Hipoglicemiantes orais

Principais sintomas
do diabetes

Central
- Polidipsia
- Polifagia
- Letargia Olhos
- Estupor - Visão
turva
Respiração
Sistêmica - Ar cetônico
- Perda de
peso

Gástrico
Respiratório - Nausea
- Hiperventilação - Vômito
- Dor
abdominal

Urinária
- Poliúria
- Glicosúria
 Complicações do Diabetes

Diabetes mellitus

Retinopatia Osteopenia

Nefropatia Neuropatia DCV

▪ Anormalidades que contribuem
para o desenvolvimento da
Hiperglicemia:
 ▪ Diabetes é uma doença metabólica caracterizada pela

Conceito: presença de hiperglicemia crônica que resulta de uma

deficiente ou ausente secreção de insulina pelas

Diabetes
células ß (pâncreas), resistência periférica à ação da
insulina, ou ambas.
▪ Pâncreas exócrino:
Produz substâncias que são
lançadas na luz do intestino;
▪ Pâncreas endócrino:
Produz substâncias
hormonais que serão
lançadas na corrente
sanguínea.
▪ CÉLULA BETA, PRODUTORA DE
INSULINA
▪ AÇÕES DA INSULINA:
▪ DIABETES TIPO1: NÃO
PRODUÇÃO DE INSULINA
▪ DIABETES TIPO2: RESISTÊNCIA
À INSULINA
 DIAGNÓSTICO DO DM

Dieta + Exercícios
Dinâmica do
Tratamento do DIABETES
MELITTUS
A.D.O. – Monoterapia DIABETES
MELITTUS TIPO II
diabetes TIPO I
A.D.O. – Combinações

ADO + Insulina

INSULINOTERAPIA PLENA
16
Hipoglicemiantes orais
▪ O DM2 com frequência é acompanhado da
falta de sensibilidade dos órgãos-alvo à
insulina endógena e exógena;
▪ Essa resistência à insulina é considerada
como a maior causa desse tipo de diabetes
(85 a 90%);
▪ Excessiva produção hepática de glicose
(secundária a resistência insulínica no
fígado).
 É manter a glicemia dentro da faixa normal
e evitar o desenvolvimento das
complicações de longo prazo
da doença.
 ▪ Ação da maioria Hipoglicemiantes Orais depende da
integridade das Células Beta do Pâncreas
• São drogas que só tem indicação no
Diabetes Não Insulina Dependente (tipo II)

Pacientes que
desenvolveram o
diabetes após os 40 anos
de idade e têm a doença
Ilhota a menos de 5 anos são
de Langerhans os que tendem a
responder melhor aos
hipoglicemiantes orais.

Tecido pancreático corado pelo método

Cromo-alúmem-hematoxilina e floxina de Gomori
 Sulfoniluréias : Estimulam as células β a
produzirem
a
mais insulina
• 1 geração
– tolbutamida
– tolazamida
– Clorpropamida

 2a geração

Rel. Potency
– glipizide
– glipizide XR
– gliburida
– gliburida micronizada
– glibenclamida

 3a geração
– glimepirida
▪ Os mecanismos incluem :
▪ 1 ) estimulação da liberação
de insulina das células beta
do pâncreas bloqueando os
canais de K+ sensíveis ao
ATP, resultando em
despolarização e influxo de
Ca2+;

▪ 2) redução na produção
hepática de glicose e

▪ 3) aumento da sensibilidade
periférica à insulina.
▪ Ganho de peso (insulinemia);
▪ Toxicidade das drogas da primeira geração
(relativamente baixa 3-5%):
▪ Hipoglicemia com doses altas (problema
maior);
▪ Hepatotoxicidade e icterícia colestática
com clorpropamida;
▪ Reação tipo disulfiram com álcool;
▪ Reações hematológicas;
▪ Reações alérgicas.

▪ Drogas da segunda geração:

▪ principalmente hipoglicemia.
• Resposta terapêutica satisfatória em 70 a
80% dos diabéticos tipo 2 (20 a 30% de
falência pancreática primária);
• Decréscimo de 60 a 70 mg/dℓ na glicemia
de jejum e de 1 a 2% na HbA;
• Com o passar do tempo, sua eficácia
começa a declinar (falência pancreática
secundária, cerca de 4% ao ano);
• O tratamento intensivo com gliclazida MR
e outras substâncias reduz
significativamente o risco para nefropatia
diabética, sem efeitos importantes sobre
eventos macrovasculares.
• Podem aumentar a biotransformação da
Digoxina;
• Beta-bloqueadores diminuem a liberação da
insulina;
• AINEs, Cimetidina, Clofibrato, I.MAO,
Sulfonamidas, todos aumentam a
hipoglicemia;
• Cetoconazol e Miconazol diminuem a
biotransformação das Sulfoniluréias;
• Fenobarbital aumenta a biotransformação
das Sulfoniluréias.
Glibenclamida
Utilizada a partir do 2º trimestre da gestação, mostrou
pequena passagem placentária e eficácia semelhante à
da insulina no controle glicêmico;

Estudos sugerem que possa apresentar benefício

inferior à insulina e à metformina, por aumentar o risco
de macrossomia e hipoglicemia neonatal;

O efeito adverso principal é a hipoglicemia.

1.↓ gliconeogênese hepática
2.↑ utilização da glicose pelo metabolismo
anaeróbico
3.↓ absorção intestinal da glicose
▪ Metformina, a única biguanida
disponível atualmente;
▪ Aumenta a captação e o uso de
glicose pelos tecidos-alvo,
diminuindo, assim, a resistência à
insulina;
▪ Difere das sulfonilureias por não
promover a secreção de insulina
de forma que a hiperinsulinemia
não é problema.
▪ O principal mecanismo de
ação da Metformina é a
redução do débito hepático de
glicose, principalmente
inibindo a gliconeogênese
hepática;

▪ Retarda a absorção intestinal

de açúcar e melhora a sua
captação e uso periférico;

▪ Redução modesta da
hiperlipidemia (as
concentrações de colesterol
LDL e VLDL caem e o
colesterol HDL aumenta).
 ▪ Deve ser iniciada juntamente com as modificações
do estilo de vida (MEV) em todo paciente com DM2;
▪ Reduz a glicemia de jejum (GJ) em 20 a 30%, a
glicemia pós-prandial em 30 a 40% e a HbA1c em 1
a 2% (valor absoluto);
▪ Diminui a insulinemia e o peso corporal,
praticamente sem causar hipoglicemia;
Aspectos ▪ Diminuiu significativamente os riscos de doença
Clínicos: cardiovascular e a mortalidade relacionada com o
Biguanidas diabetes;

(metiformina) ▪ A combinação de metformina com outros agentes

hipoglicemiantes orais promove o controle glicêmico
com mais eficácia do que o uso isolado dessas
substâncias;
▪ A metformina também melhora o perfil lipídico,
caracterizando-se por redução de triglicerídeos e do
LDL-colesterol (LDL-c), enquanto os níveis do HDL-
colesterol (HDL-c) não se alteram ou aumentam
discretamente.
 ▪ Sintomas gastrintestinais (SGI) ocorrem
em até 20% dos pacientes (mais comuns
quando tomado em jejum ou iniciado com
doses acima de 850 mg/dia);
▪ Acidose láctica, bastante rara, com
Efeitos incidência estimada de 3 a 9
adversos/interações casos/100.000 pacientes-ano (42 a 47%
medicamentosas: vão a óbito);
Biguanidas
(metiformina) ▪ Reduz a absorção de cianocobalamina
(vitamina B12) no íleo distal,
▪ A interação clinicamente significativa é
com a cimetidina, que pode elevar os
níveis plasmáticos da metformina em até
40%.
Metformina

Apresenta passagem placentária, mas NÃO há aumento no risco de

malformações congênitas quando utilizada durante o 1º trimestre;

Eficácia e segurança semelhantes às da insulina nos desfechos

perinatais e neonatais;

Os efeitos adversos principais incluem náuseas e desconforto gastrintestinal.

Metformina reduz desfechos adversos maternos e neonatais, podendo
substituir ou ser adicionada à insulina em DMG
▪ Ao contrário das sulfoniluréias, as
biguanidas não induzem ganho de
peso mas são contra-indicadas nas
seguintes situações:
I. Insuficiência renal (são
excretadas exclusivamente
pelos rins); • A metformina é bem
II. Gravidez ; absorvida por via oral,
não se liga a proteínas
III. Doença hepática;
séricas e não é
IV. Alcoolismo biotransformada.
V. Doença hipóxica pulmonar
crônica (produzem acidose • A excreção é pela urina.
metabólica).
▪ Troglitazona foi a primeira ‘glitazona’
aprovada para uso no DM; saiu do
mercado por provocar insuficiência • Os ligantes do PPAR’Y regulam a
hepática; produção de adipócitos e a
secreção dos ácidos graxos, bem
▪ Pioglitazona é a glitazona atualmente como o metabolismo da glicose,
em uso; resultando em maior
▪ Agem ligando-se ao (receptores ativados sensibilidade à insulina no tecido
por proliferadores de peroxissomo adiposo, no fígado e no músculo
gama), (PPARg) esquelético.
▪ PPARs participam na transcrição
dos genes de resposta à insulina e • Pioglitazona e Rosiglitazona
na regulação do metabolismo se ligam ao fator de transcrição
lipídico dos adipócitos. PPARG, que agiriam mediante
a ação da insulina, e passa a
agir pela ação das Glitazonas.
▪ (receptores ativados por
proliferadores de
peroxissomo gama),
 ▪ Na presença de insulina endógena ou
exógena as glitazonas irão:
▪ Reduzir a gliconeogênese, oferta de glicose,
e produção hepática de triglicerídeos;
▪ Aumentar a captação e utilização da glicose
pelo músculo esquelético;
Farmacodinâmica ▪ Aumentar a captação da glicose e reduzir a
das Glitazonas oferta de ácidos graxos no tecido adipose.
▪ Efeitos pouco claros na secreção de insulina
▪ Podem re-sensibilizar as células Beta à
glicose.
▪ Monoterapia, com metformina, ou
sulfoniluréias.
 ▪ Pioglitazona: via oral com ou sem alimentos:
▪ Pico plasmático ao redor da 3a hora;
▪ Meia-vida plasmática de 3-7 h; metabólitos
ativos (t1/2= 16-24 h);
▪ Metabolismo hepático pelo CYP2C8 e CYP3A4;
Farmacocinética excreção fecal (2/3) e urinária (1/3.)
das Glitazonas
▪ Rosiglitazona é bem absorvida; com ou sem
alimentos:
▪ Pico plasmático ao redor da 1a hora;
▪ t1/2 de 3-4 h (há relatos de 103-158 h); via
CYP2C8.
 ▪ Pioglitazona
▪ Retenção hídrica produzindo, edema,
anemia leve ;
▪ Ganho de peso dose-dependente;
▪ Segurança na gravidez e lactação ainda não

Efeitos
determinadas;
▪ Não produzem acidose láctica, mesmo em
adversos e pacientes com insuficiência renal.

Interações ▪ Pioglitazona sujeita a interações com

metabolismo CYP3A4
▪ Pode reduzir níveis plasmáticos de
anticoncepcionais orais contendo etinil-
estradiol e noretindrona;
▪ Pode interagir com muitas outras drogas
metabolizadas pelo CYP3A4.
 • Repaglinida (Prandin®, Novonorm® – comp.
0,5, 1 e 2 mg) e nateglinida (Starlix® –
comp. 120 mg);
Derivados do
Ácido benzoico • A nateglinida (NAT) começa a agir após 4
(Glinidas) – minutos e sua ação dura 2 horas. Esses
Secretagogos períodos de tempo são, respectivamente,
de 10 minutos e 3 a 5 horas para a
de insulina repaglinida (REP), que é metabolizada no
fígado e tem excreção predominantemente
biliar (90%). A excreção da NAT, no entanto,
ocorre, sobretudo, por via renal.
 • REPAGLINIDA -
• Ações
➔ O mecanismo de ação da repaglinida é
Derivados estimular as células beta do pâncreas a
do Ácido
produzirem insulina. Ela funciona
aumentando a secreção de insulina em
benzoico resposta à elevação da glicemia regulando a
sensibilidade dos canais de K+ em locais de
(Glinidas) ligação diferentes aos das sulfoniluréias.
➔ Meia-vida: menos de uma hora;
➔ Ação mais rápida e mais curta do que as
sulfoniluréias (comparável à gliburida).
▪ As Glinidas são eficazes
na liberação precoce de
insulina que ocorre depois
da refeição, sendo
classificadas como
reguladores glicêmicos pós-
prandiais.
• Reduz a HbA1C em 1,4 a 1,9
pontos;
• O risco de hipoglicemia é
considerado menor do que
com as sulfoniluréias;
• A associação com metformina
tem sido segura e melhora o
controle glicêmico ;
• Perfil de efeitos colaterais
semelhante ao das
sulfoniluréias.
• Bem absorvidos
quando administrados
VO, 1 a 30 minutos
antes da refeição;
• Ambas as Glinidas são
biotransformadas a
produtos inativos pelo
citocromo P450 3A4 no
fígado e são
excretadas pela bile.
 ▪ Em comparação às sulfonilureias, são menos
eficazes na redução da glicemia de jejum,
porém causam menos hipoglicemia;
▪ Podem ser usadas como monoterapia, mas

Aspectos sua eficácia é maior se associadas à

metformina ou a uma glitazona;
clínicos ▪ Compartilham as mesmas indicações clínicas
(Glinidas) que as sulfonilureias e os inibidores da DPP-4,
porém são menos eficazes;
▪ Necessitam ser administradas antes de cada
refeição principal;
▪ Atualmente têm sido raramente prescritas;
▪ Retardam a digestão dos
carboidratos resultando
em níveis glicêmicos pós-
prandiais mais baixos;

▪ Inibição reversível da α-
glicosidase ligada à
membrana da bordo em
escova intestinal;
1. Inibem competitivamente enzimas da borda em
escova do intestino delgado, responsáveis pela
quebra de oligossacarídios e dissacarídios em
monossacarídios, mais facilmente absorvíveis.

2. Inibem sobretudo as α-glicosidases, encontradas

predominantemente na metade proximal do intestino
delgado. Dessa forma a absorção intestinal de
carbohidratos é retardada, ficando para as partes mais
distais do intestino delgado e colon.
 ▪ Efeitos adversos mais freqüentes são
gastrointestinais:
Efeitos ▪ Desconforto abdominal, flatulência e diarreia
adversos- (30% dos pacientes) - diminuem com o uso
Inibidores
continuado.

da α- ▪ Não existem efeitos sistêmicos indesejáveis;

glicosidase ▪ Opção terapêutica segura para idosos - sem

interações medicamentosas com outros
fármacos.
▪ Agonistas das incretinas (GLP-1 (peptídeo
semelhante ao glucagon-1) e GIP
(polipeptídeo insulinotrópico glicose
dependente)): Exenatida e Liraglutida.
▪ Inibidores da DPP-4 (gliptinas)
▪ Sitagliptina (Januvia) e Vildagliptina (Galvus)
▪ Prolongam a sobrevida das incretinas ,
auxiliando o pâncreas a fornecer insulina
quando a glicemia está elevada; a produção
de glucagon pelas células α é suprimida,
reduzindo a liberação de glicose hepática.
▪ INCRETINA MIMÉTICOS- são
análogos do GLP1 e exercem sua
atividade atuando como agonistas
de receptores de GLP1 ;
▪ Retardam o esvaziamento
gástrico, diminuem a ingesta
alimentar, diminuem a secreção
pós-prandial de glucagon e
promovem a proliferação das
células beta.
▪ Consequentemente diminuem o
ganho de massa corporal, a
hiperglicemia pós-prandial e os
níveis de HbA1c.
▪ Exenatida e Liraglutida
▪ Análogos do receptor GLP1
Inibidores da DPP-4 (Gliptinas)
 ▪ A monoterapia com inibidores da DPP-4 resultou em
redução da glicemia de jejum em,
aproximadamente, 18 mg/dℓ (10 a 35 mg/dℓ),
glicemia pós-prandial em cerca de 25 mg/dℓ (20 a 60
mg/dℓ) e HbA1c em 0,75% (0,4 a 1,2%). Houve
maior redução da HbA1c quando inicialmente era >
9% vs. < 8%;

Aspectos ▪ Mesmo apresentando diferenças farmacocinéticas

importantes (como meia-vida, exposição sistêmica,
clínicos: biodisponibilidade, ligação às proteínas,
metabolismo, existência de metabólitos ativos e vias
Inibidores da de excreção), os diferentes compostos apresentam
uma capacidade similar em melhorar o controle
DPP-4 glicêmico, bem como perfil de segurança e
(Gliptinas) tolerabilidade semelhantes;
▪ Têm efeito neutro sobre o peso e não se associam a
hipoglicemia significativa, nem reações adversas
gastrintestinais;
▪ Recomenda-se muita cautela no uso desses
medicamentos em indivíduos com história de
pancreatite aguda, bem como não utilização ou
suspensão diante da suspeita dessa doença.
 ▪ Algumas variáveis devem ser consideradas: idade, peso, duração
do diabetes, dislipidemia e intensidade da hiperglicemia e dos
sintomas, assim como existência e grau de disfunção hepática ou
renal;
▪ A recomendação da EASD e da ADA (European Association for
the Study of Diabetes) é que a metformina, na ausência de
contraindicações, deve ser iniciada juntamente com as
modificações no estilo de vida (MEV);
▪ Na contraindicação à metformina, podem ser usados uma
Que sulfonilureia, um inibidor da DPP-4, pioglitazona ou, mesmo, um
hipoglicemiante dos análogos do GLP-1, quando a perda de peso mais rápida for
um aspecto prioritário;
oral deve ser ▪ A combinação de duas ou três medicações, com mecanismos de
usado? ação distintos, possibilitará uma resposta terapêutica satisfatória
na maioria dos casos;
▪ Iniciada a terapia com metformina ou um fármaco alternativo,
deve-se adicionar um outro medicamento caso não tenha havido
uma resposta satisfatória dentro de 3 meses;
▪ Para os pacientes com A1C ≥ 8,0 ao diagnóstico, usualmente se
utiliza a combinação de duas medicações como tratamento inicial.
A terapia inicial combinada (canagliflozina e metformina) mostrou-
se mais eficaz que a monoterapia com esses compostos na
redução da A1C e na perda ponderal.
 ▪ Segundo as recomendações da ADA e da
EASD, a insulinoterapia já pode ser
utilizada mais precocemente, quando as
MEV e a metformina forem incapazes de
manter a HbA1c < 7%, como alternativa
aos hipoglicemiantes orais e aos
análogos do GLP-1;
Quando entrar
com ▪ A insulina pode ser empregada como
insulinoterapia? terapia inicial do DM2 em pacientes muito
sintomáticos com marcante hiperglicemia
(glicemia ≥ 300 a 350 mg/dℓ) e/ou HbA1c
≥ 10 a 12%, ou ainda na vigência de fator
de estresse metabólico inequívoco, como,
por exemplo, infarto agudo do miocárdio
(IAM) ou acidente vascular cerebral
(AVC).
▪ ↓: diminuição; ↑: aumento; IRC:
insuficiência renal crônica; KATP:
canais de potássio ATP-sensíveis;
TG: triglicerídeos; ICC: insuficiência
cardíaca; PCR-as: proteína C reativa
de alta sensibilidade; ITU: infecção
do trato urinário; LGT: liraglutida.
Adaptado de Inzuchi et al., 2015.
Dúvidas??
 • Katzung, B.G. Basic and Clinical Pharmacology
10° ed Mc Graw Hill;

• Goodman e Gilman; As bases farmacológicas da

terapêutica. 12° ed Mc Graw Hill;

Referências • Golan et al.; Princípios de Farmacologia. 2°ed;

Guanabara Koogan;
Bibliográficas
• Farmacologia ilustrada / Michelle A. Clark ... [et
al.]. 5.ed. - Dados eletrônicos. - Porto Alegre :
Artmed, 2016;

• VILAR, L. Endocrinologia Clínica. 6 ed.Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.