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com

AVALIAÇÕES

Câncer de pulmão de pequenas células: o que

sabemos, o que precisamos saber e o caminho a
seguir
Adi F. Gazdar1,2, Paul A. Bunn3e John D. Minna1,4
Resumo | O câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) é um tumor mortal que representa aproximadamente
15% dos cânceres de pulmão e é patologicamente, molecular, biologicamente e clinicamente muito diferente de
outros cânceres de pulmão. Embora a maioria dos tumores expresse um programa neuroendócrino (integrando
propriedades neurais e endócrinas), um subconjunto importante de tumores tem expressão baixa ou ausente
desse programa. Os prováveis eventos moleculares iniciadores são a inativação deTP53eRB1, bem como a
interrupção frequente de várias redes de sinalização, incluindo a sinalização Notch. SCLC, quando diagnosticado,
geralmente é amplamente metastático e inicialmente responde à terapia citotóxica, mas quase sempre recai
rapidamente com resistência a outras terapias. Não houve avanços clínicos terapêuticos importantes por 30 anos,
levando o SCLC a ser designado como 'câncer recalcitrante'. Os estudos científicos são dificultados pela falta de
disponibilidade de tecidos. No entanto, nos últimos 5 anos, houve um ressurgimento mundial de estudos sobre
SCLC, incluindo análises moleculares abrangentes, o desenvolvimento de modelos relevantes de camundongos
geneticamente modificados e o estabelecimento de xenoenxertos derivados de pacientes. Esses estudos levaram à
descoberta de novas potenciais vulnerabilidades terapêuticas para SCLC e, portanto, a novos ensaios clínicos. Por
isso,

1Hamon Center for Therapeutic

Oncology Research, University of
Texas Southwestern Medical
Center, 5323 Harry Hines
Boulevard, Dallas, Texas
75230-8593, EUA.
2 Departamento de Patologia,
Universidade do Texas
Southwestern Medical Center,
5323 Harry Hines Boulevard,
Dallas, Texas 75230-8593,
EUA.
3Divisão de Oncologia Médica,
University of Colorado Cancer
Center, 12801 East 17th
Avenue, Aurora, Colorado
80045, EUA.
4Departamentos de Medicina
Interna e Farmacologia,
Universidade do Texas
Southwestern Medical Center,
5323 Harry Hines Boulevard,
Dallas, Texas 75230-8593,
EUA.
Correspondência para AFG
adi.gazdar@
utsouthwestern.edu
doi:10.1038/nrc.2017.87 Publicado online
O câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) é um câncer de
pulmão altamente agressivo, letal e amplamente metastático que mata
cerca de 250.000 pessoas em todo o mundo anualmente (com base no
SCLC tendo uma incidência global de câncer de pulmão de 15% e 7%
de sobrevida em cinco anos1,2). SCLC é caracterizado por crescimento
tumoral rápido, alta vascularização, instabilidade genômica,
disseminação metastática precoce, inativação quase universal de TP53
eRB1e interrupção frequente de várias redes de sinalização
características3–5. O SCLC está associado a mais síndromes
paraneoplásicas do que qualquer outro tipo de câncer(CAIXA 1). Quase
todos os pacientes com SCLC são fumantes pesados atuais ou ex-
fumantes3. Os pacientes que sobrevivem mais de dois anos após o
diagnóstico têm um risco significativamente aumentado de
desenvolver um segundo tumor primário6. Embora o SCLC represente
aproximadamente 15% dos cânceres de pulmão nos EUA, Reino Unido,
China e Coréia7–11, diferenças geográficas nos hábitos tabágicos
combinadas com diferenças étnicas e de gênero impedem estimativas
precisas em todo o mundo. Embora a incidência de SCLC esteja
diminuindo em países com programas efetivos de cessação do
tabagismo (por exemplo, EUA, Reino Unido e Austrália)7,8, está
aumentando em países de baixa e média renda. Apenas melhorias
modestas foram observadas na detecção, terapia ou sobrevida do
SCLC nos últimos 30 anos12, resultando em SCLC sendo classificado
Cerca de 90 anos atrás, Barnard reconheceu que certos
"sarcomas de células oat" do mediastino eram realmente uma
forma de câncer de pulmão14, e em 1959, Azzopardi identificou
que esta forma de câncer de pulmão, que agora é chamada de
SCLC, era morfologicamente distinta de outras formas de câncer
de pulmão15. Ocasionalmente, tumores que se assemelham
histológica e biologicamente a SCLC podem surgir em outros
locais (conhecidos como carcinomas extrapulmonares de
pequenas células)16, mas esses tumores não serão discutidos
nesta revisão. Em 1973, Mateuse outrosdescobriram que, em
contraste com o não-SCLC (NSCLC), o SCLC foi caracterizado por
metástases distantes precoces e frequentes em pacientes
submetidos a ressecções com intenção curativa17, um achado
seminal que levou a uma mudança nas estratégias terapêuticas
para SCLC. No entanto, a falta resultante de tecidos SCLC
ressecados para estudos de pesquisa aumentou a importância de
modelos pré-clínicos (incluindo linhagens celulares, modelos de
camundongos geneticamente modificados (GEMMs) e
xenoenxertos derivados de pacientes (PDXs)) para entender a
biologia do SCLC e desenvolver pesquisas translacionais(TABELA 1).
A história da pesquisa clínica e laboratorial do SCLC está
resumida emFIGO. 1,que descreve uma 'Era de Descobertas
Iniciais', seguida pela 'Primeira Era de Ouro' de rápidos avanços

em 27 de outubro de 2017; corrigido online

como um câncer recalcitrante13. biológicos e clínicos, uma 'Era de Doenças Esquecidas' com
em 10 de novembro de 2017 poucas descobertas, avanços clínicos, interesse ou

REVISÕES DA NATUREZA |CÂNCER VOLUME 17 | DEZEMBRO 2017 |725

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AVALIAÇÕES

geralmente expressam todo o conjunto de marcadores NE(CAIXA 2)

Caixa 1 |Síndromes paraneoplásicas encontradas em câncer de pulmão de pequenas células
, e ASCL1é expresso em células-tronco neurais26.ASCL1também
• As síndromes paraneoplásicas são sinais ou sintomas produzidos por um tumor, mas que ocorrem funciona como umoncogene específico de linhageme é um potencial
como resultado de efeitos tumorais (por exemplo, endócrinos ou imunológicos) em locais distantes alvo terapêutico essencial em cânceres de pulmão NE de alto
do local do tumor primário ou metástases. O número e a variedade de síndromes paraneoplásicas
grau27. ASCL1expressão está fortemente associada com a
associadas ao câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) são vastos139.140. Como seu
expressão do ligante tipo delta 3 (DLL3)(REF. 4), que codifica
aparecimento pode preceder o diagnóstico do tumor, eles podem ser úteis para a detecção precoce
um inibidor da sinalização Notch, e com perda de expressão
de SCLC139. A maioria se enquadra nas classes endócrina ou neuronal, com os sintomas endócrinos
devidos à produção hormonal ectópica pelas células NE e os sintomas neuronais em grande parte
do fator de transcrição silenciador RE1 (DESCANSAR)28, que
devido à produção de anticorpos antineuronais.139.140. codifica um inibidor da diferenciação neuronal e NE.

• As síndromes endócrinas mais comuns incluem produção inapropriada de hormônio antidiurético e

síndrome de Cushing associada ao hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). De fato, o que hoje é
reconhecido como síndrome de Cushing foi descrito em um paciente com SCLC em 1928, dois anos
após o reconhecimento do SCLC como uma forma de câncer de pulmão141. Outros hormônios
frequentemente expressos são peptídeos liberadores de gastrina semelhantes à bombesina e
outros neuropeptídeos reguladores que podem ter efeitos biológicos e autócrinos no SCLC, mas até
agora não estão associados a síndromes paraneoplásicas clínicas142. Os receptores de
somatostatina, especificamente o receptor de somatostatina 2, são frequentemente expressos em
SCLC e oferecem potenciais alvos terapêuticos e de imagem143.
• A síndrome neurológica imunomediada mais frequente (2-5%) é a síndrome miastênica de
Lambert-Eaton, que apresenta fraqueza muscular144. Muitas outras síndromes
neurológicas ocorrem no SCLC em frequências <1%. Como essas síndromes neurológicas
são imunomediadas, será importante saber se elas estão relacionadas a respostas de
imunoterapia.
financiamento e o surgimento de uma 'Segunda Era de
Ouro'. O objetivo desta revisão é destacar as principais
descobertas translacionais que resultaram no ressurgimento
mundial do interesse e novas descobertas em SCLC. Os
ensaios clínicos que traduzem esses achados e visam as
características moleculares do SCLC e seus subconjuntos
estão listados emInformações complementares S1 (mesa).
Características neuroendócrinas do SCLC
SCLC é um tumor pulmonar neuroendócrino de alto grau
Em 1968, Bensch e colegas descobriram a presença de grânulos
centrais esparsos, bastante pequenos e densos, a marca
ultraestrutural das células neuroendócrinas (NE), em amostras de
tecido de SCLC18. Eles, portanto, postularam que SCLC surgiu de
células NE pulmonares(CAIXA 2). Começando na década de 196019,20
, Pearse apresentou seu conceito de célula 'captação de precursor
de amina e descarboxilase' (APUD). As células tumorais APUD
compartilham a função comum de secretar hormônios
polipeptídicos de baixo peso molecular e aminas biogênicas.
Estas células são agora referidas como células NE. Ele postulou
que todas as 'células APUD' surgiram da crista neural, embora
agora percebamos que apenas algumas células NE são de origem
regulador mestre da crista neural, enquanto outras, como as células NE
Genes no topo da hierarquia de pulmonares, surgem de células-tronco multipotentes locais21,22.
regulação gênica, especialmente
Em 1980, demonstramos que as linhas de células SCLC e os
em vias regulatórias
tumores eram células NE que tinham propriedades de células
controlando o destino ou
Aproximadamente 15% das linhagens de células SCLC e
tumores expressam o fator de diferenciação neurogênica 1 (
NEUROD1), outro regulador mestre neuronal, muitas vezes
em associação comASCL1(REFS 4,24). A maioria dos SCLCs
expressaASCL1e/ouNEUROD1, embora alguns não
expressem nenhum dos dois. ASCL1 e NEUROD1 visam
diferentes conjuntos de genes para a função NE24. Inativação
deAscl1, mas não deNeurod1, previne a formação de tumor
em um GEMM de SCLC24. ASCL1 também tem como alvo os
oncogenes RET,SRY-box 2 (SOX2) e fator nuclear IB (NFIB),
bem como vários genes na via Notch, incluindo DLL3eDLL1,
enquanto o NEUROD1 tem como alvoMEU C. A mudança da
expressão ASCL1 para NEUROD1 pode estar associada a uma
mudança da forma típica ou 'clássica' para a forma 'variante'
de SCLC29, e a perda da expressão de ASCL1 é mais frequente
em tumores recidivantes. Tumores em um GEMM de SCLC
conduzidos porMeu ca superexpressão sofre rápida
conversão da forma clássica ASCL1 positiva e NEUROD1
negativa para a forma variante ASCL1 negativa e NEUROD1
positiva, com perda de marcadores de células NE30.
Aproximadamente 15% dos tumores SCLC carecem de
ambos os fatores de transcrição e não expressam o
programa de células NE (análise dos autores dos dados
apresentados emREF. 4). Assim, o subtipo variante pode não
ser conduzido por ASCL1, mas pelo regulador mestre
neuronal alternativo NEUROD1, ou pode não expressar
nenhum desses fatores de transcrição4,24,25,30. A proteína
homeobox Nkx2.1 (NKX2-1, também conhecida como TTF1) é
um fator de transcrição cuja expressão é limitada ao cérebro,
tireóide e pulmão. Sua expressão no pulmão é
principalmente em club cells e células alveolares tipo II, onde
é crucial para o desenvolvimento do pulmão periférico, bem
como em células NE brônquicas31. É expresso na maioria dos
adenocarcinomas do pulmão, onde funciona como um
oncogene específico de linhagem32. Sua expressão em SCLC
está fortemente correlacionada com a expressão de ASCL1 e,
portanto, pode desempenhar um papel na diferenciação NE.
Heterogeneidade e plasticidade do tumor
Clinicamente, o SCLC tem sido considerado uma doença
'homogênea' (com pouca heterogeneidade documentada entre

diferenciação celular.
Oncogene específico de linhagem
Um gene que direciona programas
restritos à linhagem para conduzir
processos de desenvolvimento
cruciais, como remodelação da
cromatina e
eventos transcricionais, controla os
mecanismos de proliferação e
sobrevivência e promove a formação
de tumores em células precursoras
relevantes.
APUD23. Como resultado dessas e de outras descobertas, o SCLC
agora pertence à categoria de câncer de pulmão NE de alto grau(
CAIXA 2).
Fatores de transcrição neuronal em SCLC
Uma grande fração de SCLCs (~75%) expressa o homólogo 1 do
fator de transcrição achaete-scute (ASCL1, também conhecido
como ASH1), que é necessário para a sobrevivência e crescimento
dessas células24. ASCL1, que é umregulador mestre
e induz diferenciação neuronal e NE, foi identificado
em SCLC em 1997(REF. 25). SCLCs ASCL1-positivos
tumores em relação à histologia ou biologia molecular). Essa
observação fez com que a maioria dos pacientes com CPPC fosse
tratada de maneira semelhante, com quimioterapia dupla,
geralmente com agente de platina e etoposídeo33, com ou sem
irradiação torácica, após ajustes para extensão ou estágio do
tumor, e esse esquema permaneceu como padrão de tratamento
por mais de três décadas. No entanto, estudos recentes
indicaram que existe considerável heterogeneidade entre SCLCs
de diferentes pacientes em termos de expressão de oncogenes
específicos de linhagem, histologia, características de
crescimento, expressão do

726|DEZEMBRO 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

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 AVALIAÇÕES

Subtipo clássico de SCLC

O subtipo clássico refere-se à
forma usualmente reconhecida de
SCLC, com morfologia típica,
expressão de propriedades
neuroendócrinas (NE) e
padrão de crescimento não aderente
em vitro.
Subtipo variante de SCLC
O subtipo variante,
frequentemente reconhecido após
a terapia, é caracterizado por
células maiores com nucléolos
proeminentes, perda parcial ou
completa das propriedades das
células neuroendócrinas (NE),
crescimento aderente parcialem
vitro, frequenteMEU C amplificação
e transição epitelial-mesenquimal.
transdiferenciação
A mudança, em células-tronco
malignas ou não malignas, de
uma forma de diferenciação para
outra.
reguladores mestres ASCL1 e NEUROD1, baixa e alta expressão
de marcadores de diferenciação de células NE, ativação de
membros da família MYC e mecanismos de inativação da via
Notch4,24,29,34,35. Além disso, essas alterações geralmente são
"plásticas" e podem mudar em qualquer tumor ao longo do
tempo30. Um exemplo inicial de heterogeneidade foi a
identificação em 1985 de linhas celulares dosubtipo clássico de
SCLCe asubtipo variante de SCLC29,34. As linhas variantes
(~10–20%) exibiram diferentesem vitroena Vivo(xenoenxerto)
padrões de crescimento e morfologias e resistência relativa à
terapia padrão36e mais tarde foram considerados
seletivamente sensíveis ao vírus neurotrófico Seneca Valley37.
Muitas das linhas variantes foram estabelecidas a partir de
tecido tumoral obtido de pacientes em recidiva e podem ter
adquiridoMEU Camplificação38e diminuição da diferenciação
NE, características também identificadas em subconjuntos
de tumores humanos e GEMMs4,39.
Células-tronco e heterogeneidade intratumoral.As células-
tronco cancerígenas (CSCs) exibem muitas características das
células-tronco embrionárias, são altamente tumorigênicas e
frequentemente demonstram ativação persistente de uma ou
mais vias de sinalização altamente conservadas envolvidas no
desenvolvimento e na homeostase tecidual, incluindo as vias
Notch, Hedgehog e WNT40, todos os quais podem estar elevados
no SCLC. Como as CSCs têm taxas de crescimento mais lentas e
podem ser resistentes a terapias convencionais, novas terapias
abordagens são provavelmente necessárias. Vários estudos
examinaram a população de CSC em SCLC e descobriram
que ela era muito aumentada (> 50% de todas as células
tumorais) em comparação com NSCLC41,42. O epitélio
respiratório contém vários nichos de células-tronco, e a
maioria dos SCLCs surgem de células-tronco programadas
para diferenciação de células NE43. SOX2, que codifica um
importante regulador transcricional de células-tronco
pluripotentes e diferenciação neural44, é frequentemente
amplificado e regulado positivamente em SCLC45. Em GEMMs
de SCLC, a subpopulação CSC expressa altos níveis de
membros da família MYC, em particularMYCL46. Candidatos
lógicos para direcionar CSCs são Notch, SOX2 e MYC42,45,47.
Transdiferenciação e heterogeneidade intratumoral. Os
tumores SCLC podem conter elementos NSCLC (esses tumores
são referidos como tumores combinados)48. O conceito de que as
células NE surgem de células-tronco multipotentes locais pode
nos ajudar a entender essa observação e também explicar a
presença de tumortransdiferenciação49. Embora incomum, foi
demonstrado que a evolução genotípica e histológica do NSCLC
em SCLC apresenta um mecanismo de resistência adquirida à
terapia com inibidores de tirosina quinase do receptor do fator
de crescimento epidérmico (EGFR).50,51. Esses tumores
transdiferenciados resistentes com características de SCLC
retiveram o originalEGFRmutação e desenvolveu perda deRB1,
confirmando que o pulmão original

Tabela 1 |Modelos pré-clínicos para o estudo de SCLC

Tipo de modelo Descrição breve Comente refs

Cultura de células Cultura de células flutuantes
bancos de celular
Cultura médium
Linhas celulares variantes
célula respiratória
culturas
Primeiro estabelecimento de uma cultura de células SCLC 150
Grandes bancos de linhas de células SCLC estabelecidos por investigadores 23.152,
da Dartmouth Medical School e do US National Cancer Institute 167–169
Meio de cultura celular definido para cultura isenta de soro de células SCLC 170.171
Linhagens celulares clássicas e variantes descritas 29,34
Culturas de células epiteliais respiratórias imortalizadas como controles e para o 172.173
estudo da patogênese em vários estágios

GEMMs Em geral Informações básicas sobre GEMMs para câncer de pulmão 174–178
Nocaute duplo SCLC GEMM original surgindo após a inativação deTrp53eRb1. Longo 58,59,154
período de latência durante o qual ocorrem alterações moleculares
secundárias

Nocaute triplo Inativação deTrp53, Tb1eTb2encurta o período latente 179

Outros GEMMs para SCLC
e neuroendócrino
câncer de pulmão
Meu csuperexpressão
Múltiplas variações do modelo de nocaute triplo geralmente resultam em maior 24,52,109,
heterogeneidade morfológica dos tumores resultantes 110.174,
180
Meu ca superexpressão no modelo de nocaute duplo resulta em tumores 30
após latência muito curta e os tumores sofrem conversão de tumores
clássicos ASCL1 para formas variantes de NEUROD1

Xenoenxertos Em geral Modelos de xenoenxerto para estudar crescimento ortotópico, metástases e sensibilidade a 181–183
medicamentos

Metilação Xenoenxertos podem ser representativos do padrão de metilação em 91

tumores

Inoculação intracraniana Método sensível que simula disseminação leptomeníngea 184.185

Células circulantes Estabelecimento de xenoenxertos de células SCLC circulantes 136
avatares de mouse Xenoenxertos derivados de pacientes para seleção de terapia 186
personalizada. Longo período de latência limita a eficácia no SCLC

ASCL1, homólogo achaete-scute 1; GEMM, modelo de camundongo geneticamente modificado; NEUROD1, fator de diferenciação neurogênica 1; SCLC, câncer de pulmão
de pequenas células.

REVISÕES DA NATUREZA |CÂNCER VOLUME 17 | DEZEMBRO 2017 |727

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AVALIAÇÕES
A Era das Descobertas Iniciais
SCLC é um preparação inicial
câncer de pulmão14 sistema147
1926 1928
cushing
síndrome141
Assinatura da APOBEC
mRNA da apolipoproteína B
enzima de edição, citidina desaminases
catalíticas semelhantes a polipeptídeos
(APOBEC) convertem citosina em uracil
durante a edição de RNA. Cânceres
relacionados ao fumo, incluindo câncer
de pulmão, expressam genes
relacionados a
mutagênese aumentada e
exibem uma assinatura de
mutação APOBEC característica
no DNA do tumor.
728|DEZEMBRO 2017 | VOLUME 17
A primeira idade de ouro
MYCLclonado75
SCLC é cromossômico
(Final dos anos 1960 até o final dos metastático em anormalidade clássico e TP53
anos 1980) Terapia multimodal33.149 diagnóstico17 (del 3p)61 formas variantes29,34 mutante125
1957 1959 1968 1971 1973 1974 1982 1983 1985 1988 1989
SCLC é um célula APUD Primeiro SCLC ACTH (final dos anos 1970 a MEU C RB1
forma distinta conceito148 linha celular150 presente151 início dos anos 1980) amplificado74 inativado153
de pulmão grandes bancos de
Câncer15 SCLC é um linhas de celular23.152
tumor NE18
Figura 1 |Linha do tempo do SCLC através dos tempos.Durante seus 90 anos de história, nosso conhecimento sobre o câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) progrediu por uma série de fases que chamamos de Idades. Durante a Era das
Descobertas Iniciais, o SCLC foi reconhecido como uma forma de câncer de pulmão morfologicamente distinto de outras formas, suas propriedades neuroendócrinas (NE) foram descobertas e os ensaios clínicos iniciais pareciam promissores. A
descoberta em 1973 de que o SCLC era quase sempre metastático no momento do diagnóstico inaugurou a Primeira Era de Ouro. Raramente foram realizadas ressecções cirúrgicas com intenção curativa. Em vez disso, respostas promissoras à
quimioterapia e à irradiação craniana profilática geraram um otimismo considerável. Grandes painéis de linhas celulares foram gerados e seu estudo levou à descoberta da patogênese molecular básica do SCLC. No entanto, os avanços clínicos quase
cessaram, nenhuma nova droga ou terapia foi introduzida e, embora alguns avanços biológicos tenham ocorrido durante esta Era, a desilusão com o progresso clínico levou à Era da Doença Esquecida. Em 2012, o Congresso dos EUA designou o
SCLC como uma doença recalcitrante, exigindo financiamento especial e interesse científico e clínico. Ao mesmo tempo, um despertar de interesse mundial levou a um rápido progresso translacional e à descoberta de muitos potenciais alvos
moleculares e de vias, alguns dos quais foram testados em ensaios clínicos. Esse entusiasmo renovado e o progresso biológico e clínico mudaram a paisagem do SCLC, dando início à Segunda Era de Ouro. ACTH, hormônio adrenocorticotrófico;
APUD, captação de precursor de amina e descarboxilase; a desilusão com o progresso clínico levou à Era da Doença Esquecida. Em 2012, o Congresso dos EUA designou o SCLC como uma doença recalcitrante, exigindo financiamento especial e
interesse científico e clínico. Ao mesmo tempo, um despertar de interesse mundial levou a um rápido progresso translacional e à descoberta de muitos potenciais alvos moleculares e de vias, alguns dos quais foram testados em ensaios clínicos. Esse
entusiasmo renovado e o progresso biológico e clínico mudaram a paisagem do SCLC, dando início à Segunda Era de Ouro. ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; APUD, captação de precursor de amina e descarboxilase; a desilusão com o progresso
clínico levou à Era da Doença Esquecida. Em 2012, o Congresso dos EUA designou o SCLC como uma doença recalcitrante, exigindo financiamento especial e interesse científico e clínico. Ao mesmo tempo, um despertar de interesse mundial levou a
um rápido progresso translacional e à descoberta de muitos potenciais alvos moleculares e de vias, alguns dos quais foram testados em ensaios clínicos. Esse entusiasmo renovado e o progresso biológico e clínico mudaram a paisagem do SCLC,
dando início à Segunda Era de Ouro. ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; APUD, captação de precursor de amina e descarboxilase; um despertar de interesse mundial levou a um rápido progresso translacional e à descoberta de muitos potenciais
alvos moleculares e de vias, alguns dos quais foram testados em ensaios clínicos. Esse entusiasmo renovado e o progresso biológico e clínico mudaram a paisagem do SCLC, dando início à Segunda Era de Ouro. ACTH, hormônio adrenocorticotrófico;
APUD, captação de precursor de amina e descarboxilase; um despertar de interesse mundial levou a um rápido progresso translacional e à descoberta de muitos potenciais alvos moleculares e de vias, alguns dos quais foram testados em ensaios
clínicos. Esse entusiasmo renovado e o progresso biológico e clínico mudaram a paisagem do SCLC, dando início à Segunda Era de Ouro. ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; APUD, captação de precursor de amina e descarboxilase;ASCL1, homólogo achaete-scute 1; DLL3, lig
adenocarcinoma tinha transdiferenciado em SCLC51. Esses fardo54,55, com a assinatura de exposição ao tabaco de
achados, juntamente com a observação de tumores combinados transversões C:G>A:T sendo a forma mais comum de
SCLC-NSCLC em humanos e GEMMs48,52, fornecem evidências de substituições de base55,56. Eles também expressam oAssinatura da
que os SCLCs compartilham uma origem comum com outros APOBEC, outra alteração relacionada à exposição ao tabaco54,57.
tumores pulmonares e surgem de uma célula-tronco
multipotente primordial comum ou de sua progênie21,22. Inativação deTP53eRB1
Notavelmente, os tumores combinados têm componentes SCLC e TP53eRB1são quase universalmente inativados no SCLC4. No SCLC,
NSCLC separados e não são exemplos de transdiferenciação. acredita-se que esses eventos de inativação sejam os eventos
moleculares iniciais essenciais, geralmente direcionadosASCL1
A patogênese em vários estágios do SCLC Tumores -expressando células NE normais localizadas predominantemente em
epiteliais, incluindo SCLC, surgem após uma série de estágios vias aéreas maiores(FIGO. 2)ou, ocasionalmente, derivados de outras
pré-neoplásicos e pré-invasivos. Devido ao rápido crescimento e células multipotentes43. Os GEMMs confirmaram que esses dois
disseminação metastática precoce dos tumores SCLC, os eventos por si só, quando introduzidos em células apropriadas no
patologistas raramente têm a oportunidade de examinar os pulmão do camundongo, podem resultar em uma alta frequência de
estágios iniciais e o local de origem desses tumores. Assim, desenvolvimento de tumor SCLC, embora o período de latência seja
muitas de nossas observações surgem do estudo de GEMMs52( longo (6 a 12 meses)58, durante o qual novas mudanças envolvendo
FIGO. 2;TABELA 1). Embora os GEMMs forneçam informações Pten,Nfibe outros genes ocorrem59. Todos os GEMMs atualmente
valiosas, eles não apresentam as numerosas alterações disponíveis de SCLC utilizam a inativação de ambos os genes,
moleculares presentes no SCLC danificado pelo tabaco e no geralmente combinados com uma ou mais alterações genéticas
epitélio respiratório histologicamente não maligno relacionado53. adicionais52,60.
Supressores tumorais no cromossomo 3p
Alterações genéticas e moleculares no SCLC Em 1982, estudos citogenéticos de Whang-Peng e colegas
Sequenciamento de todo o genoma de SCLC descreveram uma anormalidade cromossômica adquirida
Estudos recentes do genoma aumentaram muito nosso conhecimento frequente e não aleatória (deleção 3p) em tumores SCLC e linhas
da patogênese molecular do SCLC e indicam o papel dos carcinógenos celulares61. A perda de um alelo parental foi demonstrada em
da fumaça do tabaco em sua etiologia3. SCLC, juntamente com os quase todos os SCLCs em múltiplas regiões 3p não aleatórias e
outros cânceres de pulmão relacionados ao tabagismo pesado, têm ocorreu muito cedo na patogênese e até mesmo no epitélio
uma taxa mutacional muito alta. pulmonar histologicamente normal62, refletindo amplamente
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A Era da Doença Esquecida
ASCL1essencial
para células NE25
1997 2003
Primeiro GEMM58
Efeitos do campo de câncer
Lesões pré-neoplásicas, pré-invasivas
e invasivas que podem se
desenvolver por um longo período
de tempo como resultado de
exposição oncogênica (como de
tabagismo) que danifica todo
o campo de risco (como o
epitélio respiratório).
REVISÕES DA NATUREZA |CÂNCER
Recalcitrante
TNM Câncer
classificação155 declaração13 Imunoterapia156
2007 2011 2012 2013
transdiferenciação (2012-2016)
(NSCLC para SCLC)60 Todo o genoma
caracteriza-
ção4,45,91,98,101,113
efeitos de campo de câncer. Essas descobertas levaram a uma
intensa busca por genes supressores de tumor (TSGs)
localizados em várias regiões 3p63–66. Vários genes com
anormalidades na sequência ou expressão e proteínas com
função supressora de tumor foram identificados e estudados
(incluindo RASSF1A, uma isoforma do membro da família de
domínio de associação Ras 1 (RASSF1),
hialuronoglucosaminidase 1 (HYAL1),HYAL2,semaforina 3B
(SEMA3B), SEMA3F, tríade de histidina frágil (FHIT), receptor
de orientação rotatória 1 (ROBO1) e supressor de tumor von
Hippel-Lindau (VHL))67,68,69. No entanto, apesar de décadas de
estudo, nosso conhecimento dos papéis precisos desses
TSGs putativos na patogênese do SCLC permanece modesto.
Sinalização de entalhe no SCLC
Notch em SCLC é um supressor de tumor que regula negativamente a
diferenciação NE e é suprimido na maioria dos SCLCs70,71(FIGO. 3). Notch
é inativado na maioria dos tumores SCLC, especialmente naqueles que
expressam o conjunto completo de genes marcadores de células NE,
seja pela expressão dos inibidores Notch delta como ligando Notch
não canônico 1 (DLK1) e DLL3 ou por mutações inativadoras nos genes
da via Notch (em 25% dos tumores)4. Em contraste, no NSCLC, os genes
da via Notch funcionam como oncogenes72. A sinalização Notch
mantém as células-tronco ativando transcricionalmente o hairy e o
intensificador da divisão 1 (HES1) e hairy e intensificador da proteína 1
relacionada à divisão (HEY1) e outros membros específicos da família26.
A ativação da sinalização Notch acompanhada pela perda da
diferenciação NE é mediada, pelo menos em parte, pela ativação de
DESCANSAR28, que codifica um repressor transcricional da
diferenciação neuronal e NE. Fator de transcrição silenciador RE1
DESCANSARé expresso na maioria das células NSCLC, mas está
ausente na maioria das células SCLC. Assim, a sinalização Notch e
consequentementeDESCANSARexpressão são inibidas na maioria dos
SCLCs, especialmente naqueles que expressam o conjunto completo
de genes marcadores de células NE. As células SCLC que expressam
Notch ativo são de crescimento lento, consistente com um papel
supressor de tumor para Notch, mas também são quimiorresistentes,
consistente com um papel pró-tumorigênico para Notch28. O ligante
não funcionante DLL3 é expresso concordantemente com ASCL1 e
funciona como um inibidor negativo dominante da sinalização Notch(
FIGO. 3). Algumas DLL3 são expressas como um neoantígeno na
superfície celular de células SCLC (mas não
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AVALIAÇÕES
A segunda idade de ouro
SLFN11prevê resposta102, 123
(2015–2016) Revisão ROVA- alvos T
internacional de SCLC5 DLL3expressão157
2014 2015 2016 2017
circulatina g QUEM Teste abrangente de drogas113
célula tumoral
ls136 classificação48
NFIBpromove metástase111
Genético
perfil de Papel dos superintensificadores24.100
progressão59
Financiamento do governo dos EUA para SCLC
em células pulmonares não malignas). Rovalpituzumabe tesirina
(ROVA-T) é um conjugado anticorpo-droga direcionado a DLL3
que, em um estudo de fase I, demonstrou ter atividade
antitumoral de agente único altamente encorajadora em
carcinomas NE pulmonares que expressam DLL3, e outros
ensaios clínicos em SCLC são em andamento71,73. Esses achados
sugerem que o papel da sinalização Notch no SCLC é altamente
complexo e pode oferecer múltiplos alvos terapêuticos.
O papel da família MYC no SCLC
Todos os três membros da família MYC,MEU C,MYCLe MYCN, são
frequentemente amplificados ou superexpressos em tumores
SCLC e linhas celulares74–76, especialmente naqueles da forma
variante (ver acima).MEU Cfoi amplificado em 20% dos tumores
SCLC e foi associado a uma sobrevida reduzida (4 semanas em
comparação com 26 semanas)77. Células NE pulmonares com
deleçãoTb1,Trp53ep130crescem em cultura e retêm o conjunto
completo de genes marcadores NE, mas não são tumorigênicos78.
Expressão ectópica de membros da família MYC, especialmente
Mycl, em células NE pré-neoplásicas isoladas de umTb1,Trp53e
p130-GEMM deletado conferiu capacidade de formação de tumor
dentro de algumas semanas78. Exclusão deMyclem umTb1,Trp53e
p130-GEMM deletado de SCLC resultou na supressão do
crescimento do tumor, indicando queMyclpode constituir um alvo
terapêutico em Myclsubconjuntos amplificados. A expressão
exógena do construto 'OmoMyc' dominante-negativo em
linhagens de células SCLC inibiu o crescimento de células
tumorais79. Aurora quinases foram identificadas como quinases
críticas em linhagens de células SCLC com amplificação da via da
família MYC80. Aurora quinase B (AURKB) fosforila RB, regulando
checkpoints pós-mitóticos e prevenindo poliploidia após mitose
aberrante81. A inibição de AURKA e AURKB impede seletivamente
o crescimento de linhagens de células SCLC com superexpressão
da família MYC e causa poliploidia30,81. A inativação do gene que
codifica a proteína de ligação ao MYC MAX ocorre em
aproximadamente 6% dos tumores SCLC e linhagens celulares e é
mutuamente exclusiva da amplificação da família MYC82.
Vias de sinalização da quinase
Devido ao grande sucesso clínico no direcionamento de
proteínas mutantes de fusão EGFR e EML4-ALK em
adenocarcinomas pulmonares, um grande esforço tem sido
direcionado para encontrar mutações ou translocações
VOLUME 17 | DEZEMBRO 2017 |729
AVALIAÇÕES

a jusante da via RAF-MEK-ERK, são extremamente raros em

Caixa 2 |Células neuroendócrinas e tumores do pulmão
SCLC4.KRASas mutações praticamente nunca são
As células neuroendócrinas (NE) têm relações anatômicas e funcionais com os sistemas encontradas, e a falta de atividade dessa via pode ser
nervoso e endócrino e geralmente expressam todo o conjunto de marcadores de vantajosa para os tumores SCLC87.
células NE. As células NE pulmonares são células epiteliais especializadas das vias
aéreas que ocorrem como células solitárias ou como aglomerados chamados corpos
Alterações epigenéticas no SCLC
neuroepiteliais no epitélio respiratório. Eles secretam aminas e peptídeos bioativos,
Apesar do grande número de alterações na sequência de DNA
incluindo serotonina, calcitonina, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina e
encontradas no SCLC, as alterações epigenéticas desempenham papéis
peptídeo liberador de gastrina. Esses produtos são armazenados em grânulos centrais
densos e citoplasmáticos até serem secretados. As secreções ocorrem na superfície proeminentes na patogênese do SCLC(FIGO. 4). Múltiplas abordagens

basolateral e têm funções parácrinas no desenvolvimento e nutrição do pulmão e do
epitélio respiratório. As células NE pulmonares expressam todo o conjunto de
marcadores NE.
• O homólogo Achaete-scute 1 (ASCL1) é um membro da família básica hélice-alça-hélice de
fatores de transcrição que desempenha um papel crucial na promoção da diferenciação de
células NE.
para direcionar mudanças epigenéticas globais no câncer entraram em
ensaios clínicos88, mas como as mudanças epigenéticas afetam vários
genes, tanto prejudiciais quanto benéficos para o crescimento do
tumor, direcionar mudanças específicas pode ter benefícios maiores e
mais consistentes89.

• A DOPA descarboxilase (DDC) catalisa a conversão de aminoácidos aromáticos em suas Metilação do DNA e EZH2.Há uma escassez de estudos de
aminas correspondentes, incluindo a serotonina. metilação global em SCLC, com apenas um número modesto de
• A cromogranina A (CHGA; também conhecida como CgA) é um dos principais componentes dos amostras examinadas90,91. Um estudo global de metilação
grânulos secretores e é um precursor de vários peptídeos biologicamente ativos. encontrou diferenças consideráveis entre os padrões de
• A molécula de adesão de células neurais 1 (NCAM1; também conhecida como CD56) desempenha um papel metilação do DNA em tecidos pulmonares não malignos e
durante o desenvolvimento e diferenciação do sistema nervoso e de outros sistemas. tumores SCLC, xenoenxertos e linhas celulares, sendo os
• A sinaptofisina (SYP) é uma proteína de membrana integral de pequenas vesículas sinápticas no xenoenxertos mais representativos dos padrões de alteração
cérebro e em células NE. epigenética encontrados em tumores91,92. Padrões distintos de
• A proteína 1 associada ao insulinoma (INSM1) é um repressor transcricional que desempenha um papel fundamental na metilação foram identificados, com subtipos clássicos e variantes
promoção da diferenciação da NE por meio da inibição da sinalização Notch. com padrões diferentes, afetando especialmente os genes de
diferenciação neural. Genes silenciados epigeneticamente
Os tumores NE do pulmão podem ser divididos em duas categorias que são distinguidas com base em
dados clínicos e moleculares145. Acredita-se que essas duas categorias surgem por vias moleculares importantes incluídosNEUROD1,DESCANSAR, fator de transcrição
muito diferentes. 2 (TCF2; também conhecido comoHNF1B), receptor beta do ácido

• Os tumores NE de baixo grau do pulmão consistem em carcinoides, tanto típicos quanto atípicos.
Eles não estão associados ao tabagismo e têm índices mitóticos baixos ou modestos. A
disseminação metastática é um evento tardio e pouco frequente. Embora sejam resistentes à
maioria das terapias citotóxicas, podem ser curados por ressecção cirúrgica e a sobrevida é alta.
Inativação deTP53ouRB1é raro. Mutações nos genes de remodelação da cromatina são frequentes,
e um subconjunto de genes tem inativação deHOMENS1, o que é raro em tumores NE de alto grau.
• Os tumores NE de alto grau do pulmão consistem em SCLC e carcinoma neuroendócrino de grandes
células (LCNEC). São altamente associados ao tabagismo, possuem altos índices mitóticos e são
caracterizados por rápido crescimento e metástases, com baixa sobrevida.TP53 as mutações são
quase universais.RB1mutações estão presentes na maioria dos SCLCs e estão presentes em um
subconjunto de LCNECs146.
retinóico (RARB) eBCL2, bem como muitos genes localizados no
cromossomo 3p, incluindo RASSF1A93,94(FIGO. 4)e a codificação do
geneintensificador de zeste homólogo 2(EZH2), um membro do
complexo repressivo Polycomb 2(REFS 91,92). EZH2 é um regulador
mestre da transcrição e afeta a metilação do DNA por meio da
regulação positiva das metiltransferases do DNA95(FIGO. 4). É
regulado positivamente em muitos tipos de câncer e está
associado a mau prognóstico96.EZH2a superexpressão promoveu
a progressão do SCLC suprimindo a via do fator de crescimento
transformante-β (TGFβ)-SMAD via metilação, que por sua vez
resulta na perda da supressão de ASCL1(REF. 92). Essas
descobertas levaram a esforços generalizados para direcionar
terapeuticamente o EZH2(REF. 97).

Potenciador de sabor em genes de quinase em SCLC. O número de mutações nos

homólogo 2
(EZH2). A subunidade
catalítica do complexo
repressivo Polycomb 2, que é
genes da quinase no SCLC é modesto em comparação com o Modificadores de cromatina.A modelagem da cromatina permite o
NSCLC. Mutações emPIK3CA(que codifica a subunidade acesso ao DNA genômico condensado, permitindo assim a transcrição.
catalítica de PI3K) pode ocorrer em SCLC83, e ensaios clínicos Mutações mutuamente exclusivas emEP300 eCREBBP, que codificam

superexpresso em muitos
tumores e desempenha um papel na
manutenção das células-tronco. Também
desempenha um papel crucial na
metilação via modificação
da cromatina e ativação de
DNA metiltransferases.
Bromodomínio e
família de domínio extraterminal
(BET)
Família de proteínas que contém
bromodomínios que reconhecem
resíduos de lisina acetilada nas
caudas N-terminais de histonas e
regulam a expressão gênica por
meio da remodelação da cromatina.
visando a via PI3K-AKT-mTOR estão em andamento (
Informações complementares S1 (mesa)). PTEN é um
inibidor da via PI3K-AKT-mTOR, e sua inativação leva ao
crescimento acelerado do SCLC e aumento das metástases
em umTrp53eTb1- GEMM inativado84. Um subconjunto de
SCLCs é caracterizado pela ativação da via do fator de
crescimento de fibroblastos (FGF)–FGF receptor 1 (FGFR1),
com expressão da proteína FGF2, FGF9 ou FGFR1 e/ou mRNA
85. A expressão da proteína FGFR1 foi correlacionada com
FGFR1níveis de mRNA e FGFR1número de cópias do gene.
Análise combinada deFGFR1 e a expressão do ligante pode
permitir a seleção de pacientes com SCLC para terapia com
inibidor de FGFR186. Ao contrário do NSCLC, mutações em
EGFRouKRASou outras perturbações da sinalização EGFR ou
KRAS, incluindo o
modificadores de histona estruturalmente semelhantes, ouKMT2Ae
KMT2D, que codificam histonas metiltransferases relacionadas,
ocorrem em subconjuntos de SCLC4,98,99. O contendo bromodomínio
bromodomínio
e família de domínio extraterminal (BET)regula a família MYC
expressão ily, e a expressão de membros da família BET é maior
em linhagens de células SCLC com amplificação da família MYC.
Vários inibidores BET estão em fase inicial de ensaios clínicos em
pacientes com SCLC100. EZH2, embora não mutado, é
frequentemente superexpresso em SCLC101e resulta em
metilação alterada do DNA(FIGO. 4). EZH2 desempenha um papel
importante no SCLC através de vários mecanismos, incluindo
manutenção de células-tronco, supressão de apoptose, aumento
da proliferação celular, ativação deASCL1expressão (através da
supressão da sinalização TGFβ) e indução

730|DEZEMBRO 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

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 AVALIAÇÕES

de quimiorresistência (através da supressão deSLFN11)92,102–104, tornando o é superexpresso em muitos cânceres humanos, incluindo
direcionamento do EZH2 uma das principais prioridades da terapia contra o SCLC106, e ensaios clínicos de um inibidor de LSD1 estão em
câncer97.105. Lisina desmetilase 1A (LSD1; também conhecido como KDM1A) andamento107.
codifica uma enzima modificadora de histonas e

Super-intensificadores, remodelação da cromatina e

transcrição.Modificadores de cromatina e fatores de
transcrição ocupamsuperintensificadores, resultando em
RB1eTP53 aumento da transcrição. Os loci dos principais fatores de
inativação
transcrição da linhagem SCLCASCL1eNEUROD1estão em
regiões de cromatina ativas englobadas em
superintensificadores nas linhagens de células SCLC nas
quais são expressas24.108. Os superpotenciadores também
Células NE localizadas basalmente hiperplasia de células NE
estão associados a oncogenes SCLC conhecidos, comoMYCL,
nas grandes vias aéreas MEU C,NFIB eBCL2(REFS 24.108). A inibição do membro da
família BET BRD4 ou da quinase dependente de ciclina CDK7
suprime a expressão de genes específicos da linhagem NE
• desregulação epigenética associados ao super-intensificador e membros da família
• Inibição da sinalização Notch ↑ MYC e oferece potenciais alvos terapêuticos108.
ASCL1, DLL3, NKX2-1, MYCL, etc.

NFIBe disseminação metastática

NFIBcodifica um regulador transcricional essencial para o
No localSCLC desenvolvimento embrionário do pulmão e do cérebro.NFIBé
frequentemente superexpresso e amplificado no SCLC humano e
demonstrou funcionar como um oncogene que conduz a
iniciação, progressão, invasão e metástase4,98,99,109,110. NFIBé
frequentemente amplificado e superexpresso em metástases em
comparação com tumores primários111e está associado a uma
• Morfologia alterada caderina 1 pouco diferenciada (CDH1)-subpopulação negativa110.
↓ASCL1, DLL3, NKX2-1 ↓
NE propriedades
NFIBexpressão é importante para o desenvolvimento de
SCLC invasivo
• NFIBsuperexpressão ↑DESCANSO, MEU metástases em SCLC, pois reconfigura as regiões de cromatina
• Outras alterações ↑EMT aberta em sítios reguladores distais e os torna mais acessíveis
. As metástases no SCLC também estão relacionadas a
111.112

outros fatores ainda desconhecidos.

Mecanismos de resistência a drogas

Um problema central para o tratamento do SCLC é a resistência à
quimioterapia que invariavelmente ocorre após a terapia5. Um extenso
estudo recente testou as respostas de um grande painel de linhagens
SCLC metastático Forma variante de SCLC de células SCLC a mais de 500 agentes anticancerígenos aprovados e

Figura 2 |Patogênese em vários estágios do SCLC.Como os estágios iniciais do câncer de pulmão de
pequenas células (CPPC) que surgem em humanos raramente estão disponíveis para exame, muito do
nosso conhecimento vem do estudo de modelos de camundongos geneticamente modificados (GEMMs).
RB1 eTP53eventos de inativação são os eventos iniciadores, presumivelmente direcionados ao homólogo
achaete-scute 1 (ASCL1Células neuroendócrinas (NE) positivas, as células precursoras da maioria dos
tumores SCLC43.158presentes em pequeno número nas camadas basais das grandes vias aéreas. Isso
resulta em hiperplasia e/ou displasia de células NE e posteriormente em carcinomano local. Seguem-se
carcinomas invasivos. Os eventos precisos que levam a essas mudanças e sua sequência não são
conhecidos, mas as principais mudanças que ocorrem na sequência presumida são descritas. Ainda
outras alterações, incluindo a superexpressão do fator nuclear IB (NFIB) resultam no fenótipo
metastático, com metástases disseminadas para vários órgãos, principalmente fígado, cérebro,
medicamentos em investigação e correlacionou os achados com os
padrões globais de expressão gênica113. No entanto, nenhuma 'bala
mágica' foi encontrada e os resultados enfatizam as dificuldades
envolvidas na descoberta de novas terapias. Embora houvesse uma
heterogeneidade considerável nas respostas das linhagens de células
SCLC, elas tendiam a exibir sensibilidade multidroga intrínseca ou
resistência à maioria das drogas e, surpreendentemente, as linhagens
celulares derivadas de pacientes que nunca haviam feito tratamento
prévio não eram mais sensíveis do que aquelas derivadas de pacientes
que não haviam recebido tratamento. previamente tratados. Uma

mediastino e outros linfonodos, ossos e glândulas adrenais. Na minoria dos casos, muitas vezes após a análise das alterações do número de cópias em células tumorais
terapia, pode aparecer uma forma variante morfológica alterada, com perda de diferenciação ASCL1 e NE circulantes de pacientes com SCLC que foram pré-tratados identificou
e ganho de expressão do fator de transcrição silenciador RE1 (REST) e transição epitelial-mesenquimal perfis distintos que designaram os pacientes como quimiorrefratários
(EMT). A expressão do fator de diferenciação neurogênica 1 (NEUROD1) também pode ocorrer, ou quimiossensíveis114.
frequentemente com expressão de ASCL1 e geralmente em células com diferenciação NE24, embora possa
ocorrer durante a transição da forma morfológica 'clássica' ou típica para a forma variante30. Células
família Schlafen de proteínas.OFamília Schlafen de proteínas
'negativas duplas' com expressão ausente de ASCL1 e NEUROD1 expressamDESCANSAR28, que codifica
estão envolvidos no controle da proliferação celular,
um repressor transcricional da diferenciação neuronal e NE; essas células também carecem de
indução de respostas imunes e regulação da replicação
propriedades NE e podem ter a morfologia variante. Deve-se notar que células negativas duplas com
perda de diferenciação NE e expressão de REST também foram observadas em tumores primários4. As viral, possivelmente via atividade de helicase102.115. Alta
imagens histológicas são imagens originais e inéditas do exame dos autores de tecidos e tumores Schlafen 11 (SLFN11), no pulmão e em outros cânceres, é
humanos ou de GEMMs. DLL3, ligando tipo delta 3; NKX2-1, proteína homeobox Nkx2.1. um preditor de resposta a agentes quimioterápicos que
danificam o DNA, incluindo cisplatina e poli(ADP-ribose)

REVISÕES DA NATUREZA |CÂNCER VOLUME 17 | DEZEMBRO 2017 |731

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AVALIAÇÕES

Inibidores da polimerase (PARP)116.117, enquanto a regulação
negativa por metilação está associada à resistência à cisplatina e
mau prognóstico no câncer colorretal118. De grande importância,
a superexpressão de EZH2 medeia a resistência à quimioterapia
ao regular negativamenteSLFN11através da
Núcleo emergência golgi
modificação de histonas e metilação em alguns SCLCs102. A
combinação da inibição de EZH2 com a cisplatina superou a resistência
aos medicamentos em modelos de xenoenxertos de SCLC humanos
quimiossensíveis e quimiorresistentes, sugerindo um novo paradigma
de tratamento117. A superexpressão da molécula de adesão celular de
melanoma (MCAM) pode desempenhar um papel na metástase
tumoral e está associada à quimiorresistência119.

DLL3 Reparo do DNA e sua inibição.Tanto a quimioterapia quanto a

ASCL1
Tumores que superexpressam radioterapia produzem danos ao DNA e, portanto, os
ASCL1 (~75% dos tumores)
mecanismos de reparo do DNA podem limitar o benefício dessas
Outro entalhe ↑DLL3 terapias. Vários inibidores de reparo de DNA mostraram efeitos
ASCL1 genes da via ↓Sinalização de entalhe
Ganho de propriedades NE benéficos em tumores e células SCLC tratados com quimioterapia
ou radioterapia em ensaios clínicos iniciais ou modelos pré-
clínicos. Estes incluem inibidores de PARP, inibidores de proteína
Receptor de entalhe quinase tipo wee-like 1 (WEE1), inibidores de serina/treonina-
proteína quinase Chk1 (CHK1) e inibidores de proteína quinase de
Tarde ataxia telangiectasia e proteína relacionada a Rad3 (ATR) e ataxia
endossomo
telangiectasia mutada (ATM).120–122(verInformações
complementares S1 (mesa)).PARP1é superexpresso em SCLC, e os
Degradação
inibidores de PARP reduzem o crescimento tumoral de SCLC em
DLL3
envio de sinal modelos pré-clínicos121e estão sendo testados em vários ensaios
Célula SCLC clínicos em andamento (Informações complementares S1 (mesa)).
A combinação de inibidores de PARP e PI3K aumenta o efeito de
DLL ou JAG qualquer um dos agentes isoladamente. A resposta aos
ROVA-T
inibidores de PARP também foi associada à alta expressão de
Receptor de entalhe
Toxina Toxina SLFN11 (veja acima) eCDH1,enquanto a resistência foi associada à
transição epitelial-mesenquimal e um perfil gênico associado à
NICD
recepção de sinal forma variante de SCLC123.
Célula SCLC Clivagem e
translocação

Supressão da apoptose.A supressão da apoptose é uma

característica do câncer e pode resultar em quimiorresistência124.
NICD HES1, HEY1
A apoptose geralmente ocorre por meio de vários mecanismos
nas células cancerígenas, e dois deles (BCL2expressão eTP53

NICD mutações) estão presentes em SCLC27.125. O mecanismo mais bem

DESCANSAR
HES1
HEY1 ASCL1
Figura 3 |Sinalização Notch e seu papel no SCLC.A via Notch medeia a sinalização de juxtacrina, e tanto
as células emissoras quanto as receptoras de sinal são afetadas por crosstalk ligandreceptor159.160. A
sinalização Notch é ativada pela ligação de um receptor Notch ao domínio extracelular de um ligante
Notch. Os ligantes canônicos semelhantes a delta DLL1, DLL3 e DLL4 e os ligantes irregulares (JAG1 e JAG2)
expressos na superfície celular podem induzir a sinalização em células adjacentes que expressam os
receptores cognatos da família Notch. A ligação do ligante promove a clivagem dos receptores Notch,
resultando na liberação do domínio intracelular Notch (NICD), que interage com reguladores
transcricionais no núcleo para promover um perfil de expressão do gene Notch. Estes incluem ativação
transcricional de hairy e intensificador de split 1 (HES1) e hairy e intensificador da proteína 1 relacionada à
divisão (HEY1), que codificam repressores transcricionais do homólogo achaete-scute 1 (ASCL1). Assim, o
ASCL1 ativa a sinalização Notch e é reprimido por ela. Notch é inativado em muitos tumores e células de
câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) por pelo menos três mecanismos, incluindo mutações
inativadoras e expressão do ligante Notch DLL3 não funcional, que atua como um inibidor da sinalização
Notch4,71,73. A maioria dos tumores SCLC que expressam ASCL1 expressa DLL3, que é predominantemente
localizada no Golgi, onde retém outros membros Notch e os redireciona para endossomos para
degradação73. Alguns DLL3 são expressos na superfície celular, onde atuam como um neoantígeno 'cavalo
de Tróia', que não é expresso no pulmão normal e pode ser direcionado com rovalpituzumabe tesirina
(ROVA-T), um conjugado droga-anticorpo direcionado a DLL3. Delta como o ligante Notch não canônico 1
(DLK1) é um ligante não canônico que bloqueia a sinalização Notch de maneira negativa dominante161.162, e
sua expressão em SCLC está intimamente ligada aASCL1expressão4. Como seu mecanismo de ação não é
totalmente compreendido, não está incluído na figura. RE, retículo endoplasmático; NE, neuroendócrino;
estudado no SCLC é a regulação positiva do gene anti-apoptótico
BCL2, que é um alvo transcricional conservado de ASCL1(REF. 27).
TP53mutações podem favorecer a fuga da apoptose através de
mudanças noBCL2–BAXequilíbrio de expressão, sendo este
último um gene pró-apoptótico126. No entanto, apesar dos dados
sugestivos em SCLC e outros cânceres de pulmão NE27, a eficácia
da terapia direcionada anti-BCL-2 em tumores sólidos, incluindo
SCLC, foi decepcionante127. Além disso,EZH2a superexpressão
suprime a apoptose via quinase reguladora do sinal de apoptose
1 (ASK1;também conhecido como MAP3K5)128.
Imunoterapia para SCLC
Pacientes com SCLC frequentemente apresentam respostas
paraneoplásicas autoimunes, incluindo síndrome miastênica de
Lambert-Eaton e síndromes de anticorpos antisistema nervoso
central, indicando que SCLC pode ser iniciado para gerar
respostas imunes (consulteInformações complementares S1
(mesa)). Além disso, as análises do genoma demonstraram que
os tumores SCLC tinham um grande número de mutações
adquiridas que geravam muitos neoantígenos, uma condição que
favorece a imunoterapia129. Seguindo os recentes avanços e

REST, fator de transcrição silenciador de RE1. benefícios clínicos obtidos com o uso de inibidores do checkpoint
imunológico em NSCLC, esses inibidores também foram testados
em pacientes com SCLCs e

732|DEZEMBRO 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

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 AVALIAÇÕES

Meu alterações genéticas generalizadas estão presentes no epitélio

CpG DNMT pulmonar histologicamente normal que acompanha SCLC62, será
importante determinar como identificar essas alterações pré-
CpG CpG CpG clinicamente, identificar os mecanismos subjacentes a essas
EZH2↑↑
Meu Meu Meu mudanças e identificar alvos terapêuticos para reverter esses

Histona efeitos de campo do câncer em pacientes antes do início do SCLC

clinicamente evidente. Tais descobertas, juntamente com estudos
Modificação de DNA e NFIB↑
de biomarcadores circulantes, serviriam de base para futuros
histonas associadas a:
• Inativação de genes como RASSF1A esforços de detecção precoce e prevenção.
KMT2A,
,NEUROD1,DESCANSAR,TCF2, RARB Para permitir a identificação de biomarcadores para
KMT2D
eSLFN11 Freqüentemente diagnóstico e manejo clínico preciso de SCLC, ensaios
• A ativação de genes comoITPKA CREBBP,mutante
EP300 clínicos devem ser planejados para obter amostras de tumor
e outros bioespécimes sempre que possível. Isso permitiria a
modificação de histonas caracterização molecular de SCLCs e respostas imunes de
Transcrição específica da linhagem ou específica
do tumor e heterogeneidade do tumor MeuMetilação pacientes em ensaios clínicos para facilitar análises e
desenvolvimento de abordagens de medicina de precisão
Figura 4 |Regulação epigenética em SCLC.Os poucos estudos abrangentes de metilação realizados para SCLC. Como o SCLC é caracterizado por disseminação
identificaram mais de 70 genes diferencialmente metilados em tecidos tumorais, incluindo vascular precoce, amostras de biópsia líquida (incluindo
remodeladores de cromatina e genes de diferenciação neuroendócrina (NE).91. O gene supressor de células tumorais circulantes, DNA tumoral circulante,
tumor membro da família do domínio de associação Ras 1, isoforma A (RASSF1A), localizado na região exossomos e secretomas)114.135.136pode fornecer informações
cromossômica crítica 3p21.3, é frequentemente metilado no câncer de pulmão de pequenas células
importantes para o diagnóstico precoce e para o
(CPPC)163. Embora a metilação da região promotora esteja frequentemente associada ao silenciamento do
acompanhamento da resposta à terapia.
gene, a metilação do corpo do gene pode estar associada à ativação de oncogenes putativos, como
inositol-trifosfato 3-quinase A (ITPKA)164. Mutações emCREBBP eEP300, que codificam histonas
acetiltransferases, e emKMT2AeKMT2D, que codificam histonas metiltransferases, ocorrem em
Melhorando os recursos

frequências de aproximadamente 5%4,99. O gene que codifica o intensificador modificador da cromatina
do homólogo zeste 2 (EZH2),que regula positivamente as DNA metiltransferases (DNMTs) e a metilação,
está entre os genes mais expressos no SCLC, embora as mutações sejam raras. As células SCLC
expressam os RNAs não codificantesTUG1 eAR QUENTE, que pode estar associada à quimiorresistência
por meio de regulação epigenética (não representada na figura)165.166.NEUROD1, fator de diferenciação
neurogênica 1; NFIB, fator nuclear IB;RARB, receptor beta do ácido retinóico; REST, fator de transcrição
silenciador de RE1;SLFN11, Schlafen 11;TCF2, fator de transcrição 2.
mostraram uma promessa considerável130.131. Os inibidores do
ponto de verificação imunológico incluem anticorpos anti-
proteína de morte celular programada 1 (PD1), anticorpos anti-
PD1 ligando 1 (PDL1) e anticorpos anti-antigénio de linfócitos T
citotóxicos 4 (CTLA4) (Informações complementares S1 (mesa)).
Além desses inibidores de checkpoint, as terapias com vacinas e
imunotoxinas estão em ensaios clínicos132. Uma imunotoxina
direcionada ao neoantígeno HuD (também conhecido como
ELAVL4), uma proteína neuronal de ligação ao RNA que é
expressa em 100% das células tumorais SCLC, está sendo testada
em um ensaio clínico133. CD47 é uma molécula de superfície
celular que promove a evasão imune por inibição da função de
macrófagos e é altamente expressa na superfície de células SCLC
Inscrever uma alta porcentagem de pacientes com SCLC em
ensaios clínicos será especialmente importante à medida que
novas aplicações translacionais entrarem na clínica. Isso exigirá a
participação ativa dos defensores dos pacientes, a educação dos
médicos que cuidam desses pacientes e a flexibilização dos
requisitos de elegibilidade. Um benefício adicional será um
aumento no número de amostras clínicas disponíveis para
estudo.
Atualmente, existem grandes esforços de triagem com o objetivo
de descobrir novos agentes ativos contra tumores SCLC humanos e
GEMMs de SCLC. No entanto, a maioria dos agentes promissores
identificados por testes pré-clínicos falham nos testes de eficácia
clínica. Assim, precisamos avaliar novos modelos pré-clínicos de SCLC
humanos e de camundongos (por exemplo, culturas de organoides137,
PDXs e xenoenxertos derivados de linha celular (CDXs)114) para
identificação e teste de novas terapêuticas. Como parte desse
processo, precisamos desenvolver e melhorar modelos pré-clínicos
para identificar e validar biomarcadores tumorais moleculares,
predizendo resposta a terapias direcionadas e imunoterapias e para
determinar janelas terapêuticas. Para maximizar a produção de
conjuntos de dados obtidos em estudos pré-clínicos e clínicos,
conjuntos de dados moleculares abrangentes (por exemplo, conjuntos

Superintensificadores humanas. Estudos pré-clínicos sugerem que imunoterapias de dados genômicos, transcriptômicos ou proteômicos) com anotações
Regiões genômicas que bloqueadoras de CD47 são uma abordagem terapêutica potencial clínicas devem ser prontamente depositados em bancos de dados
compreendem vários potenciadores
para SCLC134. acessíveis para permitir fácil acesso pelos investigadores (por exemplo,
que são comumente identificados
consulte Bancos de Dados). Os recursos do paciente, incluindo
por domínios enriquecidos de

cromatina marcados por
histona acetilada H3 lisina 27 e
estão associados com
especificidade de linhagem e
oncogenes chave em cânceres.
O caminho a seguir
Apesar dos grandes avanços recentes em nosso conhecimento da
patogênese molecular do SCLC, as aplicações terapêuticas têm
sido modestas. Nesta seção, discutimos as etapas que ajudarão
na tradução clínica de nosso conhecimento que se acumula
amostras de tumor totalmente anotadas clinicamente e outros
bioespécimes, devem ser coletados em repositórios internacionais,
manuseados para proteger a confidencialidade do paciente e
distribuídos adequadamente. Repositórios para modelos pré-clínicos
de camundongos e humanos (linhagens de células, GEMMs, CDXs e

Família Schlafen de proteínas
Schlafen (SLFN) proteínas que
estão envolvidas em funções
importantes, incluindo
proliferação, imune
respostas e a regulação da
replicação viral.
rapidamente.
Detecção precoce
Atualmente, não há métodos eficientes de prevenção do
SCLC além de parar de fumar ou evitar, e a detecção precoce
é fundamental para melhorar o resultado do paciente. Como
PDXs), incluindo anotações clínicas e moleculares disponíveis, também
devem ser estabelecidos. Finalmente, para garantir o progresso
sustentável no campo, é vital que jovens investigadores clínicos e
laboratoriais sejam trazidos para a pesquisa SCLC, orientados e
nutridos.

REVISÕES DA NATUREZA |CÂNCER VOLUME 17 | DEZEMBRO 2017 |733

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AVALIAÇÕES

Segmentação eficiente de SCLC células tumorais circulantes)114no momento da recaída será

Há necessidade de entender e superar os mecanismos que
causam resistência à quimioterapia e à terapia-alvo, bem como
multirresistência, no CPPC5. Tais esforços serão altamente
dependentes de uma melhor compreensão da biologia molecular
do SCLC no diagnóstico inicial e no momento da recaída. As
respostas do SCLC à terapia citotóxica inicial são frequentes, mas
de curta duração, e os tumores recorrentes são quase sempre
multirresistentes. Uma compreensão dos mecanismos de
resistência aos medicamentos (como os que envolvemSLFN11)102
serão essenciais para desenvolver novas abordagens
terapêuticas. Como as CSCs podem ser um importante
mecanismo de resistência aos medicamentos, abordagens
direcionadas a elas estão sendo investigadas138.
As metástases disseminadas são uma parte importante do
comportamento do SCLC. A recente descoberta do papel do NFIB
e da reprogramação epigenética que ocorre com sua
superexpressão no câncer de pulmão levando a metástases
fornece uma nova compreensão das metástases do SCLC.
Precisamos conhecer os outros principais mecanismos
subjacentes às metástases, se eles são semelhantes aos
empregados pelo NFIB e como podemos direcionar
terapeuticamente o NFIB e suas vias relacionadas111.
Outra abordagem terapêutica importante é o direcionamento
de checkpoints imunológicos. Para avançar nessa direção, é
fundamental entender os mecanismos de imunossupressão do
CPPC. Quais são os principais checkpoints imunológicos usados
pelo SCLC para escapar da vigilância imunológica e como eles
podem ser direcionados terapeuticamente? Da mesma forma, o
direcionamento terapêutico de oncogenes específicos de
linhagem SCLC é um caminho promissor. Quais fatores de
transcrição, incluindo ASCL1, NEUROD1 e NKX2-1, podem servir
como oncogenes específicos de linhagem24? Eles têm genes
downstream importantes que podem servir como potenciais
alvos terapêuticos, e a resistência à terapia direcionada a
oncogenes específicos de linhagem se desenvolve?
Para selecionar as estratégias terapêuticas mais adequadas, é
necessário utilizar informações sobre a heterogeneidade
intratumoral e intertumoral e a plasticidade dos tumores SCLC.
Os biomarcadores SCLC podem fornecer informações sobre a
heterogeneidade e plasticidade do tumor e podem ajudar a
identificar subtipos que variam em sua resposta a terapias
direcionadas. Como parte desse processo, análises de biópsias
repetidas de tumores (ou
importante para a compreensão dos mecanismos de resistência à
terapia e para a descoberta de novos alvos terapêuticos. Será
importante saber se subtipos com alta e baixa expressão de
marcadores NE diferem em suas respostas.
Finalmente, a alta proporção de CSCs no SCLC pode explicar
sua rápida disseminação, curta duração da resposta clínica,
rápido desenvolvimento de multirresistência e crescimento
esferoidalem vitro41. O desenvolvimento de terapias eficazes que
visam as vias que conduzem as CSCs pode ser um fator chave
para o controle clínico eficaz e a superação da resistência aos
medicamentos.
Observações finais
SCLC é uma forma particularmente agressiva de câncer
caracterizada por rápida proliferação, desregulação de múltiplas
vias de sinalização, alta vascularização, desequilíbrio apoptótico e
instabilidade genética. Essas propriedades oferecem múltiplas
oportunidades para terapias direcionadas, embora as aplicações
clínicas tenham ficado para trás das descobertas de bancada.
Apesar da falta histórica de progresso, os avanços
impressionantes durante os últimos anos oferecem esperança de
que a próxima década trará grandes mudanças em nossa
compreensão do SCLC e seu manejo clínico. Um grande estímulo
nos EUA foi o Recalcirant Cancer Research Congressional Act de
2012(REF. 13), que exige que o Diretor do Instituto Nacional do
Câncer dos Estados Unidos desenvolva uma estrutura científica
para a pesquisa de cânceres recalcitrantes (ou seja, aqueles com
alta mortalidade e nos quais progressos clínicos mínimos foram
alcançados recentemente). Em um tempo notavelmente curto,
parece ter havido uma reviravolta completa, com interesse
renovado, aumento de financiamento e novas descobertas
empolgantes de um grupo internacional de pesquisadores, que
oferecem o potencial de serem rapidamente traduzidas em
medicina personalizada. Após uma ausência de reuniões
internacionais focadas no SCLC por aproximadamente três
décadas, duas reuniões abrangentes e com participação
internacional do SCLC foram realizadas na cidade de Nova York
nos últimos dois anos, com muitas descobertas interessantes
apresentadas e novos alvos terapêuticos em potencial
identificados5. Esses eventos recentes coincidem com o aumento
do interesse mundial na pesquisa translacional SCLC. O
pessimismo do passado está se transformando em otimismo
para o futuro.

1. Sociedade Americana de Câncer.Fatos e números globais
sobre o câncer3ª ed. (American Cancer Society, 2015).
2. Rudin, CM & Poirier, JT Câncer de pulmão de pequenas
células em 2016: lançando luz sobre novos alvos e terapias.
Nat. Rev. Clin. Oncol.14, 75–76 (2017).
3. Alexandrov, LBe outrosAssinaturas mutacionais
associadas ao tabagismo no câncer humano. Ciência
354, 618–622 (2016).
Esta referência descreve que fumar está associado a
um aumento da carga de mutações e a múltiplas
assinaturas mutacionais distintas.
4. Jorge, j.e outrosPerfis genômicos abrangentes de câncer
de pulmão de pequenas células.Natureza524, 47–53 (2015).
Este é o relatório mais abrangente do perfil genômico
do SCLC até o momento.
5. Bunn, PA Jr.e outrosCâncer de pulmão de pequenas células:
os avanços recentes em biologia e biologia molecular podem
ser traduzidos em melhores resultados?J. Thorac Oncol. 11,
453–474 (2016).
Este artigo é um excelente resumo dos dados apresentados
em um encontro internacional sobre SCLC.
6. Kawahara, M.e outrosSegundos tumores primários em
sobreviventes livres de doença de câncer de pulmão de
pequenas células há mais de 2 anos no Japão: o papel da
cessação do tabagismo.Br. J. Câncer78, 409–412 (1998).
7. Torre, LA, Siegel, RL & Jemal, A. Estatísticas de
câncer de pulmão.Adv. Exp. Med. Biol.893, 1–19
(2016).
8. Pesquisa do Câncer no Reino Unido. Estatísticas de incidência de câncer de
pulmão. Pesquisa do Câncer no Reino Unidohttp://www.cancerresearchuk.
org/profissional de saúde/estatísticas de câncer/estatísticas por tipo de
câncer/câncer de pulmão/incidência (2014).
9. Liu, J., Cheng, Y., Li, H. & Zhang, S. Status atual do câncer de
pulmão de pequenas células na China.J. Câncer Biol. Res.2,
1032 (2014).
10.Lewis, DR, Check, DP, Caporaso, NE, Travis, WD &
Devesa, SS Tendências do câncer de pulmão nos EUA
por tipo histológico.Câncer120, 2883–2892 (2014).
11.Park, JY & Jang, SH Epidemiologia do câncer de pulmão na Coréia:
tendências recentes.Tuberculose Respirar. Dis.79, 58–69
(2016).
12.Govindan, R.e outrosMudando a epidemiologia do câncer de
pulmão de pequenas células nos Estados Unidos nos
últimos 30 anos: análise do banco de dados de vigilância,
epidemiológico e resultados finais.J. Clin. Oncol.24, 4539–
4544 (2006).
13.Congresso dos EUA. HR733 — Lei de Pesquisa de Câncer
Recalcitrante de 2012.Congress.govhttps://www.congress.gov/
bill/112th-congress/house-bill/733 (2012). O Congresso dos
EUA declara que o SCLC é um câncer recalcitrante que
requer recursos e esforços especiais.
14.Barnard, W. A natureza do sarcoma “célula de aveia” do
mediastino.J. Pathol. Bacteriol.29, 241–244 (1926).
Este estudo representa a identificação de SCLC como um câncer
de pulmão.
15.Azzopardi, JG Oat-cell carcinoma of the bronchus.
J. Pathol. Bacteriol.78, 513–519 (1959). Esta é a primeira
descrição detalhada da patologia do SCLC e o
reconhecimento de que é uma forma distinta de
câncer de pulmão.

734|DEZEMBRO 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

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16.Wong, YN, Jack, RH, Mak, V., Henrik, M. & Davies, EA A
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Freqüência de tumor residual e metastático em pacientes
submetidos à ressecção cirúrgica curativa para câncer de
pulmão.Quimioterapia do Câncer. Rep. 3 4, 63–67 (1973).
Este é um relatório seminal indicando que SCLC é
geralmente metastático no momento do diagnóstico.
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relação com o carcinóide brônquico.Câncer22,
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da tireoide de cães e seu possível significado na produção
de hormônios polipeptídicos.Natureza211, 598–600
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20.Pearse, AG O sistema neuroendócrino difuso:
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Cérebro Res.68, 25–31 (1986).
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contínuas de carcinoma de pequenas células do pulmão que
tenham absorção de precursor de amina e
propriedades das células de descarboxilação.Res. de Câncer40
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heterogeneidade em tumores neuroendócrinos pulmonares
e regulam programas genéticos distintos.Representante de
Célula16, 1259–1272 (2016).
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essencial para a diferenciação neuroendócrina no
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Este é o primeiro relato de ASCL1 presente no SCLC e sua
ligação com as propriedades das células NE.
26.Vasconcelos, FF & Castro, DS Controle transcricional da
neurogênese de vertebrados pelo fator proneural
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27.Augustinho, A.e outrosASCL1 é um oncogene de linhagem
que fornece alvos terapêuticos para cânceres de pulmão
neuroendócrinos de alto grau.Proc. Natl Acad. ciência EUA
111, 14788–14793 (2014).
28.Lima, JSe outrosA heterogeneidade intratumoral gerada pela
sinalização Notch promove o câncer de pulmão de
pequenas células.Natureza545, 360–364 (2017).
29.Carney, DNe outrosEstabelecimento e identificação de linhagens
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características clássicas e variantes.Res. de Câncer45, 2913–2923
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30.Mollaoglu, G.e outrosMYC impulsiona a progressão do câncer de
pulmão de pequenas células para um subtipo neuroendócrino
variante com vulnerabilidade à inibição da Aurora quinase.
Célula cancerosa31, 270–285 (2017).
Este estudo relata a descoberta de que em umMeu cGEMM dirigido,Ascl1
tumores 'clássicos' controlados podem mudar paraNeurod1formas
'variantes' orientadas por controle.
31.La Rosa, S. et al. Expressão de TTF1 em células neuroendócrinas
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estudo imuno-histoquímico comparando dois anticorpos
monoclonais diferentes. Arco de Virchows. 457, 497–507
(2010).
32.Yamaguchi, T., Hosono, Y., Yanagisawa, K. & Takahashi, T. NKX2-1/
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33.Rudin, CMe outrosTratamento do câncer de pulmão de pequenas
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J. Clin. Oncol.33, 4106–4111 (2015).
34.Gazdar, AF, Carney, DN, Nau, MM & Minna, JD Caracterização de
subclasses variantes de linhagens celulares derivadas de
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Câncer45, 2924–2930 (1985).
35.Brennan, J.e outros meu camplificação de DNA familiar em 107
tumores e linhagens de células tumorais de pacientes com câncer
de pulmão de pequenas células tratados com diferentes
esquemas quimioterápicos combinados.Res. de
Câncer 51, 1708–1712 (1991).
36.Carney, DN, Mitchell, JB & Kinsella, TJEm vitro sensibilidade à
radiação e à quimioterapia de linhagens celulares
estabelecidas de câncer de pulmão humano de células
pequenas e suas variantes morfológicas de células grandes.
Res. de Câncer43, 2806–2811 (1983).
REVISÕES DA NATUREZA |CÂNCER
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38.Johnson, BEe outrosAmplificação do DNA da família MYC em 126 linhagens de
células tumorais de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células.J.
Cell. Bioquim. Supl.24, 210–217 (1996). Este é um relatório que indica que os
membros da família MYC são frequentemente amplificados em tumores
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39.Calbo, J.e outrosUm papel funcional para a heterogeneidade das células
tumorais em um modelo de camundongo de câncer de pulmão de
pequenas células.Célula cancerosa19, 244-256 (2011).
40.Takebe, N.e outrosVisando as vias Notch, Hedgehog e
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41.Codony-Servat, J., Verlicchi, A. & Rosell, R. Células-tronco do
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43.Semenova, EA, Nagel, R. & Berns, A. Origens, paisagem genética
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45.Rudin, CMe outrosA análise genômica abrangente identificaSOX2
como um gene freqüentemente amplificado no câncer de pulmão
de pequenas células.Nat. Genet.44, 1111–1116 (2012).
46.Jahchan, NSe outrosIdentificação e direcionamento de células de propagação
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Representante de Célula16, 644–656 (2016).
47.Subramanian, J. & Govindan, R. Pequena célula, grande
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48.Travis, WD, Brambilla, E., Burke, AP, Marx, A., & Nicholson,
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pleura, timo e coração(IARC Press, 2015). Esta é a
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49.Shekhani, MT, Jayanthy, AS, Maddodi, N. & Setaluri,
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de pulmão adquirindo resistência a inibidores de EGFR.
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51.Niederst, MJe outrosPerda de RB em adenocarcinomas de pulmão
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de pulmão de pequenas células.Natureza Comun.6, 6377
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Carcinoma neuroendócrino do pulmão.J. Thorac
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53.Wistuba, IIe outrosAlterações moleculares no epitélio brônquico de
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Este é um relato que indica o grande número de
alterações moleculares que ocorrem no epitélio
respiratório não neoplásico nos pulmões de
pacientes com CPPC.
54.Alexandrov, LBe outrosAssinaturas de processos
mutacionais em câncer humano.Natureza500, 415–
421 (2013).
55.Prazer, EDe outrosUm genoma de câncer de pulmão de células pequenas
com assinaturas complexas de exposição ao tabaco.Natureza 463,
184–190 (2010).
Este estudo relata o primeiro sequenciamento de uma amostra
de SCLC, indicando o grande número de eventos mutacionais
presentes nas células SCLC.
56.Govindan, R.e outrosPaisagem genômica do câncer de pulmão
de células não pequenas em fumantes e não fumantes.
Célula 150, 1121–1134 (2012).
57.Roberts, S.A.e outrosUm padrão de mutagênese da citidina
desaminase APOBEC é comum em cânceres humanos.
Nat. Genet.45, 970–976 (2013).
58.Meuwissen, R.e outrosIndução de câncer de pulmão de pequenas células
por inativação somática de ambosTrp53eTb1em um modelo de
mouse condicional.Célula cancerosa4, 181–189 (2003).
Os autores descrevem o primeiro modelo de 'nocaute
duplo' para um GEMM para SCLC.
59.McFadden, DGe outrosDissecção genética e clonal da progressão do
carcinoma pulmonar de pequenas células murino por
sequenciamento do genoma.Célula156, 1298–1311 (2014).
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AVALIAÇÕES
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associado ao câncer de pulmão humano de células pequenas;
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de que a maioria das células SCLC contém extensas
deleções do braço curto do cromossomo 3 é relatada pela
primeira vez neste artigo.
62.Wistuba, IIe outrosAlelotipagem do cromossomo 3p de alta
resolução de câncer de pulmão humano e epitélio brônquico
pré-neoplásico/pré-invasivo revela locais múltiplos e
descontínuos de perda do alelo 3p e três regiões de pontos de
interrupção frequentes.Res. de Câncer60, 1949–1960 (2000).
63.Ter Elst, A.e outrosAnálise funcional da atividade supressora de
tumor pulmonar em 3p21.3.Genes Cromossomos Câncer45,
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64.Zabarovsky, ER, Lerman, MI & Minna, JD Genes supressores
de tumor no cromossomo 3p envolvidos na patogênese
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67.Lerman, MI & Minna, JD A região de deleção homozigótica
do câncer de pulmão de 630 kb no cromossomo
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Câncer60, 6116–6133 (2000).
68.Durkin, SG & Glover, TW Sítios frágeis cromossômicos.
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69.SEKIDO, Y.e outrosAnálise molecular do gene supressor de tumor da
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pulmão humano.oncogene9, 1599–1604 (1994).
70.Meder, L.e outrosAs alterações de NOTCH, ASCL1, p53 e RB
definem uma via alternativa que conduz aos carcinomas
neuroendócrinos e de células pequenas do pulmão. Int.
J. Câncer138, 927–938 (2016).
71.Saunders, LRe outrosUm conjugado droga-anticorpo
direcionado a DLL3 erradica células iniciadoras de
tumores neuroendócrinos pulmonares de alto grauna
Vivo. ciência Transl Med.7, 302ra136 (2015).
72.Ntziachristos, P., Lim, JS, Sage, J. & Aifantis, I. De asas de mosca a
terapias de câncer direcionadas: um centenário para
sinalização de entalhe.Célula cancerosa25, 318–334 (2014).
73.Dylla, SJ Derrubando tumores neuroendócrinos pulmonares de
alto grau com um cavalo de tróia direcionado a DLL3.Mol.
Célula. Oncol.3, e1101515 (2016).
74.Little, CD, Nau, MM, Carney, DN, Gazdar, AF & Minna, JD
Amplificação e expressão do oncogene c-myc em linhas
celulares de câncer de pulmão humano.Natureza306,
194–196 (1983).
75.Nau, MMe outrosL-Myc, um novo gene relacionado a myc
amplificado e expresso em câncer de pulmão de pequenas
células humano.Natureza318, 69–73 (1985).
Este relatório descreve a clonagem deMYCLde uma linha
celular SCLC.
76.Johnson, BE, Brennan, JF, Ihde, DC & Gazdar, amplificação de
DNA da família AF myc em tumores e linhagens de células
tumorais de pacientes com câncer de pulmão de pequenas
células.J. Natl Cancer Inst. Monografia(13), 39–43 (1992).
77.Alves Rde, C., Meurer, RT & Roehe, AVMEU C Amplificação está
associada com baixa sobrevida em câncer de pulmão de
pequenas células: um cromossomono localestudo de
hibridização.J. Câncer Res. Clin. Oncol.140, 2021–2025 (2014).
78.Kim, DWe outrosExigência genética paraMycle eficácia da
inibição do RNA Pol I em modelos de camundongos de
câncer de pulmão de pequenas células.Genes Dev.30,
1289–1299 (2016).
79.Fiorentino, PFe outrosSupressão do crescimento por inibição
de MYC em células de câncer de pulmão de pequenas
células com inativação de TP53 e RB1.Oncoalvo7, 31014–
31028 (2016).
80.Sos, MLe outrosUma estrutura para identificação de dependências
acionáveis do genoma do câncer em câncer de pulmão de
pequenas células.Proc. Natl Acad. ciência EUA109, 17034–
17039 (2012).
81.Helfrich, BAe outrosBarasertib (AZD1152), uma pequena
molécula Aurora B Inhibitor, inibe o crescimento de
linhagens de células SCLCem vitroena Vivo. Mol. Câncer
Ther. 15, 2314–2322 (2016).
Este relatório conclui que os inibidores da Aurora quinase
inibem o crescimento de linhagens de células SCLC com
amplificação da família MYC, oferecendo uma abordagem
terapêutica promissora.
82.Romero, OAe outros MAXa inativação no câncer de pulmão de
pequenas células interrompe os programas MYC-SWI/SNF e é
letal sintética com BRG1.Câncer Descoberta4, 292–303 (2014).
VOLUME 17 | DEZEMBRO 2017 |735
AVALIAÇÕES
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de pequenas células.Mol. Res. de Câncer12, 654-659 (2014).
85.Wynes, MWe outrosO mRNA do FGFR1 e a expressão da proteína,
não o número de cópias do gene, preveem a sensibilidade do
FGFR TKI em todas as histologias do câncer de pulmão. Clin.
Res. de Câncer20, 3299–3309 (2014).
86.Schultheis, AMe outrosA amplificação do receptor 1 do fator de
crescimento de fibroblastos (FGFR1) é um potencial alvo
terapêutico no câncer de pulmão de pequenas células.
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90.Kalari, S., Jung, M., Kernstine, KH, Takahashi, T. & Pfeifer, GP A
paisagem de metilação do DNA do câncer de pulmão de
pequenas células sugere um defeito de diferenciação das
células neuroendócrinas.oncogene32, 3559–3568 (2013).
91.Poirier, JTe outrosA metilação do DNA no câncer de pulmão de
pequenas células define subtipos distintos da doença e
correlaciona-se com alta expressão de EZH2.
oncogene 34, 5869—5878 (2015).
92.Murai, F.e outrosEZH2 promove a progressão do câncer
de pulmão de pequenas células suprimindo a via TGF-
ß-Smad-ASCL1.Descoberta celular1, 15026 (2015).
93.Agatanggelou, A.e outrosInativação associada à
metilação deRASSF1Ada região 3p21.3 em tumores de
pulmão, mama e ovário.oncogene20, 1509–1518.
(2001).
94.Burbee, DGe outrosInativação epigenética de RASSF1A
em cânceres de pulmão e mama e supressão do
fenótipo maligno.J. Natl Cancer Inst.93, 691–699
(2001).
95.Simon, JA & Lange, CA Papéis da EZH2 histona
metiltransferase na epigenética do câncer.mutante.
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96.Jiang, T.e outrosValor prognóstico da alta expressão de
EZH2 em pacientes com diferentes tipos de câncer: uma
revisão sistemática com metanálise.Oncoalvo7, 4584–
4597 (2016).
97.Kim, KH & Roberts, CW Visando o EZH2 no câncer. Nat.
Med.22, 128–134 (2016).
98.Peifer, M.e outrosAs análises integrativas do genoma identificam as
principais mutações somáticas do câncer de pulmão de pequenas
células. Nat. Genet.44, 1104–1110 (2012).
99.AUGERT, A.e outrosO câncer de pulmão de pequenas células
exibe frequentes mutações inativadoras na histona
metiltransferaseKMT2D/MLL2: CALGB 151111 (Aliança).J.
Thorac Oncol.12, 704-713 (2017).
100.Kaur, G.e outrosAlvos da via de bromodomínio e hedgehog no
câncer de pulmão de pequenas células.Carta de Câncer.371,
225–239 (2016).
Os autores deste estudo relatam que os inibidores de
bromodomínio inibem o crescimento de linhagens de células
SCLC, especialmente aquelas com alta expressão de membros da
família MYC.
101.Byers, Los Angelese outrosO perfil proteômico identifica
vias desreguladas no câncer de pulmão de pequenas
células e novos alvos terapêuticos, incluindo PARP1.
Câncer Descoberta2, 798–811 (2012).
102.Gardner, EUAe outrosA recidiva quimiossensível no câncer de
pulmão de pequenas células ocorre através de um eixo EZH2-
SLFN11.Célula cancerosa31, 286–299 (2017).
103.Hubaux, R.e outrosEZH2 promove tumorigênese de SCLC
impulsionada por E2F através da modulação da apoptose e
regulação do ciclo celular.J. Thorac Oncol.8, 1102–1106
(2013).
104.Wen, Y., Cai, J., Hou, Y., Huang, Z. & Wang, Z. Papel de
EZH2 em células-tronco cancerígenas: da percepção
biológica a um alvo terapêutico.Oncoalvo8, 37974–
37990 (2017).
105.Frankel, AE, Liu, X. & Minna, JD Desenvolvendo terapia
direcionada ao EZH2 para câncer de pulmão.Câncer
Descoberta 6, 949–952 (2016).
106.Mohammad, HP & Kruger, RG Atividade antitumoral dos
inibidores de LSD1 no câncer de pulmão.Mol. Célula. Oncol.3,
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736|DEZEMBRO 2017 | VOLUME 17
©2017MacmillanPublishersLimited, parte daSpringerNature.Todos os direitos reservados.
107.Mohammad, HPe outrosUma assinatura de hipometilação
do DNA prediz a atividade antitumoral dos inibidores de
LSD1 em SCLC.Célula cancerosa28, 57–69 (2015).
108.Christensen, CLe outrosAlvejando vícios transcricionais em
câncer de pulmão de pequenas células com um inibidor
covalente de CDK7.Célula cancerosa26, 909–922 (2014).
109.Wu, N.e outrosA superexpressão de NFIB coopera com Rb/
p53deleção para promover câncer de pulmão de
pequenas células. Oncoalvo7, 57514–57524 (2016).
110.Semenova, EAe outrosO fator de transcrição NFIB é um impulsionador da
progressão do câncer de pulmão de pequenas células em camundongos e
marca a doença metastática em pacientes.Representante de Célula16, 631–643
(2016).
111.Denny, SKe outrosNfib promove a metástase através de um
aumento generalizado na acessibilidade da cromatina.Célula
166, 328–342 (2016).
Este estudo mostra queNFIBatua como oncogene,
promovendo metástase em SCLC.
112.Minna, JD & Johnson, JE Abrindo um portão de
cromatina para metástase.Célula166, 275–276 (2016).
113.Polly, E.e outrosA triagem de linha celular de câncer de pulmão de
pequenas células de drogas oncológicas e agentes de investigação
identifica padrões com expressão de genes e microRNA.
J. Natl Cancer Inst.108, djw122 (2016).
114.Carter, L.e outrosA análise molecular de células tumorais circulantes
identifica perfis distintos de número de cópias em pacientes com
câncer de pulmão de pequenas células quimiossensível e
quimiorrefratário.Nat. Med.23, 114–119 (2017).
115.Mavrommatis, E., Fish, EN & Platanias, LC A família de
proteínas schlafen e sua regulação por interferons.J.
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116.Murai, J.e outrosA resistência aos inibidores de PARP pela
inativação de SLFN11 pode ser superada pela inibição de
ATR.Oncoalvo7, 76534–76550 (2016).
117.Berns, K. & Berns, A. Despertar de “Schlafen11” para lidar com
a resistência à quimioterapia em SCLC.Célula cancerosa 31,
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prognóstico e resistência à cisplatina no câncer colorretal.
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119.Tripathi, SCe outrosMCAM medeia a quimiorresistência no
câncer de pulmão de pequenas células através da via de
sinalização PI3K/AKT/SOX2.Res. de Câncer77, 4414–4425
(2017).
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produz atividade de agente único em subconjuntos de doenças definidas por
biomarcadores e atividade de combinação com
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resposta aos inibidores de PARP e cisplatina no câncer de
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exemplo de avaliação in vivo de quimioterapia baseada em
topotecano em um painel de xenoenxertos de câncer de pulmão
de pequenas células humanas.Drogas anticancerígenas21, 25–32
(2010).
183.Sakamoto, S.e outrosNovo modelo metastático de câncer de pulmão
humano de pequenas células por transplante ortotópico em
camundongos.Câncer Ciência.106, 367–374 (2015).
AVALIAÇÕES
184.Chambers, WF, Pettengill, OS & Sorenson, GD Crescimento
intracraniano de células de carcinoma pulmonar de células
pequenas em camundongos nus atímicos.Exp. Cell Biol.49,
90–97 (1981).
185.Gazdar, AF, Carney, DN, Sims, HL & Simmons, A.
Heterotransplante de carcinoma de células pequenas do
pulmão em camundongos nus: comparação das vias
intracraniana e subcutânea.Int. J. Câncer28, 777–783
(1981).
186.Malaney, P., Nicósia, SV & Dave, V. Paradigma de um
camundongo, um paciente: novos avatares da terapia
personalizada do câncer.Carta de Câncer.344, 1–12 (2014).
Reconhecimentos
Este trabalho foi apoiado por doações do National Cancer
Institute, Bethesda, Maryland, EUA: 'Programa Especializado
em Excelência em Pesquisa em Câncer de Pulmão', P50
CA70907 e o 'Centro de Coordenação do Consórcio de Câncer
de Pulmão de Células Pequenas' U24CA213274 (AFG e JDM) e o
'Colorado Lung Cancer SPORE' P50-CA058187 (PAB).
Contribuições do autor
AFG, PAB e JDM pesquisaram os dados para o artigo, fizeram
contribuições substanciais para as discussões do conteúdo,
escreveram o artigo e revisaram e editaram o manuscrito
antes da submissão.
Declaração de interesses concorrentes
JDM e AFG recebem taxas de licenciamento para as linhas celulares
de câncer de pulmão que estabeleceram. PAB atua como consultor e
membro do conselho consultivo da AstraZeneca.
Nota do editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações
jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
BANCOS DE DADOS
GEO:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo
GSE62021 |GSE60052 |GSE43346 |GSE30219 |GSE29016 |
GSE1037
OUTRAS INFORMAÇÕES
Ensaios clínicos em SCLC:http://clinicaltrials.gov/ct2/ results?
term=small+cell+lung+cancer&Search=Search Informações genômicas
em muitas linhagens de células SCLC atualmente disponíveis:http://
cancer.sanger.ac.uk/cell_lines
TODOS OS LINKS ESTÃO ATIVOS NO PDF ONLINE
VOLUME 17 | DEZEMBRO 2017 |737