24/07/2014

Ciclo de Atualizaes em Farmacologia

Mdulo II: Farmacologia da Insulina e
Antidiabticos e Farmacologia dos
Antineoplsicos

PNCREAS
Glndula mista
Excrina e Endcrina

INSULINA E AGENTES
ANTIDIABTICOS

Poro Excrina: 84 %

Poro Endcrina: 2%

Matrix Extracelular: 10 %

Prof. Dra.: Eveline Queiroz

equeiroz@uel.br e evefarma@yahoo.com.br
2014

PNCREAS: PORES ENDCRINA E EXCRINA

Vasos sanguneos e
clulas dos ductos: 4%

PNCREAS ENDCRINO
Ilhotas de Largerhans
Estruturas ovides formadas por diferentes tipos celulares:
Clulas : glucagon
Clulas : insulina e amilna (polipeptdeo amilide insular)
Clulas : somatostatina

Clulas F ou PP: polipeptdeo pancretico

Clulas E: grelina

SNTESE DA INSULINA

SNTESE DA INSULINA

Retculo Endoplsmtico
Rugoso

Retculo Endoplsmtico
Rugoso

Insulina 51
aminocidos
Complexo de Golgi

Complexo de Golgi
PM= 5.800 Da
H ~ 28 U/mg de insulina

Peptidases e convertases

Peptidases e convertases

Grnulo Secretrio

Grnulo Secretrio

24/07/2014

REGULAO DA SECREO DE
INSULINA

SNTESE DA INSULINA
Retculo Endoplsmtico
Rugoso

vida insulina: 5-6

min

[GLICOSE]
PLASMTICA

Complexo de Golgi
vida do peptdio C:
30 min
Peptidases e convertases

Grnulo Secretrio

Secreo clulas B

SECREO BIFSICA DE INSULINA

Captao
glicose

Canal K+
dependente ATP

e GLUT1

gliclise

1. Secreo de grnulos
pr-formados

glicoquinase

2. Secreo de insulina
recm-sintetizada
minutos

Secreo insulina

Canal Ca2+
dependente voltagem

Infuso de glicose

grnulos
The McGraw-Hill companies, Inc.

MECANISMO DE AO DA INSULINA

MECANISMO DE AO DA INSULINA

Ao da insulina no msculo e tecido adiposo

Fgado inibe a gliconeognese heptica

24/07/2014

EFEITOS DA INSULINA SOBRE O

METABOLISMO

COMO A INSULINA DIMINUI A GLICEMIA?

captao de glicose pelas clulas

gliclise , utilizao de glicose pelas clulas

a gliconeognese (formao de glicose a partir de

glicognio, gordura e protena)

a glicogenlise

formao de glicognio, gordura e protena

Saltiel and Kahn, Nature, v. 414, p. 799-806, 2001.

JEJUM
GLUCAGON

PS-PRANDIAL
INSULINA

Proliferao Celular
Apoptose

Goodman & Gilman, 2012.

DIABETES FATORES DE RISCO

Definio - Diabetes mellitus

Polifagia

Polidipsia

Hipertenso arterial sistmica;

Aumento do colesterol (hipercolesterolemia);
Ingesto insuficiente de frutas, verduras e legumes;

Perda de peso

Poliria

Sobrepeso ou obesidade;
Inatividade fsica;
Tabagismo;

Uso de certos medicamentos como: asparaginase, glicocorticoides,

pentamidina, c. Nicotnico, a alfa-interferona, os inibidores da protease, e
em particular, antipsicticos atpicos.
http://www.diabetesebook.org.br

Organizao Mundial de Sade (OMS)

Associao Americana de Diabetes (ADA)

24/07/2014

DIABETES

Diabetes mellitus tipo 1

Suscetibilidade gentica

Classificao
Fatores ambientais

Diabetes mellitus tipo 1

Diabetes mellitus tipo 2

Insulites
Ativao autoimune

5-10% pacientes
Mais comumente em
crianas e adolescentes
A incidncia est
aumentando ~ 3% ao
ano

Diabetes mellitus gestacional

Ataque das celulas B

Outros tipos de diabetes

Diabetes mellitus
(Deficincia de insulina)

DM1 autoimune ou
DM1 idioptico

Organizao Mundial de Sade (OMS)

Associao Americana de Diabetes (ADA)

Diabetes mellitus tipo 1

Suscetibilidade gentica

Diabetes mellitus tipo 1

Marcadores de autoimunidade
do
DM
tipo
1
so
autoanticorpos:

Fatores ambientais

Suscetibilidade gentica

Diabetes autoimune
latente do adulto (LADA) ou
Diabetes juvenil de incio na
maturidade (MODY)

Fatores ambientais

anti-insulina
antidescarboxilase do acido
glutamico (GAD 65)
antitirosina-fosfatases (IA2 e
IA2B) e
antitransportador de zinco
(Znt) (1A)

Insulites
Ativao autoimune
Ataque das celulas B

Insulites
Ativao autoimune
Ataque das celulas B

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus

(Deficincia de insulina)

(Deficincia de insulina)

Diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2

Diabetes mellitus tipo 2

Obesidade
Envelhecimento Predisposio
Sedentarismo
gentica
Resistncia
insulina

Destruio lenta e progressiva

de clulas beta com
diagnstico da doena no
adulto

90-95 % pacientes
Mais comumente em
adultos e idosos

Hiperinsulinemia

Intolerncia
glicose
Defeito da
clula B

Diabetes
inicial
Diabetes
tardio

Falncia da
clula B

24/07/2014

Diabetes mellitus gestacional

Intolerncia glicose
Incio ou diagnstico durante a gestao
Resistncia insulina e diminuio da funo
das clulas beta
1 a 14% de todas as gestaes
mortalidade e morbidade perinatais
Brasil 7% das gestaes so complicadas
pela hiperglicemia gestacional

Outros Tipos de Diabetes mellitus

Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.

Outros Tipos de Diabetes mellitus

Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.

Diabetes mellitus gestacional

Avaliar a gestante 4 a 6 semanas aps o parto
e reclassific-la como apresentando:
Diabetes mellitus
Glicemia de jejum alterada
Tolernia glicose diminuda
Normoglicemia
Risco de 10 a 63% para a gestante
desenvolver DM2 dentro de 5 a 16
anos aps o parto.

Outros Tipos de Diabetes mellitus

Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.

Outros Tipos de Diabetes mellitus

Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.

24/07/2014

Critrios para o diagnstico de diabetes

mellitus

Hiperglicemia e Hemoglobina glicada

Glicosilao da Hemoglobina:
Glicosilao de protenas

Albumina glicosilada = frutosamina (avaliao do grau de severidade do

estado glicmico nas ltimas 2 semanas)

Hemoglobina glicosilada em seu resduo de valina na poro

aminoterminal formao de um aduto de glicosil-valina
hemoglobina A1c (HbA1c)
HbA1c = meia-vida igual a das hemcias
Nvel de HbA1c utilizada na avaliao do grau de severidade do
estado glicmico nos ltimos 3 meses
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.

Hiperglicemia e Hemoglobina glicada

Consequncias da deficincia de insulina

Glicosilao da Hemoglobina:
Glicosilao de protenas
Albumina glicosilada = frutosamina (avaliao do grau de severidade do
estado glicmico nas ltimas 2 semanas)

Hemoglobina

glicosilada

em

seu resduo

de

valina

na

poro

aminoterminal formao de um aduto de glicosil-valina hemoglobina

A1c (HbA1c)

HbA1c
Diabetes HbA1c > 6,5% a ser confirmada em outra
coleta.
Dispensavel
de sintomas ou glicemia 200
HbA1c
= meia-vida
igual aem
dascaso
hemcias
mg/dl.
Nvel de HbA1c utilizada na avaliao do grau de severidade do estado
Individuos com alto risco para o desenvolvimento de
glicmico
nos ltimos
diabetes
HbA1c3 meses
entre 5,7% e 6,4%.

Complicaes do diabetes
Glicotoxicidade
Complicaes agudas:
Coma diabtico
Infeces agudas

Complicaes crnicas:

Macroangiopatias
Retinopatias
Nefropatias
Neuropatias

24/07/2014

Complicaes orais do diabetes

Xerostomia, infeco, cicatrizao lenta de feridas ou
leses e incidncia e severidade das cries, candidase,
gengivite, doena periodontal e abcessos periapicais.
Sndrome da ardncia bucal ou perda de sensibilidade.
comprometimento da deteco do paladar

doce

(glicose e sucrose).

MEDIDAS PREVENTIVAS PARA O

DIABETES MELLITUS TIPO 1
As proposies mais aceitaveis baseiam-se:
estimulo do aleitamento materno e
evitar a administrao do leite de vaca nos
primeiros 3 meses de vida

MEDIDAS PREVENTIVAS PARA O DIABETES

MELLITUS TIPO 2 PREVENO PRIMRIA

Intervenes no estilo de vida, com nfase

em alimentao saudavel e prtica regular
de atividade fisica.

Na+: = ou < 2,4 g/dia

MEDIDAS PREVENTIVAS PARA O DIABETES

MELLITUS TIPO 2 PREVENO SECUNDRIA
Tratamento da hipertenso arterial e dislipidemia, o que
reduz substancialmente o risco de complicaes do DM.
Preveno de ulceraes nos ps e de amputaes de
membros inferiores por meio de cuidados especificos que
podem reduzir tanto a frequncia e a durao de
hospitalizaes quanto a incidncia de amputaes em
50%.

Rastreamento para diagnstico e tratamento precoce da

retinopatia, que apresenta grande vantagem do ponto de
vista de custo-efetividade, dada a importante repercusso
nos custos diretos, indiretos e intangiveis da cegueira.

Pratica exerccio
fsico

MEDIDAS PREVENTIVAS PARA O DIABETES

MELLITUS TIPO 2 PREVENO SECUNDRIA
Rastreamento para microalbuminuria e um
procedimento recomendavel para prevenir ou
retardar a progresso da insuficiencia renal,
permitindo intervir mais precocemente no curso
natural da doenca renal.
Medidas para reduzir o consumo de cigarro
auxiliam no controle do DM, visto que o tabagismo
se associa ao mau controle do diabetes e
causalmente a hipertenso e a doenca
cardiovascular em pessoas com ou sem DM.

24/07/2014

Tratamento
do diabetes

DIAGNSTICO DIABETES TIPO 1

DIAGNSTICO DIABETES TIPO 2

Dieta + exerccios

Controle
glicmico:
-Dieta/estilo de
vida
- Exerccio
- Medicamentos

Tratamento das
condies
associadas:
-Dislipidemia
- Hipertenso
- Obesidade
-Doena
cardiovascular

Antidiabticos em monoterapia

Triagem
para
tratamento das
complicaes do
diabetes:
-Retinopatia
- Doena
cardiovascular
- Neuropatia
- Nefropatia
- Outras
complicaes

Antidiabticos em combinaes

Antidiabticos + Insulina

Terapia com Insulina Plena

http://www.diabetesebook.org.br

Terapia com Insulina

Frmacos usados no tratamento
do Diabetes mellitus tipo 1

O objetivo a reposio da insulina basal

(jejum, noturna e entre as refeies), bem como

controlar a glicemia ps-prandial.

Classificao

Insulina humana
(PM = 5734)

Lys Pro Insulina lispro

Insulina ultrarrpida

28 29

Durao da ao

Lispro (Humalog), Asparto (Novorapid) e

Glulisina

Ultra-rpida

Rpida dissociao

23 29

Rpida

COOH

Insulina Humana

ASN

1 GLY

Ultra-lenta
Insulina Bovina
(PM = 5703)

ILE

VAL

GLN
4
HIS
5 LEU
6 CYS

10

11

LEU

12

TYR

13

GLN

14

16

15

THR

GLY

SER

21

CYS
20
TYR
19
ASN
GLU
18
LEU
17

ASN

CYS THR SER ILE CYS SER

VAL

Variaes: trocas de aa, protamina, concentraes de

zinco, pH

CYS

PHE

GLU
GLN

H2N

pH neutro, presena de zinco, hexmero: aumenta a

estabilidade

Insulina asparto

28
Lis Glu Insulina glulisina

Intermediria

Insulina Suna
(PM = 5747)

Asp

HIS

10

LEU

11

VAL GLU

12

ALA

13 14

LEU TYR LEU VAL

ARG GLY
CYS GLY GLU

15 16 17

18

19 20

21

22

23

PHE

PHE

LYS
30
PRO
29
THR
28
TYR

24 25

27

26

24/07/2014

Lispro, Asparto
Regular

Insulina rpida
NPH
Insulina zinco

Regular (Insuman R , Biohulin R , Humulin R , Novolin R )

Consumo glicose

Glargina

> tempo dissociao do que ultra-rpida

COOH

Insulina Humana

ASN

1 GLY

12
Horas

18

24

ILE

VAL

Combinao com insulina intermediria e ultra-lenta

CYS

PHE

CYS THR SER ILE CYS SER

VAL

ASN

GLN
HIS
5 LEU
6 CYS

GLU
GLN

H2N

10

LEU

12

11

Regular

16

15

THR

GLY
SER

HIS

10

Lispro, Asparto

GLN

14

Via de administrao: SC (~ 15 min antes de um refeio)

Incio de ao: 10-15 min
Pico da ao: 30 a 90 min
Durao da ao: 3 a 6 horas
Cor: transparente

TYR

13

21

CYS
20
TYR
19
ASN
GLU
18
LEU
17

LEU

11

VAL GLU

12

ALA

13 14

LEU TYR LEU VAL

ARG GLY
CYS GLY GLU

15 16 17

18

19 20

21

22

PHE

23

PHE

LYS
30
PRO
29
THR
28
TYR

27

24 25

26

Insulina intermediria
NPH
Insulina - zinco

NPH (Protamina neutra Hagedorn) e Lenta

Consumo glicose

Glargina

Dissoluo gradual

12
Horas

18

24

NPH: suspenso de insulina zinco e protamina (no

complexada isfana) (Insuman N , Biohulin N , Humulin
N , Novolin N ).

Administrada em combinao com insulina intermediria e ultra-lenta

Vias de administrao: SC (30-45 min antes de uma refeio)
IM e IV (CETOACIDOSE diabtica)

Lenta: mistura 30 % insulina semi-lenta (zinco) e 70 %

insulina ultra-lenta (>>> [ ] zinco)

Incio de ao: 30-60 min

Durao da ao: 6 a 8 horas

Produzem menos efeitos hipoglicmicos noturnos

Pico da ao: 2 a 3 horas

Cor: transparente

Lispro, Asparto
Regular

Insulina ultra-lenta

NPH
Insulina - zinco

Insulina-zinco, Glargina (Lantus ) e Detemir (Levemir )

Consumo glicose

Glargina

Insulina-zinco: >>> [ ] zinco (suspenso cristalina)

Glargina: soluo transparente, pH 4,0
Insulina Humana
0

12
Horas

18

COOH

24

ASN

1 GLY
ILE
VAL
3
GLU
GLN
4
CYS

H2N

Administrada em combinao com insulina ultra-rpida ou rpida

Via de administrao: SC (1 vez ao dia ao deitar ou 2 vezes ao dia)

PHE

VAL
ASN
3 GLN
4
HIS
5 LEU
6 CYS

Incio de ao: 2 a 4 horas

Durao da ao: 14 a 18 horas

Pico da ao: 6 a 10 horas

Cor: turva ou esbranquiada

CYS THR SER ILE CYS SER

10

11

LEU

12

13

14 15

S
GLY
SER

Arg Arg Gly

31 32

21

Insulina
glargina

21

CYS
TYR 20
ASN 19
GLU
18
LEU
17
GLN
16
TYR

HIS

10

LEU

11

VAL GLU

12

PHE PHE

THR
LYS
30
PRO
29
THR
28
TYR

ALA
26
LEU TYR LEU VAL CYS GLY GLU ARG GLY
25
13 14
23 24
15 16 17
18 19 20 21 22

27

24/07/2014

Lispro, Asparto
Regular

NPH
Insulina - zinco

Consumo glicose

Glargina

12
Horas

18

24

Insulina-zinco: combinao com insulina ultra-rpida ou rpida.

Glargina: no deve ser administrada no mesmo local das outras insulinas
Via de administrao: SC (pode ser adm a qualquer horrio do dia)
Glargina 1 vez ao dia e Detemir 2 vezes ao dia.

Incio de ao: 2 horas

Pico da ao: no h
Durao da ao: 18 a 24 horas Cor: transparente

COMBINAES DE INSULINA

Goodman & Gilman, 2012.

Farmacocintica da Insulina
[ ] frascos de insulina = 100 U/mL ( ~ 3,7 mg/mL)
Vias de adm: SC, IV, IM, inalao
A insulina normalmente absorvida mais rapidamente nessa
ordem:
Parede abdominal > braos > ndegas > coxa
Para a insulina glargina (pH 4,0) o local e o exerccio fsico no influencia
no tempo de absoro

metabolizada em vrios tecidos como o fgado, os rins e o

msculo esqueltico.
Insulina metablitos inativos.
Meia-vida insulina exgena ~ 8 min
Dose mdia: - Populao mista: 0,6-0,7 unidade/Kg/dia
Pacientes obesos e os adolescentes: ~ 1-2 unidades/Kg/dia
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.

Farmacocintica da Insulina

Esquemas de administrao da Insulina

[ ] frascos de insulina = 100 U/mL ( ~ 3,7 mg/mL)

Vias de adm: SC, IV, IM, inalao
A insulina normalmente absorvida mais rapidamente nessa
ordem:
Parede abdominal > braos > ndegas > coxa
Para a insulina glargina (pH 4,0) o local e o exerccio fsico no influencia
no tempo de absoro

metabolizada em vrios tecidos como o fgado, os rins e o

msculo esqueltico.
Insulina metablitos inativos.
Muitos pacientes
(DM1) ~calculam
a razo entre a dose
Meia-vida
insulina exgena
8 min
de mdia:
insulina
e o nmero
de0,6-0,7
gramas
de carboidratos
Dose
- Populao
mista:
unidade/Kg/dia
consumidos.
Pacientes obesos e os adolescentes: ~ 1-2 unidades/Kg/dia
Goodman & Gilman, 2012.

10

24/07/2014

INSULINA - Via Subcutnea

Sistemas de administrao
Subcutnea Aplicao em ngulo de
45 a 90, evitando leso no msculo

Rodzio - para evitar leso e baixa absoro

Alternativas para aplicao de Insulina

Injetores portteis - Caneta de insulina

rea de Aplicao: tecido subcutneo, entre a pele e o msculo usado para medicamentos
que devem ser absorvidos lentamente;
Medicamentos: os aplicados por estas vias so: vacinas, insulinas, anticoagulantes e outros
medicamentos que devam ser absorvidos lentamente;
Volume mximo: 3,0 ml. Aplicao geralmente indolor;
Tipo de seringa e agulha: seringas especficas de insulina ou vacina (tuberculina) com
agulhas curtas e finas;
Locais de aplicao: parte posterior dos braos, parte anterior e lateral externa das coxas,
abdome ao redor da cicatriz umbilical e ndegas;
Material: algodo com lcool, seringa e agulha especficas;
Tcnica: preparar a injeo, realizar anti-sepsia do local,
segurar a seringa com uma mo e com a outra fazer uma
prega com o dedo indicador e polegar;
Introduzir a agulha em ngulo de 90 profundamente com
rapidez e firmeza na prega;
Aspirar para verificar se no atingiu vaso sangneo;
Injetar o lquido, vagarosamente, retirar a agulha com
auxlio do algodo (seco);
No massageie o local da aplicao;
Em pessoas magras fazer a aplicao com a seringa
inclinada para no atingir o msculo.

Alternativas para aplicao de Insulina

Insulina inalvel

Afrezza
Bombas de infuso subcutnea contnua

catter
adiposo

epiderme

insulina

Infuso basal e programao personalizada

Aprovada pelo FDA em 27 de junho de 2014.

AFREZZA uma insulina humana em p de ao ultrarrpida
Incio de ao: 15 min Pico da ao: 50 min
Inal-la imediatamente antes das refeies

Durao da ao: 2,5 h

Efeitos colaterais: tosse (25%), irritao a garganta (5,5%) e dor de

cabea (4,7%).

Insulina regular e asparto

Sensor de glicose medida da glicose intersticial
Deficincia insulina e cetoacidose interrupo acidental, problemas mecnicos

Contraindicaes: doenas pulmonares crnicas (ex.: enfizema, asma e

doena pulmonar obstrutiva crnica)
Somente indicada para maiores de 18 anos.

Interaes farmacolgicas

Frmacos com efeitos hipoglicmicos:

Etanol
Antagonistas de receptores beta-adrenrgicos
Salicilatos

Frmacos com efeitos hiperglicmicos:

Adrenalina
Glicocorticoides

Bloqueadores dos canais para clcio

11

24/07/2014

REAES ADVERSAS

Sintomas da Hipoglicemia

Hipoglicemia
Superdosagens

Tremor

Sudorese

Ansiedade

Viso
embaada

Fraqueza

Vertigem

Fome

Aumento no consumo da glicose (exerccios, final gestao)

Atraso na refeio
Consumo inadequado de carboidrato
Taquicardia

Liberao de contra-reguladores: glucagon, catecolaminas, cortisol

Alteraes
de humor

Glicemia 45 mg/dL: coma

Contra-regulao - Glicemia 70 mg/dL:

Reduo secreo insulina

Dor de
cabea

Tratamento

do estado hipoglicmico:

Leve ou moderado - ingesto de glicose

Grave - glicose a 50% (iv) ou glucagon 1 mg (iv, im, sc)

REAES ADVERSAS E COMPLICAES

Ganho de peso
Alergia insulina
Reao de hipersensibilidade anticorpos IgE anti-insulina
Urticria local ou sistmica casos graves anafilaxia

Complicaes

Lipoatrofia
Depresso da pele devido atrofia do tecido adiposo

Reaes aos concomitantes proticos no-insulnicos ou

Lipo-hipertrofia

componentes da formulao (ex.: Zn2+, protamina)

Acmulo de gordura no tecido sc que surge em reas com

Resistncia imune insulina

Anticorpos IgG anti-insulina, neutralizando a insulina

injees repetidas de insulina

Ao lipognica das altas concentraes locais de insulina

Secretagogos de Insulina e Agentes

Hipoglicemiantes Orais
Secretagogos
de insulina

Frmacos usados no tratamento

do Diabetes mellitus tipo 2

Sensibilizadores
de insulina

Inibidores de
absoro carboidratos

Frmacos baseados
em incretinas

Sulfonilureias
Glinidas
Biguanidas
Glitazonas

Inibidores da -glicosidase

Mimticos das incretinas

Inibidores da enzima (DPP) 4

12

24/07/2014

Secretagogos de Insulina - Sulfonilureias

Descobertas acidentalmente em 1942 por Janbon e cols.: derivados de

Mecanismo de ao das sulfonilureias

Aumentar a liberao de insulina pelo pncreas

sulfonamida (usado para tratar febre tifide) causava hipoglicemia

Primeira gerao

Canal K+
dependente ATP

Captao
glicose

Clorpropamida
Tolbutamida

gliclise

Receptor
SUR

glicoquinase

Segunda gerao

Glibenclamida (gliburida)
Glicazida
Glipizida

Terceira gerao

Glimepirida

Sulfonilureias

Secreo insulina

Canal Ca2+
dependente voltagem

grnulos
The McGraw-Hill companies, Inc.

Caractersticas
Dose diria
mxima (mg)

Clorpropamida
Glibenclamida
Gliclazida

250

500

Meia- Durao de
vida (h)
ao (h)
32-36

Via de
eliminao
Renal

60

20

10

18-24

80

320

6-12

16-24

Glicazida MR

30

120

20

Glipizida

40

2-4

16-24

Glimepirida

24

24

RENAL 50%
BILIAR 50%
RENAL 70%
BILIAR 30%
RENAL 70%
BILIAR 30%

Sulfonilureias
Mecanismo de ao:
Aumentam a secreo de insulina
Aumentam a sensibilidade insulina
Aumentam a secreo de somatostatina
Diminuem a secreo de glucagon

RENAL 80%
BILIAR 20%
RENAL 60%
BILIAR 40%

A presena de alimento e a hiperglicemia podem reduzir a absoro das

sulfonilureias.
90-99% est ligada a albumina plasmtica
Metabolizao heptica

Efeitos colaterais
Principal: hipoglicemia
Outros: nusea, vmito, agranulocitose, anemia aplsica e
hemoltica, reaes de hipersensibilidade e
dermatolgicas, efeito dissulfiram (Rubor induzido pelo
lcool), ganho de peso

Sulfonilureias

Glinidas
Repaglinida Derivado do cido benzico

Contraindicaes:
Nateglinida Derivado da d-fenilalanina

Diabetes tipo 1
Gravidez (so teratognicas em animais)
Lactao
Insuficincia heptica ou renal (+ as de primeira
gerao)

Mecanismo de ao
Aumenta a liberao de insulina pelo pncreas: bloqueiam
canais para K+ - sensveis ao ATP

13

24/07/2014

Mecanismo de ao

Glinidas (Repaglinida e Nateglinida)

Aumentar a liberao de insulina pelo pncreas

Caractersticas e implicaes teraputicas

Canal K+
dependente ATP

Captao
glicose
gliclise
glicoquinase

Glinidas

Menos potentes que as sulfonilureias.

Baixa incidncia de casos de hipoglicemia.
Incio e trmino de ao rpidos, so absorvidas
rapidamente pelo TGI (concentrao plasmtica max 55
min)
Efeito hipoglicemiante de curta durao til no controle da
glicemia ps-prandial (meia-vida 3 h) (uso pr-prandial)

Canal Ca2+
dependente voltagem

Secreo insulina

Metabolizao heptica (~90%) e renal (~10%)

grnulos
The McGraw-Hill companies, Inc.

Glinidas (Repaglinida e Nateglinida)

Sensibilizadores de Insulina - Biguanidas

Interao medicamentosa:

Incio dos estudos em 1920, ofuscada pela descoberta da

Frmacos que a ao das glinidas por desloc-la das

protenas plasmticas:
beta-bloqueadores; cloranfenicol; cumarnicos; IMAO;
AINEs; probenecida; salicilaatos e sulfonamida;

insulina.

Frmacos que a ao das glinidas por alterar o seu

metabolismo:
genfibrozila; itraconazol; trimetoprima; ciclosporina;
sinvastatina; claritromicina.

Retorno dcada 1950.

Metformina - 1995

Frmacos que a ao das glinidas:

corticosteroides; rifamicinas; simpaticomimticos;
diurticos tiazdicos; produtos da tireoide

Metformina

Pollak, M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia, Nature Reviews Cancer, 2008.

Metformina

Pollak, M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia, Nature Reviews Cancer, 2008.

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Controle glicmico e melhora da

Sensibilidade insulina com a metformina

Mecanismo de ao da metformina

METFORMINA
Reduo da Produo
de Glicose

Reduo da
absoro de glicose

Aumento da captao
e oxidao de glicose
Diminuio da liberao de AGLs

Aumento da captao
e armazenamento de glicose
estimulados pela insulina

Reduo da absoro de glicose pelo TGI

Reduo de LDL e VLDL

Diabetes, Obesity and Metabolism 11 (2): 3-8, 2009.

Caractersticas e implicaes teraputicas da metformina

Transportador catinico orgnico

Meia-vida: 3 h
No se liga s protenas plasmticas
Eliminao renal: composto inalterado
Frmaco de primeira escolha para pacientes obesos com
diabetes tipo 2: efeito sobre os lpides e perda de peso

Pacientes pr-diabticos: poupador de insulina, no produz

hipoglicemia
Dose: 0,5 a 1g, 2 vezes ao dia (junto com as refeies)
Dose mx.: 2.550 mg
Fonte: Shu et al., 2012.

Efeitos adversos

Metformina de liberao prolongada: 1 vez ao dia; dose mx. 2g.

Contraindicao da metformina

Diarria, nuseas e clica intestinal relacionadas dose

Anorexia
Diminuio da absoro da vitamina B12

Acidose ltica rara, mas se deve ter cautela em pacientes

contraindicada para pacientes com insuficincia renal, doena

pulmonar grave, IC descompensada, doena heptica grave ou
abuso crnico de lcool.

idosos com insuficincia cardaca

A metformina deve ser descontinuada antes da administrao de

contraste iodado (iv) e reintroduzida 48 h aps o procedimento
Devido a declnio da funo renal

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RXR = receptor X retinide

Tiazolidinedionas ou Glitazonas

Mecanismo de ao
Lipase lipoprotica
Protena transportadora de AG
Protena ligante de AG aos adipcitos
Glut-4
Fosfoenolpiruvato carboxiquinase

PPAR

Desenvolvidas aps observao que anlogo do clofibrato

tinham efeito hipoglicmico

Pioglitazona e a rosiglitazona

RXR

PPAR

Glitazonas

RXR

Glitazonas

PPER

Gene alvo

Ncleo
Captao AG
Adipognese
Captao glicose
Msculo
Captao glicose

Fgado
Gliconeognese

Adipcito

Caractersticas
Concentrao plasmtica mxima: 2 h

Dose inicial:

Rosiglitazona: 4 mg (1 vez ao dia), no ultrapassar 8 mg/dia

Meia-vida: droga de origem - 7 h e metablitos - 150 h

Pioglitazona: 15-30 mg (1 vez ao dia), dose mx. 45 mg/dia

(rosiglitazona) e 24 h (pioglitazona)
Efeito mximo lento: 1 2 meses
Altamente ligada s protenas plasmticas: 99 %
Metabolizadas pelo citocromo p450 em metablitos ativos

Efeitos adversos

Ganho de peso (2-4 Kg durante o 1o ano de tratamento)

Reteno hdrica (precipitar ou piorar insuficincia cardaca)
Cefalia, cansao e distrbios gastrointestinais

Eliminao: urina (rosiglitazona) e bile (pioglitazona)

Tiazolidinedionas

Classes de anti-diabticos

Interaes medicamentosas:
Pioglitazona reduz a [ ] plsm. de contraceptivos

Inibidores de
absoro carboidratos

Inibidores da -glicosidase

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INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE

Mecanismo de ao

Inibidores da -glicosidase Inibe a absoro

de carboidratos
Aumenta a liberao de GLP-1

Amido

Oligossacardeo
Acarbose
Amilases
pancreticas

Miglitol

Maltose
Oligossacardeos

Digesto contato

Glicose

Maltase, dextrinase,
glicoamilase

Absoro

The McGraw-Hill companies, Inc.

Implicaes teraputicas e efeitos adversos

Implicaes teraputicas e efeitos adversos
Deve ser administratada no incio da refeio

Contraindicao:
Pacientes portadores de transtornos crnicos da digesto, de

Comprimidos: 25, 50 ou 100 mg

doena inflamatria intestinal ou obstruo intestinal e em

Uso teraputico: hiperglicemia (ps-prandial ou de jejum leve)

pacientes com insuficincia renal de estgio 4.

apesar da dieta
Interao medicamentosa:

No causa hipoglicemia

A acarbose pode diminuir a absoro de digoxina;

Desconforto abdominal, flatulncia, diarreia e m absoro.

Classes de anti-diabticos

Miglitol pode reduzir a absoro de propranolol e ranitidina.

Incretinas (Hormnios Gastrointestinais)

GIP peptdeo inibitrio gstrico/polipeptdeo insulinotrpico dependente de
glicose e

GLP-1 peptdeo semelhante ao glucagon 1

Sntese

Alimento
Nutrientes

Clulas K
(duodeno e jejuno)

Clulas L
(leo e clon)

ProGIP

Proglucagon
GLP-1 (7-37)

Frmacos baseados
em incretinas

Mimticos das incretinas

Inibidores da enzima (DPP) 4

GIP (1-42)
GLP-1 (7-36)NH2

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Aes do GLP-1

Aes do GLP-1

Neuroproteo
Apetite

SNC

Estmago

corao

Neuroproteo
Apetite

SNC

Estmago

corao

Esvaziamento
gstrico
Cardioproteo
Dbito cardaco

Esvaziamento
gstrico
Cardioproteo
Dbito cardaco

TGI

TGI

Produo glicose

Produo glicose
Insulina
Proliferao clulas B
Apoptose clulas B

Sensibilidade insulina

Fgado

Msculo

Insulina
Glucagon

Insulina
Proliferao clulas B
Apoptose clulas B

Sensibilidade insulina

Fgado

Insulina
Glucagon

Msculo

Cell Metabolism, March 2006, p 154

Cell Metabolism, March 2006, p 154

Inibidores da enzima DPP 4

Degradao do GLP-1

Sitagliptina

Saxagliptina

Vildagliptina

Linagliptina

DPP-4 dipeptidil pepitidase 4

Membrana plasmtica: clulas endoteliais dos

vasos e epiteliais do intestino e do fgado
Forma solvel na circulao

Mimticos das incretinas

Exenatida
Liraglutida
www.msd.com.br

Mimticos das incretinas Agonista do receptor de

GLP1

Exenatida
Composto sinttico anlogo da exendina-4, peptdio de
ocorrncia natural em rpteis, agonista do receptor para GLP-1

Mimticos das incretinas Agonista do receptor de

GLP1

Exenatida
Associao com metformina, sulfonilurias ou tiazolidinedionas
- Melhor controle glicmico

Resistente DPP-4 humana

Meia-vida de 2-3 h (> GLP-1)

Efeitos adversos:

Administrao: injeo SC (2 vezes/dia) (antes das refeies)

Nusea (reduo esvaziamento gstrico), vmito

Antes do desjejum e antes da janta

Perda de peso de 2,5 a 4 kg

Injetor caneta: libera 5 ou 10 g do frmaco

Pode alterar a absoro gastrointestinal de outros frmacos,

Eliminao renal

como os contraceptivos orais e os antibiticos

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Mimticos das incretinas Agonista do receptor de

GLP1

Inibidores da enzima DPP 4

Liraglutida (Victosa)

Sitagliptina

Saxagliptina

Anlogo do GLP1.
Seu mecanismo de ao semelhante ao do hormnio
GLP1, secretado pelo intestino delgado distal e clon.
Ativado pela ingesto de alimentos aumenta a secreo de
insulina, diminui o glucagon, retarda o esvaziamento
gstrico, aumenta a saciedade e reduz o apetite.
A droga tambm melhora os nveis de presso arterial e
colesterol.
Adm: via SC, 1 vezes ao dia
Injetor caneta: libera 0,6, 1,2 ou 1,8 mg do frmaco
Meia-vida de eliminao de 12-14h
Efeitos colaterais: nuseas e vmitos

Vildagliptina

Linagliptina

Administrao oral
Ex.: Sitagliptina 100mg, 1 vez/dia e Saxagliptina 5 mg, 1 vez/dia

Durao efeito: ~ 24 h

quanto ps-prandial
No causa hipoglicemia

Efeitos adversos: aumento de infeces do trato respiratrio

superior, nusea e cefallia

Inibidores da enzima DPP 4

Sitagliptina

Saxagliptina

Vildagliptina

Linagliptina

Eliminao: renal

insulina, glucagon, melhora a hiperglicemia tanto de jejum

PRANLINTIDA
uma forma sinttica da amilina.
Amilina um polipeptdeo amilide das ilhotas, produzido nas
clulas beta e secretada junto com a insulina.
Pranlintida ativa o receptor de amilina do rombencfalo
- liberao de glucagon, retarda o esvaziamento
gstrico, saciedade

Administrao: injeo SC (2 vezes/dia) (antes das refeies)

Meia-vida = 50 min
DM1 dose inicial: 15 g e dose mx.: 60 g
DM2 dose inicial: 60 g e dose mx.: 120 g
Efeitos adversos: nuseas e hipoglicemia

Aumentam incretinas
Secreo insulina
Exenatida
Inibidores DDP4

Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2013-2014.

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INSULINOTERAPIA NO DM2
Nveis de HbA1c > 7% mesmo com o uso de 2
medicamentos anti-hiperglicemicos
Glicemia > 300 mg/dL
Perda de peso significativa ou cetonria
Insulina basal: NPH, glargina, detemir
Dose nica de insulina ao deitar
Dose inicial recomendada: 10-15 U ou 0,2 U/Kg/dia
nos + obesos

Insulina prandial: rpida e ultra-rpida

Antes do caf da manh ou antes do jantar

INSULINOTERAPIA PLENA NO DM2

INSULINOTERAPIA NO DM2

Quando o tratamento com ADO + insulina basal no est

controlando adequadamente os nveis glicmicos
Vrios esquemas teraputicos podem ser utilizados:
Convercional
Intensivo
Mltiplas doses

Insulina basal: NPH, glargina, detemir

Insulina prandial: rpida (regular) e ultrarrpida (lispro, asparte,
glulisina)
Misturas de insulina rpida ou ultrarrpida com NPH esto
disponvel no mercado

FRMACOS ANTIDIABTICOS

FRMACOS ANTIDIABTICOS

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FRMACOS ANTIDIABTICOS

FRMACOS EM DESENVOLVIMENTO
Anlogos do GLP-1 de liberao prolongada:
Exenatida LAR (1 injeo 1 vez por semana)

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
Goodman e Gilman A (Ed.). As bases farmacolgicas da teraputica. 12.
ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
www.diabetes.org. Acesso em 10 de julho de 2014.

Albiglutida
Diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2013-2014.

Taspoglutida
Lixisenatida
CJC-1134 = exendina-4 + albumina

GOLAN D.E.; TASHIJIAN, A.H.; ARMSTRONG, E.J.; ARMSTRONG, A.W.

Princpios de Farmacologia: A base fisiopatolgica da farmacoterapia.
2 edio, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
Rang HP et al. (Ed.). Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.
Kim W e Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes
treatment. Pharmacol Rev, 60:470-512, 2008.

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