Antidiabéticos orais

BRUNO SPALENZA DA SILVA

Quais são as estratégias de tratamento
dos antidiabéticos orais?
↓ Resistência insulínica
↓ Produção e secreção hepática de glicose
↑ Secreção de insulina pelo pâncreas
↓ Absorção de glicose pelo TGI
↑ Concentração de incretinas (GIP e GLP-1)
↑ Eliminação de glicose
Classes de antidiabéticos
Sulfoniluréias
Mecanismo de ação das sulfoniluréias
 Efeitos das sulfoniluréias
-Estimulam a secreção de insulina pelas células β das ilhotas de Langherans do pâncreas

Só funcionam se o pâncreas do paciente estiver funcional.

Secundariamente:
↑ sensibilidade das células β a glicose
↓ níveis séricos de glucagon
↓ resistência insulínica – Potencializa o efeito da insulina nos tecidos
Reações adversas
Hipoglicemia (1% dos casos)
Motivos: Insuficiência renal ou hepática; Dieta inadequada; Interação medicamentosa que
potencialize o efeito das sulfoniluréias (glicazida tem menor probabilidade - ↓ meia vida)
Distúrbios gastrointestinais:
Náuseas, vômito, flatulência, queimação epigástrica, sensação de gosto metálico
Reações de hipersensibilidade:
Urticária, erupções cutâneas, Eritema, Síndrome de Stevens Johnson (clorpropamida)
Aumento de Apetite (Aumento de peso)
Reações adversas
Depressão da medula óssea
Anemia aplásica, agranulocitose e trombocitopenia
Retenção hídrica e hiponatremia dilucional (Clorpropamida aumenta ADH)

Falha Secundária: diminuição da resposta ao medicamento ao longo do tempo

-Dieta inadequada
-Diminuição progressiva das células β no diabetes tipo II Crônico
Farmacocinética das Sulfoniluréias
Absorção:
Boa absorção oral
Concentração plasmática máxima: 2-4h
Distribuição:
Ácidos fortes, com alto índice de ligação a albumina (70-90%)
Atravessam a barreira placentária – Contraindicado em grávidas
Biotransformação Hepática (Clorpropamida gera metabólitos ativos)
Excreção:
- Renal – Secreção tubular
- Biliar – Metade dos metabólitos da glibenclamida
Interações medicamentosas
Redução dos efeitos hipoglicemiantes:
Corticóides ( aumentam resistência insulínica); Diuréticos tiazídicos e de alça (abertura dos
canais de K+); Hormônios da Tireóide (aumentam metabolismo)
β -bloqueadores – Mascaram os efeitos da hipoglicemia
Álcool – Hipoglicemia e efeito dissulfiram (clorpropamida)
Meglitinas ou Glinidas
Mecanismo de ação
Modula a liberação de insulina ao regular o efluxo de K+ através dos canais de K+

◦ Início de ação mais curto, possibilitando controle mais efetivo da hiperglicemia pós-prandial
◦ Tempo de ação mais curto, prevenindo a hipoglicemia no intervalo entre as refeições
Farmacocinética
Absorção
Boa absorção oral
Pico de secreção de insulina em 60-90 min após a administração
Duração de ação: 3-5h
Dose usada apenas se o paciente se alimentar (Uma refeição, uma dose. Sem refeição, sem
dose)
Biotransformação: Hepática (sem metabólitos ativos)
Excreção: Biliar
Indicações e Efeitos Colaterais
INDICAÇÕES

◦ Controle da glicose pós prandial

◦ Substituição as sulfoniluréias em pacientes alérgicos
◦ Monoterapia ou em associação com biguanidas ou sulfoniluréias.

EFEITOS COLATERAIS
◦ Comparáveis as sulfoniluréias, porém com menor incidência de hipoglicemia
Biguanidas
Mecanismo de ação e Efeitos
Mecanismo de Ação
◦ Ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), responsável pela manutenção da homeostasia
energética.

Efeitos
◦ Diminui resistência insulínica (Aumenta GLUT-4 e Captação de glicose periférica – 70% da glicose
periférica é captada pelos músculos esqueléticos)
◦ Diminui gliconeogênese
◦ Reduz a absorção de carboidratos
◦ Diminui os níveis circulantes de LDL e VLDL
Reações Adversas
Ao mesmo tempo que previne a hiperglicemia, não causa hipoglicemia
Distúrbios gastrintestinais:
◦ Anorexia, náuseas, vômitos, desconforto abdominal, diarréia, ocorrem em 20% dos pacientes.
◦ Efeito transitório e dependente da dose.
◦ Minimizados se administrados com alimentos.

↓ absorção de vitamina B12 e ácido fólico: No uso crônico, sendo interessante o monitoramento com
hemogramas e reposição de vitamina por via IM, se necessário.

Menor ocorrência de hipoglicemia.

Reações adversas
Acidose láctica:
-Mais raro com a metformina, potencialmente fatal.
Fatores que predispõe à acidose láctica: Situações em que há presença de hipóxia tecidual & ↑
incidência de glicólise anaeróbica:
-Insuficiência renal e hepática;
-Alcoolismo;
-Sepse;
-Choque;
-Cirurgia;
-Insuficiência cardiorespiratória;
-IAM.
Farmacocinética
ABSORÇÃO:
Boa absorção oral.
Duração de ação: 10-12h.
BIOTRANSFORMAÇÃO:
Não sobre metabolismo hepático;
EXCREÇÃO:
Renal – forma inalterada – princípio ativo.
OBS: Contra-indicado em indivíduos com problemas renais – risco de acidose láctica.
Indicações clínicas
-Pacientes diabéticos tipo II obesos com resistência insulínica;
-Associação com sulfoniluréias em pacientes DM II com falência secundária.
-Associação com insulina para pacientes DM I, possibilitando a redução das doses da insulina.
-Tratamento de dislipidemia isolada sem diabetes mellitus.
-Tratamento da síndrome do ovário policístico;
Tiazolidionas ou Glitazonas
Farmacocinética
ABSORÇÃO:
-Boa absorção oral.
-Pode ser administrada com ou sem alimento.
BIOTRANSFORMAÇÃO:
Hepático – muito rápido.
-Rosiglitazona – t1/2β = 2 a 3h.
-Pioglitazona – t1/2β = 26&30h.
EXCREÇÃO:
-Renal – 2/3 dos metabólitos conjugados;
-Biliar – restante.
Mecanismo de ação
Estimulam receptores nucleares ativadores de peroxissomo proliferativo (PPAR-
γ), levando a um aumento da expressão dos transportadores da membrana de
glicose (GLUT-4).
“Euglicemiantes” – Em monoterapia são capazes de restaurar os níveis de
glicose dentro da faixa normal ou não-diabética, sem causar hipoglicemia.
Efeitos
-↑ utilização da glicose nos tecidos periféricos – ↑captação e estimulando o metabolismo da
glicose.
-Supressão da gliconeogênese no fígado.
-Redistribuição da gordura corporal;
-↑ níveis de Tgs e LDL - rosiglitazona;
-↓ níveis de Tgs – pioglitazona;
OBS I: A instalação de seus efeitos terapêuticos é lenta.
OBS II:
-Podem promover a indução enzimática, diminuindo a eficácia de anticoncepcionais orais.
-Função hepática deve ser monitorada.
Usos Terapêuticos e Reações adversas
-Pacientes com DM tipo II apresentando resistência insulínica;
-Resistentes a outros antidiabéticos orais;
-Tomando quantidades excessivas de insulina > 100UIdia;
-Podem ser utilizadas em monoterapia ou em associação com a metformina, sulfoniluréias e
insulina.
REAÇÕES ADVERSAS:
-Edema leve a intenso;
-Ganho de peso: Independente dos efeitos de retenção hídrica;
-Podem promover anemia leve.
-Alterações histopatológicas estruturais do tecido cardíaco: ↑ doses em animais de laboratório;
-Uso contra-indicado em pacientes com ICC.
Inibidores da α-glicosidase
MECANISMO DE AÇÃO DOS INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
É um inibidor da α-glicosidade não-absorvível, que bloqueia a absorção de
amido, sacarose e maltose, através do bloqueio enzimático envolvido no processo
de digestão de carboidratos complexos.
EFEITOS DOS INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
-Reduz os picos de glicêmicos pós-prandial – estabilizando a glicemia, o peso e
protege as células β, evitando hiperinsulinemia.
REAÇÕES ADVERSAS DOS INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
-Flatulência, meteorismo, distenção abdominal, diarréia e dor abdominal devido à
fermentação dos carboidratos não absorvidos no intestino.
-Não há referência de efeitos tóxicos.
INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
-Monoterapia em pacientes DM II sob controle de dieta – recém-diagnosticados;
-Combinação com outros agentes antidiabéticos orais:
Sulfoniluréias: a associação pode levar a hipoglicemia.
Biguanidas: pode ser particularmente útil em pacientes obesos com DM II.

CONTRA-INDICAÇÕES DOS INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE

-Gravidez;
-Diabetes mellitus tipo I;
-Transtornos crônicos de absorção intestinal e doença intestinal inflamatória aguda ou crônica.
-Úlceras do intestino grosso.
Exenatida - Byetta®
Desenvolvida a partir da saliva venenosa do lagarto monstro-de-gila;

Imita a ação do GLP-1: Hormônio produzido no intestino, que na presença de

alimentos, estimula a produção e a secreção do hormônio insulina pelo pâncreas;

-Estimula a proliferação das ilhotas de Langerhans;

-Reduz a velocidade de esvaziamento gástrico;
-Agem no SNC ↑ sensação de saciedade;
Exenatida - Byetta®
-Controle da glicemia de forma inteligente: Só age quando as taxas de açúcar atingem níveis
anormais.
-Requer apenas 2 aplicações diárias: Antes do café da manhã e do jantar;
-No 1º ano de uso promove perda média de 4 Kg.
-Tem potencial para conter a progressão do DM II.
-Indicado para os pacientes em estágio inicial ou moderado da doença em associação com
antidiabéticos orais (metformina e sulfoniluréias).
Sitagliptina - Januvia®
Mecanismo de ação: Inibe a enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), aumentando
os níveis de incretinas ativas.
-Incretinas ativas: GLP-1 – peptídeo-1 semelhante ao glucagon;
GIP – peptídeo insulinotrópico dependente de glicose;
Efeitos terapêuticos:
-Melhora a responsividade das células β pancreáticas à glicose
-↑ síntese e liberação de insulina pelo pâncreas;
GLP-1: ↓ secreção de glucagon; ↓ produção endógena hepática de glicose;
Sitagliptina - Januvia®
Indicações Terapêuticas:
*Monoterapia -adjuvante à dieta e à prática de exercícios na DM II ;
*Terapia Combinada -Podem ser associados a metformina e as glitazonas para melhorar o
controle glicêmico na DM II;
Dose: 100mg/dia
Farmacocinética:
Absorção: -Boa absorção oral (87%), administrado com ou sem alimento;
*Eliminação renal – na forma inalterada;
OBS: necessita de ajuste de dose em caso de insuficiência renal;
Dapagliflozina – Forxiga®
Mecanismo de Ação:
- Bloqueia o cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2), uma proteína responsável pela reabsorção
da glicose nos rins, levando à eliminação do excesso de glicose na urina.

Indicação:
- DM II em associação com dieta e exercícios;
- Combinação com metformina, tiazolidinedionas, sulfonilureias, um inibidor da DPP4 (com ou
sem metformina); ou insulina (isolada ou com até duas medicações antidiabéticas orais), quando
a terapia existente juntamente com dieta e exercícios não proporciona controle glicêmico
adequado
Dapagliflozina – Forxiga®
Contra-Indicação:
- DM I;
- Problemas renais moderados ou graves;
- Histórico ou risco de cetoacidose diabética;
- Doenças cardiovasculares;
- Uso de Antihipertensivos e/ou diuréticos;
- Gravidez
- ITU de recorrência.