ANTIDISLIPIDÊMICOS

 Bruno Spalenza da Silva

X
Lipídeos
Funções:
 Formação das membranas celulares;
 Secreção de vitaminas (vitamina D);
 Síntese de ácidos biliares;
 Síntese de hormônios esteróides;
 Produção e armazenamento de energia.
Estrutura básica das lipoproteínas
 Classificação das lipoproteínas
Tabela 1: Principais lipoproteínas séricas humanas
Ultra centrifugação Eletroforese Lipídeos do Apolipoproteinas
nucleo
Quilomícrons Triglicerídios, e alguns Ésteres de B-48, C, E, A-I, A-II
colesterol
VLDL Pré-beta Triglicerídios, e alguns Ésteres de B-100, E, C
colesterol
IDL Beta Triglicerídios B-100, E, C
Ésteres de colesterol
LDL Beta Ésteres de colesterol B-100

Lp(a) Beta Ésteres de colesterol B-100, Lp(a)

HDL Alfa Ésteres de colesterol A-I, A-II, C, E

Hiperlipidemia X Aterosclerose

Fonte: Cotran RS, Kunmar V, Collins T. Patologia: Estrutural e Funcional. 6 ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2000.
 História natural da aterosclerose

Fonte: Cotran RS, Kunmar V, Collins T. Patologia: Estrutural e Funcional. 6 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000
 Fatores de risco da
aterosclerose
Hiperlipidemia:
Baixos níveis de HDL;
Altos níveis de LDL e Lpa;
Níveis elevados de proteína C reativa >3mg/L
Hiperhomocistinemia >15µmol/L.
Hipertensão arterial;
Diabetes mellitus;
Obesidade;
Tabagismo;
Sexo masculino;
 Classificação de Frederickson/
OMS da Hiperlipoproteinemia
Tipo Lipoproteína Col TG Risco de Tratamento
elevada aterosclerose Farmacológico
I Quilomírons + 160-400 +++ 1500-5000 NE Nenhum

Iia ++>240 NE<200 Elevado Estatinas ± Resinas

LDL
Iib LDL + VLDL ++ 240- NE<200 Elevado Fibratos Estatinas
500

III βVLDL (IDL) ++ 300-60 ++ 300-600 Moderado Fibratos ± Estatinas

IV VLDL + <240 ++ 300-1000 Moderado Fibratos ± ômega-3

V Quilomírons + + 160-400 ++ 1500-50 NE Nenhum ± ômega-3

VLDL
Hiperlipidemias Secundárias
Doença Alteração Lipoproteína
Diabetes mellitus  Tg  VLDL;  HDL
Síndrome nefrótica  colesterol e Tg  LDL;  VLDL; 
HDL
Insuficiência renal  colesterol e Tg  LDL;  VLDL; 
HDL
Uremia  Tg  VLDL;  HDL
Hipotireoidismo  Colesterol  LDL;  VLDL; 
HDL
Obesidade  Tg  VLDL;  HDL
Doença hepática  Tg  LPa
Alcoolismo  Tg  Quilomícrons;
VLDL;  HDL
Hiperlipidemias Secundárias
ao Uso de Medicamentos
Medicamento Alteração lipídica

Diuréticos  Tg;  HDL

Β-bloqueadores  Tg;  HDL
Anticoncepcionais  Tg
Corticosteróides  Colesterol total e Tg
Anabolizantes  Colesterol total;  HDL
 TRATAMENTO DA
HIPERCOLESTEROLEMIA
 Mudanças de hábitos de vida:
Redução do peso corporal;
Redução da gordura total da dieta:
 Colesterol
 Ácidos graxos saturados
 Ácidos graxos trans;
Atividade física;
Controle do Stress;
 Farmacoterapia.
Diretrizes de tratamento para
pacientes com Hipercolesterolemia
Vastatinas – Inibidores da HMG- COA Redutase
Nome químico (comercial) Posologia média
Sinvastatina:Zocor®; Levacor®; Sinvascor®; Clinfar® Dose inicial: 5mg
Dose terapêutica: 5-80mg/dia, dose única ao deitar. Dose máxima: 80mg
* Diocomb SI® : Sinvastatina + Valsartana
Lovastatina:Mevacor®; Lovax®; Reducol® Dose inicial: 20mg
Dose terapêutica: 20-80mg/dia, dose única no jantar. Dose máxima: 80mg
Atorvastatina:Citalor®; Lipitor® Dose inicial: 10mg
Dose terapêutica: 10-80mg/dia, dose única, sem Dose máxima: 80mg
horário definido.
Pravastatina:Pravacol®; Mevalotim® Dose inicial: 10mg
Dose terapêutica: 10-40mg/dia, dose única ao deitar. Dose máxima: 40mg
Fluvastatina:Lescol®; Lescol XL® Dose inicial: 20mg
Dose terapêutica: 20-80mg/dia, dose única ao deitar. Dose máxima: 80mg
Rosuvastatina:Crestor®; Vivacor® Dose inicial: 10mg
Dose terapêutica: 10-40mg/dia, dose única, sem Dose máxima: 40mg
horário definido.
“Estatinas” – Inibidores da HMG-
COA Redutase
Mecanismo de ação:
 Inibidores específicos, reversíveis e competitivos
da HMG-Coa redutase.
   síntese intracelular do colesterol;
   clearance de LDL -  síntese de receptores de LDL na
superfície dos hepatócitos;
  LDL e VLDL (30 a 40%);
  Tg e  HDL (ligeiramente).
Ações das Estatinas sobre as Variáveis Lipídicas
Outros Efeitos das Estatinas
 Melhora da função endotelial:
 ↑ atividade da NOS, NO e inibição da endotelina;
 Ação antioxidante sobre LDL;
 Inibição da formação de células esponjosas;
 Ação antiinflamatória -  proteína C reativa;
 Inibição da migração e proliferação de células
musculares lisas;
 Ação antitrombótica;
 Estabilização da placa aterosclerótica;
 Outros Efeitos das Estatinas
 Ação antineoplásica – experimentos em
animais;
  Modulação do sistema imune por inibir
rejeição após transplante renal e cardíaco;
  Ação antiosteoporótico -  formação
de osteoclastos e  formação de
osteoblasto;
“Estatinas”

Usos Terapêuticos:
Doenças ateroscleróticas sintomáticas;
Dislipidemias secundárias a DM e síndrome nefrótica;
 Pacientes com níveis elevados de colesterol total e LDL em pacientes
com hipercolesterolemia primária (tipos IIa e IIb);

OBS: Não apresenta eficácia em pacientes com hipercolesteronemia

familiar homozigota (não produz receptor de LDL); - Exceto a
atorvastatina;
“Estatinas”
Reações Adversas:
 Alterações dos níveis séricos das transaminases hepáticas
– necessidade do monitoração da função hepática;
  Miopatia (dores musculares) ou rabdomiólise (raro) – fazer o monitoração
dos níveis plasmáticos de creatinaquinase;
  Distúrbios do TGI: náuseas, vômitos, constipação ou diarréia;
  Reações de Hipersensibilidade: prurido, erupções cutâneas e
angioedema;

Contra-indicações:
 Hepatopatas – uso com cautela;
 Gravidez;
 Lactação;
 Crianças e adolescentes – uso só na falha da dieta;
Ações das Estatinas
Farmacocinética sobre as Variáveis
das Estatinas Lipídicas
- Inibidores da HMG-CoA
 “Estatinas”
Interações Medicamentosas
 biodisponibilidade das Estatinas:
 Resinas seqüestrantes de ácidos biliares -  absorção quando administradas no
mesmo horário;
Anti-histamínicos H2 (Cimetidina) -  absorção;
 β-bloqueadores – retardo do fluxo hepático e  extração hepática;
Indutores enzimáticos – vide tabela

 biodisponibilidade das Estatinas -  risco de rabdomiólise

 Inibidores enzimáticos – vide tabela;
 Ciclosporina (30%), eritromicina (30%), itraconazol, gemfibrozil (5%) ou niacina
(3%)

 Estatinas X Cumarínicos (warfarina) -  efeito anticoagulante;

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Enzima Medicamento Indutores Inibidores

enzimáticos enzimáticos
CYP 3A4 Atorvastatina Fenilbutazona Cimetidina
Lovastatina Rifampicina Quinidina
Sinvastatina Barbituratos Eritromicina
Fenitoína Cetoconazol
Carbamazepina Itraconazol
Miconazol
Propoxifeno
CYP 2C9 Fluvastatina Rifampicina Sulfafenazol
Estatinas e Associações com outros
Hipolipemiantes
 Resinas seqüestrantes de ácidos biliares – observando
o horário diferente de administração, 3h antes ou 3h
depois;
 Inibidores de Absorção de colesterol -Ezetimibe;
 Fibratos:
- Monitoração rigorosa e mais freqüente das enzimas
hepáticas;
- Aumenta o risco de desenvolvimento da rabdomiólise;
 Resinas Sequestradoras de Ácidos Biliares

Nome químico (comercial) Posologia média

Colestiramina: Questran ®; Questran Light®; Dose inicial: 8g
Dose terapêutica: 8-24g/dia, 2 a 4 doses fracionadas. Dose máxima: 24g

Farmacocinética:
 Não apresenta absorção oral;
 Paladar desagradável -Tomar com suco de frutas ou junto com as refeições ,
de modo fracionado;
 Apresentação light melhora a tolerância - não indicado a fenilcetonúricos;
 Meia-vida de 6 a 12h;
 Eliminação pelas fezes;
 Resposta hipolipidemiante dose –dependente;
Resinas Sequestradoras de Ácidos Biliares
Colestiramina - Mecanismo de ação
 Resinas Sequestradoras de Ácidos Biliares
Colestiramina – Efeitos

  reabsorção dos ácidos e aos sais biliares;

  conversão do colesterol em ácidos biliares;
  concentração intracelular do colesterol;
  Up-regulation dos receptores LDL na superfície das células;
   concentração plasmática de colesterol e de LDL;
   concentração de HDL por mecanismo desconhecido;
 Podem  Tg ( síntese hepática de VLDL);
 Resinas Sequestradoras de Ácidos Biliares
Colestiramina – Usos Terapêuticos

 Hipercolesterolemia discreta a moderada:

 Causas ambientais ou genéticas
 Associado à dietas no tratamento da Hipercolesterolemia do tipo IIa;
OBS: Únicos fármacos utilizados em crianças e adolescentes
hiperlipidêmicos resistentes à dieta e mulheres grávidas.

OBS: Não são indicadas nas hiperlipidemias do tipo IIb – podem

elevar o VLDL.

  Obstrução biliar parcial - Alívio do prurido causado pelo acúmulo

de ácidos biliares;
 Adjuvante na síndrome diarréica crônica - dose pequena;
 Resinas Sequestradoras de Ácidos Biliares
Colestiramina – Contraindicações

  Pacientes homozigotos do Tipo IIa ( não apresentam receptores

LDL)
Obstrução biliar total;
  Hipertrigliceridemia– pode causar aumento nas concentrações
plasmáticas de triglicerídeos.
Resinas Sequestradoras de Ácidos Biliares
Colestiramina – Reações Adversas
TGI:
 Náuseas;
 Espasmos intestinais;
 Flatulência (meteorismo);
 Constipação intestinal;
 Irritação de hemorróidas preexistentes;

 Deficiência de folato e de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) e

vitamina C -  doses por períodos prolongados;
 Hipoprotombinemia – deficiência de vitamina K;
OBS: Necessidade de reposição
 Resinas Sequestradoras de Ácidos Biliares
Colestiramina – Interações Medicamentosa

 Outros fármacos devem ser tomados 1ou 2h antes ou 4 ou 6h

depois de uma dose de colestiramina;
 Tetraciclina;
 Tiroxina;
 Fenobarbital;
 Digoxina;
 Warfarin;
 Pravastatina;
 Fluvastatina;
 AAS (aspirina);
 Diuréticos tiazídicos;
 Niacina

 Vitamina do Complexo B
 Melhor agente disponível para aumentar HDL (30-40%) – Reduz LDL (20-
30%)
 Diminui a atividade da Lipase dependente de hormônio no tecido
adiposo, e diminui a síntese de triglicerídeos nos hepatócitos
 Aumenta a atividade da LPL
 Diminui a depuração de apoA-I nas HDLs
 Dose diária: 2-6g (dividida em 2-3x ao dia)
 Ezetimibe – Inibidor seletivo de
absorção de colesterol
Nome químico (comercial) Posologia média
Ezetimibe: Ezestrol ®; Dose inicial: 10mg
Dose terapêutica: 10mg/dia, 1xdia, sem
horário definido, com ou sem alimento;
*Vytorin – Ezetimibe + sinvastatina

Mecanismo de Ação:
• Localiza-se na superfície dos enterócitos, inibe um transportador de
colesterol, bloqueando assim a absorção de colesterol na luz intestinal.
• Não interfere na absorção de Tg, ácidos biliares e vitaminas
lipossolúveis;
• Doses de 10mg/dia após 14 dias:  LDL-c (-18%);  Tg (-7 a -8%) e 
HDL-C (+2 a +3%)
 Ezetimibe

 Associação com outros fármacos:

Sinvastatina:
 10mg -  LDL-C 27%;


 20mg -  LDL-C 36%;



 40mg -  LDL-C 38%;



Atorvastatina: Hipercolesterolemia familiar homozigota

 40mg - LDL-C- 20,7%;


 80mg - LDL-C- 20,5%;


 Fibratos
Nome químico (comercial) Posologia média
Bezafibrato:Cedur®; Dose inicial:200mg
Dose terapêutica: 200-400mg/dia, 1 ou 2 doses antes ou durante Dose máxima: 400mg
as refeições principais.
Clofibrato:Sinteroid®; Dose inicial: 500mg
Dose terapêutica: 500mg-1g/dia, 2 doses antes ou durante as Dose máxima: 1g
refeições principais.
Etofibrato: Tricerol®; Dose inicial: 500mg
Dose terapêutica: 500mg -1g/dia, dose única pela manhã; Dose máxima: 1g

Genfibrozila:Lopid®; Dose inicial: 600mg

Dose terapêutica: 600-1200mg/dia, 2x/dia, 30 minutos antes das Dose máxima: 1200mg
refeições principais.
Fenofibrato:Lipidil®; Lipanon® Dose inicial: 250mg
Dose terapêutica: 250mg/dia, dose única junto a refeição principal.
Ciprofibrato:Lipless®®; Oroxadin® Dose inicial: 100mg
Dose terapêutica: 100mg/dia, dose única diária
 Fibratos – Mecanismo de Ação
 Regulam a expressão gênica ao se ligar ao receptor
PPAR-α (Responsável pelo aumento da oxidação de
ácidos graxos e aumento da síntese de LPL)
 Estimula a atividade da lipoproteína lipase;
  hidrólise de Tgs, VLDL e quilomícrons e, assim,
promovem a rápida remoção plasmática dessas
partículas.
 Ação variável sobre colesterol total e LDL-C;
 Em contraste, os níveis de HDL (10 a 25%) sobem
moderadamente.
Fibratos – Usos terapêuticos
Tratamento das hipertrigliceridemias:
 Hiperlipidemia do tipo IIb;
 Hiperlipidemia do Tipo III (disbetalipoproteinemia) - ↑ IDL;
 Hipertrigliceridemia do Tipo IV ( VLDL)
 Hipertrigliceridemia do Tipo V (VLDL elevado mais presença
de quilomícrons) que não respodem à dieta;
  Fibrato – indicado em pacientes com gota ou
hiperuricemia;
Fibratos – Reações Adversas
TGI:
 Mais comuns e discretos,  continuidade do tratamento.
 Intolerância gástrica e diarréia;

Litíase (cálculos biliares):  excreção biliar de colesterol;

Músculo:
 Miosite (inflamação de músculo esquelético) - dores musculares, fraqueza ou
a rigidez musculares. rara, afeta mais os pacientes portadores de insuficiência
renal.
Rabdomiólise - gemfibrozila e lovastatina associados.

Neoplasias: clofibrato;
 Fibratos – Interações
Medicamentosas
Deslocam os seguintes fármacos das proteínas plasmáticas:

 Warfarina -  risco de hemorragias;

 Sulfoniluréias -  risco de hipoglicemias;
 Barbitúricos, fenitoína, glicosídeos cardiotônicos;

 Estatinas X fibratos –  rabdomiólise;

 Colestiramina X fibratos: absorção dos fibratos;
 Ácidos graxos ômega-3
  produção das VLDL e modificam o metabolismo das
prostaglandinas.
 Seu efeito sobre as LP requer doses elevadas, limitando-
se seu uso eventual à associação com os fibratos, em
raros casos de hipertrigliceridemias resistentes.
 Apresentação:
 Cápsulas de 250mg, 500mg e 1.000mg
 Orlistat - Xenical®
Mecanismo de ação:
Inativa de forma reversível e específica a lipase gastrintestinal;
A enzima inativada é incapaz de hidrolisar gordura proveniente dos alimentos,
na forma de triglicerídeos, em ácidos graxos livres e monoglicerídeos
absorvíveis.
Apresenta absorção sistêmica mínima;

Indicações: Obesidade associada a dieta; Hipercolesterolemia;

Reações adversas:
 Distúrbios do TGI: diarréias oleosas, flatulências;
 Redução da absorção de vitaminas ADEK;
  INR em pacientes em uso de anticoagulantes orais;
 Reações de hipersensibilidade;