos genmicos:
Transativao: sntese de lipocortina 1, sntese de proteinas envolvidas na gliconeognese... relacionado maioria dos efeitos colaterais. - Transrrepresso: diminuio da sntese de citocinas pr-inflamatrias como fator de necrose tumoral (TNF- ), interleucina 6 (IL-6), IL-2 e prostaglandinas relacionado maioria dos efeitos teraputicos.

Mecanismo de ao dos glicocorticides

2. Efeito indireto no genoma:
Interao do corticide-receptor com outros fatores de transcrio (Protena Ativadora AP-1). AP-1 ativada liga-se ao DNA e inibe a transcrio gnica. Inibe transcrio:
Ciclooxigenase Fosfolipase A Colagenase

Mecanismo de ao dos glicocorticides

3. Efeito no ligado ao genoma:

Mediadas por receptores de membrana e alguns receptores citoplasmtico /nucleares; Ocorrem rapidamente aps a administrao; Essa via de ao do corticide parece influenciar diversas funes celulares, incluindo apoptose, funo imune e rpida inibio da secreo do ACTH.

Efeitos dos glicocorticides no metabolismo

Carboidratos
utilizao perifrica da glicose ao da insulina neoglicogenese (produo glicose apartir aa).

Protenas
Degradao proteica (catabolismo) Fraqueza muscular e desgaste da matriz ssea.

Lipdeos
liplise Acidos graxos livres Redistribuio da gordura corporal Obesidade centrpeta

Efeitos dos glicocorticides no balano hidrco e eletroltico

Aumenta excreo de gua livre Aumenta reabsoro de Na no nefron distal Aumenta excreo urinria de K e H
Resulta em:

Expanso do LEC, HAS, Alcalose hipocalmica

Efeitos dos glicocorticides no balano de clcio

Aumenta excreo renal de Ca Diminui absoro intestinal de Ca Aumenta secreo de Paratormonio.

Resulta em risco aumentado de

osteopenia e osteoporose

LANNA, Carla M.M.; MONTENEGRO JR., Renan M.; PAULA, Francisco J.A.. Fisiopatologia da osteoporose induzida por glicocorticide. Arq Bras Endocrinol Metab, So Paulo, v. 47, n. 1, Feb. 2003 .

Efeitos colaterais

Farmacocintica dos Glicocorticides

80% ligados a protenas ligadora de cortisol 10% ligados a albumina 10% livres
Anlogos sintticos possuem menos afinidade Pacientes com hipoalbumenia devem receber dose menor de GC.

Biotransformao e eliminao
Fgado metabolizao: reduo da dupla ligao reduo dos grupos cetnicos conjugao com cido glicurnico

Rim Eliminao.

Glicocorticides sintticos
Certas modificaes alteram a reatividade cruzada do esteride com o receptor mineralocorticide, aumentando ou reduzindo sua atividade mineralocorticide
dexametasona e a betametasona

Outras alteraes aumentam a solubilidade em gua, favorecendo sua administrao IV

succinato sdico de metilprednisolona.

Outras alteraes formam sais insolveis, de absoro lenta dos depsitos IM

acetato de metilprednisolona

Estrutura molecular de alguns corticosterides

CH2 OH C HO O OH O CH2 OH C O OH HO CH2 OH C O OH HO CH2 OH C O OH CH3

O
O O CH3 O

Cortisol

Cortisona

Metilprednisolona

Betametasona Dexametasona
CH2 OH C HO OH O OH

CH2 OH C HO O OH O

CH2 OH C O OH HO

CH2 OH C O OH

F O

O
O O

Prednisolona

Prednisona

Triamcinolona

Fludrocortisona

Metabolismo de Frmacos
Meia-Vida Plasmtica:
tempo necessrio para reduzir em 50% os nveis plasmticos iniciais de um frmaco.

Meia-Vida Biolgica:
tempo necessrio para um orgo ou tecido eliminar 50% de uma substncia radioativa administrada. Corresponde ao tempo de disponibilidade do frmaco ao nvel do tecido, e reflete a durao da sua ao ou efeito teraputico.

Glicocorticides sintticos
Meia-vida biolgica caracteriza a durao da ao dos GC como:
Curta: Cortisol e hidrocortisona Intermediria: Prednisona, prednisolona, metilprednisolona Prolongada: betametasona, dexametasona. (efeitos so baseados na durao da supresso do ACTH aps dose nica do composto)

Perfil farmacolgico dos GC

Tabela de Equivalncia
Frmaco Potncia Antiinflamatria
1
0,8 4 4 5 5 20-30 20-30

Dose Equivalente(mg)
20
25 5 5 4 4 0,75 0,75

Cortisol (HC) Cortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Triamcinolona Betametasona Dexametasona

Interao dos GC com outros frmacos

Indicao da Corticoterapia
o Incontestvel reposio hormonal o Por outras aes avaliar risco x benefcio NO CURATIVO PALIATIVO anti-inflamatrias, antialrgicas e imunossupressoras

Glicocorticides
Efeito teraputico ideal de um corticosteride: mxima atividade antiinflamatria, antialrgica e imunossupressora mnima atividade retentora de sdio e flidos, mnimos efeitos no osso, metabolismo dos carboidratos, proteinas e lipideos.s.

Consideraes a serem feitas antes do incio da Corticoterapia

Qual a gravidade da doena de base? Qual a durao prevista do tratamento? Qual a preparao do glicocorticide a ser empregada? Qual a dose teraputica mnima efetiva?

Consideraes a serem feitas antes do incio da Corticoterapia

Existe predisposio para desenvolver efeitos colaterais com o produto? H possibilidade de se associar outras drogas, visando reduzir a dose do glicocorticide e seus efeitos indesejveis? O esquema teraputico poder ser empregado em dias alternados?

Corticoterapia
Sistmica: oral, parenteral, pulsoterapia
Tpica: pele, mucosas, inalatria Infiltrativa: intraarticular e outras

Corticosterides

Ao Anti-inflamatria
Bloqueio da via de metabolismo do cido araquidnico, por inibio da fosfolipase A2 (passo incial da cadeia): inibio da formao de prostaglandinas e leucotrienos, mediadores qumicos da inflamao. Inibem COX 2 moncitos e cls epiteliais

Lipdios da membrana nuclear

Inibida por glicocorticides

Fosfolipase A Acido araquidnico Lipooxigenase Ciclooxigenase COx Prostaglandinas

Inibida pelos AINES

Leucotrienos

Glicocorticides

Ao Anti-inflamatria
Reduo da produo de:
interleucina 1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4) e a interleucina-6 (IL-6), o interferon gama (INF-) e o fator de necrose

tumoral alfa (TNF-)

Corticoterapia sistmica
1) Reposio Hormonal
2) Doses Farmacolgicas/Teraputicas em doenas endcrinas ou no endcrinas

Corticoterapia sistmica
Uso de GCs como reposio Hormonal:
Insuficincia adrenocortical primria crnica (Doena de Addison) Pan-hipopituitarismo (Insuficincia adrenal 2ria) Hiperplasia adrenal congnita (Def. 21-hidroxilase) Status ps-adrenalectomia bilateral Insuficincia adrenal aguda (Crise adrenal)

Corticoterapia sistmica Doses Farmacolgicas

Doenas endcrinas Processos alrgicos Respiratrias Gastrintestinais Neurolgicas Autoimunes Colagenoses Renais Hematolgicas Oftalmolgicas Infeces Outras

Corticoterapia sistmica Doses Farmacolgicas

Doenas Endcrinas
Crise tireotxica Tiroidite subaguda (de Quervain) Exoftalmo maligno

Corticoterapia sistmica Indicaes

teraputicas

Reaes e processos alrgicos:

Asma Dermatite de contato Picada de insetos (abelhas) Rinite alrgica Edema angioneurtico Doena do Soro

Reao a drogas

Urticria

Corticoterapia sistmica
Indicaes teraputicas

Doenas Vasculares e do Colgeno:

Arterite de clulas gigantes Polimialgia reumtica Lpus eritematoso reumatide Polimiosite Artrite

Doena mista do tecido conectivo

Corticoterapia sistmica
Indicaes teraputicas

Doenas Oftalmolgicas:
Uvete aguda Conjuntivite alrgica Coroidite Neurite ptica / retrobulbar

Corticoterapia sistmica
Indicaes teraputicas

Doenas Pulmonares:
Asma brnquica Pneumonia aspirativa Preveno da sndrome do desconforto respiratrio da criana Sarcoidose

Corticoterapia sistmica
Indicaes teraputicas

Doenas Dermatolgicas:
Dermatite atpica Dermatoses Dermatite seborrica Pnfigo Micose fungide Xerose Lquen simples crnico (neurodermatite localizada)

Corticoterapia sistmica
Indicaes teraputicas

Doenas Neurolgicas:
Edema cerebral (tumores, TCE, infeces) Trauma raquemedular Esclerose mltipla

Corticoterapia sistmica
Indicaes teraputicas

Doenas Renais e Transplantes de Orgos:

Sndrome nefrtico Preveno e tratamento da rejeio (imunossupresso)

Corticoterapia sistmica
Indicaes teraputicas

Doenas Infecciosas:
Septicemia por gram-negativos ? Meningite tuberculosa e por Hemophilus influenzae Ocasionalmente til na supresso da inflamao excessiva de alguns processos infecciosos: Mononucleose infecciosa severa

Corticoterapia sistmica
Indicaes teraputicas

Doenas Hematolgicas:
Anemia hemoltica adquirida Anemia hemoltica autoimune Prpura alrgica aguda Prpura trombocitopnica idioptica Leucemia Mieloma mltiplo

Corticoterapia sistmica
Indicaes teraputicas

Doenas Gastrintestinais:
Doena inflamatria do intestino

Sprue no tropical (Doena celaca)

Necrose heptica subaguda ? Hepatite alcolica

Corticoterapia sistmica
Indicaes teraputicas
Processos Inflamatrios steoarticulares:

Artrites Bursites Teno-sinovites

Corticoterapia sistmica
Outras indicaes teraputicas:
Supresso das reaes hospedeiro X enxerto, nos casos de transplante de orgos ou tecidos Doenas neoplsicas do sistema linfide: linfomas e leucemias (em associao com a quimioterapia apropriada) Hipercalcemia

Corticoterapia Sistmica
O uso teraputico prolongado de glicocorticides resulta em: Efeitos colaterais sistmicos
Supresso do eixo hipotlamo-hipfiseadrenal (HHA)

Efeitos colaterais do tratamento prolongado

Hipercortisolismo Endgeno X Exgeno

Sinais e sintomas mais freqentes na Sndrome de Cushing endgena:

Hipertenso arterial Acne e Hirsutismo Irregularidade menstrual Estrias Equimoses Pletora

Hipercortisolismo Endgeno X Exgeno

Sinais e sintomas virtualmente exclusivos da administrao exgena: Hipertenso intracraniana Glaucoma Catarata Necrose assptica de ossos Pancreatite Paniculite

Hipercortisolismo Endgeno X Exgeno

Sinais e sintomas comuns as duas situaes:

Obesidade Osteoporose Miopatia Intolerncia aos carboidratos Manifestaes psiquitricas Cicatrizao difcil

Corticoterapia Sistmica
Preveno dos efeitos colaterais Cuidados dietticos (respeitar condies gerais do paciente e a doena de base): Dieta hipocalrica com reduo do contedo de lpides e carboidratos Aumentar ingesto protica (suplementao) Reduzir contedo de sal (NaCl) Suplementar clcio e potssio

Corticoterapia Sistmica
Preveno dos efeitos colaterais

Fisioterapia e atividade fsica programada

Medicamentos: hipoglicemiantes orais ou insulina, anti-hipertensivos, vitamina D, alendronatos, anabolizantes

Corticoterapia Sistmica Preveno dos efeitos colaterais

Avaliar a presena de fatores de risco para osteoporose:

Sexo feminino Origem caucasiana Baixa estatura Menopausa Tabagismo Sedentarismo

Corticoterapia Sistmica Preveno dos efeitos colaterais

Preveno e tratamento da osteoporose, durante tratamento com glicocorticides:
atividade fsica Exerccios ingesta clcio Vitamina D Estrgenos Anabolizantes Alendronato Tiazdicos

Corticoterapia sistmica
A suspenso abrupta da administrao de glicocorticides pode resultar em: Quadro de insuficincia adrenocortical
aguda (crise adrenal aguda) Sndrome da retirada ou deprivao de corticosterides

Corticoterapia sistmica
Crise adrenal aguda:
Hipotenso e choque

Desidratao Nusea e vmito Fraqueza e apatia Confuso mental

Hipertermia Taquicardia Anorexia Hipoglicemia Desorientao

Consideraes gerais quanto ao manuseio dos Corticosterides

Ateno: Pacientes com histria e/ou estigmas de uso prolongado de glicocorticides, devem receber suplemento de corticide quando em situaes de stress

Fatores que influenciam na supresso do Eixo HHA

Consideraes gerais quanto ao manuseio dos Corticosterides Tomando como base a Prednisona:
Doses eqivalentes a 40 mg/dia (8 vezes o nvel fisiolgico), por mais de uma semana podem resultar em supresso do eixo HHA; Doses < 20 mg/dia promovem supresso do eixo HHA aps 30 dias de uso;

Consideraes gerais quanto ao manuseio dos Corticosterides Tomando como base a Prednisona, o tempo de recuperao do eixo HHA:
pode variar de 2 meses a 1 ano, se usadas doses 40 mg/dia, por perodos > 3 meses
no est bem estabelecido, se usadas doses < 20 mg/dia, por perodos de 2 a 4 semanas

Planejamento para Suspenso de Terapia com Corticosterides

1) Substituir, se for o caso, por GC de ao intermediria 2) Concentrar a posologia em dose nica matinal

3) Reduzir doses, segundo esquema a ser visto adiante

4) Passar GC para dias alternados

* Esquema para Retirada de Terapia com Corticosterides

Com base na Prednisona, em uso crnico (> 2 meses):
Reduzir a dose, segundo o esquema:
Dose Alta (40-100 mg/d) 1/5 da dose por 2 semanas Dose Mdia (15- 40 mg/d) 1/4 da dose por 2 semanas Dose Baixa (5- 15 mg/d) 1/4 da dose por 1 semana

Tentar dias alternados aps 1 a 2 meses

* Esquema para Retirada de Terapia com Corticosterides

Com base na Prednisona, em uso por tempo intermedirio (2 sem. a 2 meses):
Reduzir a dose, segundo o esquema:
Dose Alta (40-100 mg/d) 1/4 da dose por 1 semana Dose Mdia (15- 40 mg/d) 1/3 da dose por 1 semana Dose Baixa (5- 15 mg/d) 1/3 da dose por 3 a 4 dias

Tentar dias alternados aps 1 ms, naqueles com doses altas

* Esquema para Retirada de Terapia com Corticosterides

Com base na Prednisona, em uso por tempo curto (< 2 semanas):
Dose Alta (40-100 mg/d) 1/3 da dose por 3 a 4 dias Dose Mdia (15- 40 mg/d)

Reduzir a dose, segundo o esquema:

Dose Baixa (5- 15 mg/d)

reduo gradual no necessria