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PRIMÁRIO

Aterosclerose
Peter Libby1*, Julie E. Buring2, Lina Badimon3, Göran K. Hansson4, John Deanfield5,
Márcio Sommer Bittencourt6,7,8, Lale Tokgözoÿlu9 e Eldrin F. Lewis1
Resumo | A aterosclerose, a formação de lesões fibrogordurosas na parede arterial, causa muita
morbidade e mortalidade em todo o mundo, incluindo a maioria dos infartos do miocárdio e muitos
acidentes vasculares cerebrais, bem como doença arterial periférica incapacitante. O desenvolvimento de
lesões ateroscleróticas provavelmente requer lipoproteína de baixa densidade, uma partícula que transporta
o colesterol pelo sangue. Outros fatores de risco para aterosclerose e suas complicações trombóticas
incluem hipertensão, tabagismo e diabetes mellitus. Evidências crescentes também apontam para um papel
do sistema imunológico, uma vez que os fatores de risco emergentes incluem inflamação e hematopoiese
clonal. Estudos da biologia celular e molecular da aterogênese forneceram informações consideráveis sobre
os mecanismos que ligam todos esses fatores de risco ao desenvolvimento do ateroma e às manifestações clínicas desta d
Uma série de técnicas de diagnóstico, tanto invasivas (como arteriografia coronária seletiva) como não
invasivas (como biomarcadores sanguíneos, testes de esforço, tomografia computadorizada e varredura
nuclear), permitem a avaliação do risco de doença cardiovascular e o direcionamento de
terapias. Está disponível um arsenal crescente de terapias que podem modificar os fatores de risco e conferir
benefícios clínicos; no entanto, enfrentamos um desafio considerável no fornecimento de acesso equitativo
a estes tratamentos e na maximização da adesão. No entanto, a aplicação clínica dos frutos da
investigação avançou estratégias preventivas, melhorou os resultados clínicos nos indivíduos afetados e
melhorou a sua qualidade de vida. A rápida aceleração do conhecimento e a investigação contínua prometem
proporcionar mais progressos no combate a esta doença crónica comum.

A aterosclerose refere-se ao acúmulo de material gorduroso ulceração e gangrena que podem comprometer a
e/ou fibroso na camada mais interna das artérias, a íntima. viabilidade do membro. A aterosclerose continua a ser uma
O termo aterosclerose deriva da palavra grega para grande causa de morte e já se espalhou globalmente. Esta
“mingau” ou “mingau”, refletindo a aparência do material Cartilha propõe não atolar o leitor nos detalhes das vias
lipídico encontrado no núcleo da placa aterosclerótica patogenéticas que preocupam os autores em seus trabalhos
típica (ou ateroma). Com o tempo, a placa aterosclerótica de pesquisa. Pelo contrário, pretende transmitir os
pode tornar-se mais fibrosa e acumular cálcio mineral. fundamentos dos conceitos atuais de epidemiologia,
Placas ateroscleróticas avançadas podem invadir o lúmen fisiopatologia, avaliação de risco e gestão da DCV
arterial, impedindo o fluxo sanguíneo e levando à isquemia aterosclerótica. Cada um desses tópicos testemunhou
tecidual. Os ateromas que não produzem uma obstrução grandes avanços nos últimos anos. Muitas pessoas ainda
limitante do fluxo podem romper e provocar a formação de morrem de complicações agudas da aterosclerose fora do
um trombo que pode ocluir o lúmen, proporcionando uma hospital, apesar das melhorias na prevenção. No entanto,
segunda via, geralmente mais aguda, para a isquemia. A se um paciente se apresenta ao sistema de saúde com
doença cardiovascular aterosclerótica (DCV) continua uma manifestação aguda de aterosclerose, com as nossas
sendo uma das principais causas de doença vascular em actuais intervenções e estratégias de gestão, ele sobrevive
todo o mundo. Quando afecta a circulação do próprio esmagadoramente. Este progresso na medicina
coração, pode causar síndromes coronárias agudas, cardiovascular representa um excelente exemplo de como
incluindo enfarte do miocárdio ou condições crónicas, como a aplicação clínica das descobertas científicas pode trazer benefícios par
angina de peito estável (dor ou desconforto no peito Apesar destes sucessos, ainda há muito a fazer para
causado por perfusão insuficiente do músculo cardíaco). aplicar na prática o que já sabemos de forma mais eficaz e
A aterosclerose causa muitos acidentes vasculares equitativa. Devemos também desafiar-nos a enfrentar o
cerebrais isquêmicos e ataques isquêmicos cerebrais fardo inaceitável remanescente do risco residual. Além de
*e-mail: plibby@
bwh.harvard.edu transitórios. Pode levar à formação de aneurismas, incluindo celebrar os nossos avanços, precisamos de continuar a
https://doi.org/10.1038/ aqueles que se formam na aorta abdominal. Quando esforçar-nos para conter a epidemia mundial de DCV.
s41572-019-0106-z acomete as artérias periféricas pode causar claudicação intermitente,
Embora a maioria dos pacientes sobreviva à doença coronariana aguda

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS PARA DOENÇAS | ID de citação do artigo: (2019) 5:56 1

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Cartilha

Endereços dos autores o tratamento do LDL-C elevado aumentou significativamente, de 28,4%

em 1999–2002 para 48,1% em 2005–2008. Além disso, a prevalência
1
Departamento de Medicina Cardiovascular, Brigham and Women's Hospital, Harvard
de indivíduos que atingiram um grau de redução do LDL mais que
Faculdade de Medicina, Boston, MA, EUA.
dobrou durante o período do estudo, de 14,6% para 33,2%3 .
2 Divisão de Medicina Preventiva, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, EUA.
3 Centro de Investigação Cardiovascular CSIC-ICCC, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona,
Globalmente, mais de 75% das mortes por DCV ocorrem em países de baixa
Espanha.
países de rendimento e de rendimento médio1 . Nestes países,
4 Centro de Medicina Molecular, Karolinska Universitetssjukhuset, Estocolmo, Suécia.
os indivíduos com DCV têm acesso limitado a serviços de saúde
5 Instituto de Ciências Cardiovasculares, University College London, Londres, Reino Unido.
6 Centro de Pesquisas Clínicas e Epidemiológicas, Hospital Universitário, Universidade de São eficazes e equitativos, uma limitação que pode atrasar a detecção da
Paulo, São Paulo, Brasil. DCV até uma fase avançada do curso da doença e aumentar a
7 Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein, São Paulo, Brasil. mortalidade prematura por DCV e outras doenças não transmissíveis.
8
DASA, São Paulo, Brasil. A DCV leva à perda de 18% dos anos de vida ajustados por
9
Universidade Hacettepe, Ancara, Turquia.
incapacidade em países de alta
países de renda baixa e 10% em países de baixa e média renda.
síndromes, eles podem ficar com função cardíaca prejudicada, o que países de rendimento elevado, colocando um pesado fardo nas
prepara o terreno para insuficiência cardíaca, uma epidemia crescente. economias dos países em desenvolvimento4 .
Esta Cartilha fornece um roteiro para o leitor entender onde estamos Embora a doença cardíaca isquémica continue a ser a principal
hoje e onde devemos mirar para o futuro. causa de mortalidade prematura de adultos em todo o mundo, desde a
década de 1950 os avanços na saúde cardiovascular levaram a quedas

acentuadas na mortalidade, tanto em homens como em mulheres, por

Epidemiologia doenças cardíacas e acidentes vasculares cerebrais. No entanto, estas
As DCV, que incluem doença coronariana, hipertensão e acidente melhorias não se aplicam uniformemente a todas as populações. Por
vascular cerebral, constituem coletivamente a causa número um de exemplo, no Reino Unido, um país de rendimento elevado, a mortalidade
morte em todo o mundo1,2 (Fig. 1). As doenças cardíacas (mais por DCV em homens entre os 35 e os 69 anos de idade diminuiu de
comumente causadas por doença aterosclerótica das artérias 22% em 1950 para 6% em 20105 . No entanto, o estudo Global Burden
coronárias) e o acidente vascular cerebral são as duas principais of Disease 2010 estimou que esta diminuição não ocorreu de forma
causas de morte no mundo; nos EUA, as doenças cardíacas são a consistente em países de baixo e médio rendimento4,6 . Embora a
primeira causa de morte e o acidente vascular cerebral a quinta2 . Mais mortalidade por acidente vascular cerebral tenha diminuído, as mortes
de 17 milhões de pessoas morreram de DCV em 2015, representando por doenças cardíacas diminuíram de forma menos consistente, com
31% de todas as mortes globais1 . Destes, estima-se que 7,4 milhões alguns países, especialmente na Europa Oriental e na Ásia, a relatarem
ocorreram devido a doenças coronárias e 6,7 milhões a acidentes aumentos na mortalidade4 .
vasculares cerebrais. Nos EUA, entre indivíduos com idade >20 anos, O declínio geral nos casos de doenças cardíacas e acidentes

37,4% dos homens e 35,9% das mulheres apresentam alguma forma vasculares cerebrais provavelmente resulta de uma série de fatores,
de DCV, sendo que os homens representam 50,6% das mortes por incluindo mudanças nos fatores de risco comportamentais devido à população-
DCV2 . Dos homens com DCV, 37,7% são brancos não-hispânicos, intervenções baseadas ou individuais, ou ambas. Os fatores de risco
46,0% negros e 31,3% hispânicos; nas mulheres, esses valores são incluem uso de tabaco, dieta pouco saudável, obesidade, inatividade
de 35,1%, 47,7% e 33,3%, respectivamente2 . De acordo com dados física, hiperlipidemia, hipertensão e uso elevado de álcool. A exposição
da Pesquisa Nacional de Exame de Saúde e Nutrição dos EUA, a a factores de risco tem um efeito cumulativo ao longo da vida (discutido
prevalência geral da população de colesterol elevado de lipoproteína em detalhe na secção Prevenção abaixo). A crescente epidemia de
de baixa densidade (LDL-C) não mudou substancialmente de 1999– obesidade, especialmente em países de baixo e médio rendimento,
2002 (34,5%) a 2005–2008 (33,5%). ). No entanto, continua a ser uma ameaça particular ao declínio contínuo das DCV4 .

Em 2016, a OMS e os Centros de Controlo e

Prevenção de Doenças dos EUA lançaram o Global Hearts, uma nova
20
18 iniciativa para reduzir a ameaça global das DCV até 2025, especialmente
16 nos países em desenvolvimento7 . Este programa aumentará os
14
esforços para a prevenção e controlo das DCV, promovendo
12
10 intervenções a nível da população para reduzir os factores de risco,
0M
o%
ssiea6tbr1)m l2
g(
e

8
incluindo a redução do consumo de tabaco e da ingestão de sal na
6
4 dieta, e fortalecendo a gestão das DCV nos cuidados de saúde
2
primários.
0
AVC
Mecanismos/fisiopatologia
Aneurisma da aorta
Fibrilação atrial
Doença cardíaca isquêmica Doença cardíaca hipertensiva
Cardiomiopatia Doença na artéria periférica
Podemos considerar convenientemente a patogênese da aterosclerose
Outras condições cardiovasculares

em três fases: iniciação, progressão e complicações.

Figura 1 | A contribuição das doenças cardiovasculares para a carga global de mortes em

2016. Estes dados transmitem a importância da doença cardiovascular aterosclerótica em todo o
Início da aterosclerose
mundo. É digno de nota que muitas mortes por acidente vascular cerebral podem não resultar
diretamente de doença aterosclerótica, mas de hipertensão, um fator de risco cardiovascular Colesterol LDL. Partículas de LDL causam aterosclerose.

altamente prevalente. Da mesma forma, nem todos os casos de cardiomiopatia resultam de Esses pacotes esferoidais de lipídios ricos em colesterol, envoltos em
umGlobal
lesão isquêmica e alguns casos de fibrilação atrial podem não estar associados à aterosclerose. Dados do revestimento fosfolipídico com apolipo-proteína B serpenteando
Carga da doença. através de sua região equatorial,

2 | ID de citação do artigo: (2019) 5:56 www.nature.com/nrdp

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Ainda não se sabe como o LDL-C excessivo causa a

Célula T
Célula endotelial aterosclerose. Muitas décadas de pesquisa apoiaram o conceito
Partícula LDL Clássico Macrófago
monócito
de que partículas de LDL oxidadas podem promover a
aterogênese17,18. As vias que podem levar à modificação das
partículas de LDL incluem a formação de espécies reativas de
Macrófago
celula de espuma oxigênio na íntima devido à catálise de íons metálicos (reação de
Adesão
Fenton), entre outras fontes.
molécula
Íntima Membrana elástica interna A expressão de receptores captadores de alta capacidade para
partículas de LDL não diminui quando o conteúdo de colesterol
Vaso sanguíneo Células
celular aumenta, assim como a expressão do receptor de LDL de
musculares lisas
meios de comunicação
alta afinidade. Assim, esses receptores necrófagos permitem a
Nervo
sobrecarga dos macrófagos com éster de colesterol, gerando

Adventícia Mastócitos Membrana elástica externa células espumosas, uma marca registrada da lesão aterosclerótica
inicial. A maioria dos esquemas do início da aterosclerose postula

Figura 2 | Início e progressão da aterosclerose. A parede arterial normal possui uma um papel causal para partículas de LDL oxidadas como ligantes
estrutura trilaminar. A camada mais externa, a adventícia, contém terminações nervosas, para os receptores eliminadores que facilitam a formação de
mastócitos e vasa vasorum, microvasos que nutrem a camada externa da mídia. A túnica média células espumosas (Fig. 2). Constituintes de partículas de LDL
consiste em células musculares lisas quiescentes e uma matriz extracelular bem organizada oxidadas podem induzir inflamação e fornecer neoepítopos que
compreendendo elastina, colágeno e outras macromoléculas. A placa aterosclerótica se forma na estimulam a imunidade humoral e adaptativa19.
camada mais interna, a íntima. Na fase inicial do início da lesão, as partículas de
lipoproteína de baixa densidade (LDL) acumulam-se na íntima, onde protegidas dos
Apesar da riqueza de dados experimentais que apoiam esta
antioxidantes plasmáticos, podem sofrer modificações oxidativas e outras que podem torná-las
sequência de eventos, ainda não temos provas rigorosas de que
pró-inflamatórias e imunogênicas. Os monócitos clássicos que exibem uma paleta de funções
pró-inflamatórias entram então na íntima. Os monócitos circulam na corrente sanguínea e
as partículas oxidadas de LDL iniciam a aterosclerose humana20.
podem se ligar a moléculas de adesão expressas por células endoteliais ativadas. As citocinas Talvez as intervenções terapêuticas que visam as vias oxidativas
quimioatraentes, conhecidas como quimiocinas, podem promover a migração dos monócitos sejam iniciadas demasiado tarde no processo, mas até à data
ligados para a parede arterial. Uma vez na íntima, os monócitos podem amadurecer em nenhuma vitamina antioxidante preveniu eventos ateroscleróticos
macrófagos e atingir características associadas ao monócito/monócito reparador ou menos pró-inflamatório.
num ensaio clínico com potência adequada. Um lipídeo-
população de macrófagos. Essas células expressam receptores necrófagos que lhes permitem ligar antioxidante solúvel que bloqueia efetivamente a oxidação de
partículas de lipoproteínas e se tornarem células espumosas. Os linfócitos T, embora partículas de LDL, o succinobucol, não reduziu eventos
numericamente menos abundantes que os monócitos, também entram na íntima e regulam
cardiovasculares em um estudo clínico em larga escala21. Além
as funções das células imunes inatas, bem como das células endoteliais e do músculo liso. As
disso, estudos laboratoriais sugerem que partículas de LDL
células musculares lisas da túnica média podem migrar para a íntima em resposta a mediadores
nativas, em vez de oxidadas, estimulam respostas de células T
elaborados pelo acúmulo de leucócitos. O fator de crescimento quimioatraente derivado de
plaquetas de células musculares lisas, originado de macrófagos e depositado por plaquetas que se acredita participarem da aterogênese22. Assim, embora a
ativadas em locais de rupturas endoteliais ou hemorragia intraplaca, provavelmente participa “hipótese da partícula oxidada de LDL” se baseie em evidências
dessa migração direcionada de células musculares lisas mediais para a íntima. experimentais sólidas, a sua relevância para a aterosclerose
humana permanece conjectural e, de uma perspectiva clínica, não
produziu uma terapia acionável. No entanto, fortes evidências
transportar colesterol insolúvel em água pelo sangue. genéticas humanas, resultados de estudos epidemiológicos
A aterosclerose provavelmente não ocorreria na ausência de observacionais e intervenções farmacológicas estabelecem o LDL-
concentrações de LDL-C superiores às necessidades fisiológicas C como um fator causal indubitável e alvo terapêutico na
(da ordem de 10–20mg/dL)8 . Estudos populacionais filogenéticos aterosclerose (revisado em detalhes na ref. 14 ) .
e comparativos e investigações de intervenção farmacológica O LDL-C pode se depositar na parede arterial devido ao
sugerem que concentrações de LDL-C na faixa de 20–30mg/dL comprometimento da função de barreira do endotélio e é retido na
(cerca de 0,5–0,8mmol/L) são suficientes para uma boa saúde8– camada íntima pelas macromoléculas da matriz extracelular23.
11. Assim, apesar das recentes tendências seculares para a Uma via alternativa na aterogênese mediada por partículas
redução dos níveis de colesterol, as concentrações de colesterol agregadas de LDL tem recebido menos atenção. Quando as
no sangue prevalecentes na maioria das sociedades humanas partículas de LDL se acumulam no espaço subendotelial, elas
contemporâneas excedem em muito as necessidades biológicas podem se ligar aos proteoglicanos da íntima e formar agregados.
do organismo e permitem o desenvolvimento da aterosclerose12,13. Essas coleções podem então entrar nas células musculares lisas
A exposição cumulativa de uma artéria ao LDL-C ao longo dos através de receptores da superfamília de proteínas relacionadas
anos continua sendo o principal determinante do início e ao receptor de LDL (LRP). As células podem acumular colesterol
progressão da doença14. A observação de que pacientes com dessa maneira, à medida que os membros da superfamília LRP,
hipercolesterolemia familiar atingem esse limiar cumulativo de como os receptores necrófagos, evitam os mecanismos
carga de LDL-C em idades precoces e desenvolvem DCV homeostáticos usuais que reduzem a expressão do receptor
aterosclerótica prematura apoia um papel causal do LDL na clássico de LDL sob condições de suficiência de colesterol. Essas
aterosclerose15. Por outro lado, indivíduos com mutações de células musculares lisas e macrófagos podem ficar ingurgitadas
perda de função da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo de lipídios e contribuir para a progressão da lesão24.
9 (PCSK9) apresentam baixas concentrações de LDL-C ao longo
da vida devido ao catabolismo reduzido dos receptores de LDL, e
apresentam maior redução de eventos coronarianos do que aquela Colesterol HDL, triglicerídeos e lipoproteína (a).
proporcionada apenas pelo tratamento com estatinas16. As concentrações de colesterol de lipoproteína de alta densidade
(HDL-C) associam-se consistentemente de forma inversa ao risco

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS PARA DOENÇAS | ID de citação do artigo: (2019) 5:56 3

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Cartilha
4 | ID de citação do artigo:
de eventos ateroscleróticos em estudos epidemiológicos
observacionais. No entanto, as evidências genéticas humanas
atuais não apoiam um papel protetor do HDL-C contra a
aterosclerose25. Além disso, numerosas terapias que aumentam
o HDL-C não conseguiram melhorar os resultados
cardiovasculares. A disparidade com os dados observacionais
pode ser porque o HDL-C acompanha inversamente as
concentrações de triglicerídeos26. Evidências genéticas
humanas substanciais agora apoiam um papel causal para
lipoproteínas ricas em triglicerídeos na aterosclerose27. Em
contraste com o HDL, evidências genéticas humanas
convincentes apoiam a forte relação observacional entre a
lipoproteína(a) (Lp(a)) e o risco aterosclerótico28.
Inflamação. Outros fatores de risco implicados causalmente na
aterogênese incluem hipertensão, uso de tabaco e os
componentes do grupo da síndrome metabólica, que incluem
pressão arterial elevada, adiposidade visceral, resistência à
insulina e concentrações sanguíneas elevadas de lipoproteínas
ricas em triglicerídeos e, em última análise, podem levar a
diabetes mellitus completo. Contudo, tal como no caso do LDL-
C, os mecanismos que ligam estes fatores de risco à aterogénese
permanecem incompletamente elucidados. Mas muitos, se não
todos, estes factores de risco também participam na activação
de vias inflamatórias. A inflamação, por sua vez, pode alterar a
função das células da parede arterial de uma maneira que leva
à aterosclerose. Por exemplo, a angiotensina II, que participa da
patogênese da hipertensão, também pode desencadear vias
inflamatórias, como aquelas governadas pela via do fator
nuclear do regulador transcricional mestre-ÿB (NF-ÿB)29.
Da mesma forma, trabalhos experimentais recentes implicam a
imunidade adaptativa das células T na patogênese da
hipertensão, fornecendo uma via patogenética comum para
pressão arterial elevada e aterosclerose30. O uso do tabaco
pode provocar uma resposta inflamatória nas vias aéreas e nos
alvéolos. O tecido adiposo visceral, concomitante comum da
resistência à insulina e do diabetes mellitus tipo 2, contém
células inflamatórias e elabora múltiplos mediadores da
inflamação31,32. Esses locais extravasculares de inflamação
podem afetar paredes arteriais distantes, pois liberam mediadores lipídios nos ateromas. Dados experimentais recentes sugerem
inflamatórios solúveis, como citocinas, que podem ativar células
da íntima33,34. Biomarcadores de inflamação, notadamente a
proteína C reativa (PCR; medida com um ensaio altamente
sensível, hsCRP), predizem prospectivamente o risco
cardiovascular e aumentam em conjunto com muitos fatores de
risco cardiovascular estabelecidos35. Uma rica base
experimental também estabeleceu um papel para a imunidade
adaptativa na aterogênese. Lesões ateroscleróticas humanas
contêm linfócitos T e apresentam marcadores de ativação imune
adaptativa22. Alguns subtipos de células T (por exemplo,
células T auxiliares tipo 1 (TH1) ) promovem aterosclerose
experimental, enquanto outros (por exemplo, células T
reguladoras (Treg) ) parecem mitigar a aterogênese20,36.
Um forte conjunto de trabalhos laboratoriais, principalmente
conduzidos em camundongos, demonstrou rigorosamente um
papel causal para vários braços da imunidade adaptativa na
modulação da aterosclerose experimental22,36. Estas
descobertas, juntamente com o estudo de placas ateroscleróticas
humanas e investigações de biomarcadores em populações
humanas, fornecem suporte para a contribuição da inflamação
e imunidade na aterosclerose.
(2019) 5:56
O endotélio. Alterações na monocamada endotelial, que
fornece a interface entre o sangue e a íntima arterial, o local de
início do ateroma, ocorrem precocemente durante a aterogênese.
A exposição a fatores de risco aterogênicos, incluindo os
considerados acima, interfere na produção de vasodilatadores
endógenos, como o óxido nítrico, pelas células endoteliais37.
O consumo de uma dieta contendo colesterol pode ativar a
expressão de moléculas de adesão, como a proteína de adesão
de células vasculares 1, que liga os leucócitos do sangue à
superfície endotelial, e de quimioatraentes que promovem a
entrada dos leucócitos ligados na íntima38 ,39.
O ambiente hemodinâmico local também afeta as funções
endoteliais. As alterações no fluxo sanguíneo são detectadas
por canais iônicos ou estruturas de superfície dependentes do
fluxo, como membros da família das integrinas das proteínas
transmembrana. Os mecanismos transcricionais a jusante que
transduzem os efeitos do fluxo em expressão genética alterada
incluem o fator 2 semelhante a Krüppel (ref. 40). Tais padrões
de fluxo anormais perturbam as funções ateroprotetoras
homeostáticas fisiológicas do endotélio, revertendo a
vasodilatação tônica, as propriedades antitrombóticas e
antiinflamatórias e os mecanismos que resistem à formação e
persistência de trombos41. As placas ateroscleróticas tendem
a se formar em locais de perturbação do fluxo, enquanto os
locais da árvore arterial onde predomina a tensão de cisalhamento
laminar geralmente resistem à formação de ateroma42. Assim,
a exposição a factores de risco para aterosclerose, ou aos seus
mediadores a jusante, no contexto de fluxo perturbado perturba
as propriedades homeostáticas da monocamada endotelial e
promove alguns dos passos iniciais na aterogénese.
Progressão da aterosclerose
Uma vez estabelecidas, as placas ateroscleróticas progridem
através do acúmulo contínuo de lipídios e de células ingurgitadas
de lipídios. Por muitos anos, a maioria dos pesquisadores
considerou os macrófagos derivados de monócitos sanguíneos
como os precursores das células espumosas carregadas de
que a metaplasia de células musculares lisas também pode dar
origem a células espumosas semelhantes a macrófagos . A
íntima humana contém células musculares lisas residentes,
particularmente em locais onde os ateromas tendem a se
desenvolver. A migração de células musculares lisas da camada
média para a íntima pode contribuir para o acúmulo de células
musculares lisas na placa aterosclerótica em crescimento. Essas
células podem proliferar ao longo dos anos e elaborar
macromoléculas de matriz extracelular que compreendem
grande parte do volume de uma placa aterosclerótica estabelecida43.
Matriz extracelular da placa aterosclerótica. A matriz
extracelular das placas ateroscleróticas contém colágeno
intersticial, elastina, proteoglicanos e glicosaminoglicanos.
Muitas dessas macromoléculas da matriz extracelular podem
aprisionar lipoproteínas e promover o acúmulo de lipídios na
íntima. Os leucócitos inflamatórios não só chegam à íntima por
infiltração, mas também podem proliferar dentro da lesão44.
Vários factores de retenção, como as semaforinas, podem
retardar a saída destes leucócitos e contribuir para a sua
www.nature.com/nrdp
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Afinamento da capa fibrosa

Aumento de colágeno
discriminação
Morte do SMC
(MMPs)

Prejudicado Partícula LDL

síntese de colágeno Macrófago
Eferocitose
(IFNÿ) celula de espuma
defeituosa
SMC
Macrófago
divisão divisão
Monócito
Morte de
SMC Necrótico macrófagos
essencial

Íntima Membrana elástica interna

Macrófago –SMC
metaplasia

meios de comunicação

Adventícia Membrana elástica externa

Figura 3 | A progressão das lesões ateroscleróticas: nascimento e morte celular. Durante a evolução da placa aterosclerótica,
as células musculares lisas (SMCs) residentes e recrutadas produzem moléculas de matriz extracelular (como colágeno intersticial
e elastina, bem como proteoglicanos e glicosaminoglicanos) que contribuem para o espessamento da camada íntima. No
entanto, mediadores de células T, como o IFNÿ, podem prejudicar a capacidade do SMC de sintetizar colágeno intersticial e,
assim, diminuir a capacidade dessas células de reparar e manter a capa fibrosa que cobre o núcleo necrótico. Além disso, os
macrófagos ativados apresentam aumento na produção de enzimas da família das metaloproteinases de matriz (MMPs) que
degradam o colágeno intersticial que confere força à capa fibrosa. O afinamento e o enfraquecimento estrutural da capa fibrosa
aumentam a suscetibilidade da placa à ruptura. SMCs e macrófagos na lesão em evolução podem se dividir. As SMCs e os
fagócitos mononucleares também podem intercambiar através de um processo de metaplasia. À medida que a lesão avança, SMCs
e macrófagos podem sofrer morte celular inclusive por apoptose. Os detritos das células mortas e moribundas se acumulam,
formando o núcleo necrótico e rico em lipídios do ateroma. A eferocitose prejudicada (eliminação de células mortas) pode contribuir
para a formação do núcleo necrótico. LDL, lipoproteína de baixa densidade.

presença persistente na placa aterosclerótica45,46. Hematopoiese clonal de potencial indeterminado.

Embora os macrófagos predominem numericamente, os linfócitos
T também se localizam nas lesões e podem ter efeitos positivos
ou negativos em muitos aspectos do crescimento e evolução da
placa aterosclerótica. As células TH1 normalmente elaboram
IFNÿ que pode promover a aterosclerose, enquanto as células
TH2 podem produzir citocinas antiinflamatórias, como IL-10, e as
células Treg secretam o fator de crescimento transformador ÿ
que pode limitar a inflamação e a proliferação de células
musculares lisas e promover intersticial. síntese de colágeno36,47. Mutações em apenas alguns genes (por exemplo, DNMT3A,
Além disso, os componentes da placa aterosclerótica drenam
das lesões e atingem os linfonodos adjacentes, onde podem
servir como antígenos para células T e B. Outros componentes
da placa aterosclerótica, como as citocinas produzidas localmente,
podem modular as respostas imunes nesses linfonodos48.
Na doença avançada, estruturas linfóides terciárias (agregados
linfóides ectópicos que se formam no tecido doente) podem
desenvolver-se adjacentes a grandes artérias. Nessas estruturas,
as células B que se diferenciam em células plasmáticas
produzem grandes quantidades de anticorpos contra os
componentes das partículas de LDL49.
Macrófagos e células musculares lisas podem sofrer morte
celular programada formando o nicho de um núcleo rico em
lipídios ou necrótico do ateroma em avanço50,51 (Fig. 3).
A depuração prejudicada de células mortas, conhecida como
eferocitose defeituosa, também pode contribuir para a formação
do núcleo necrótico52,53.
Evidências recentes apoiam um papel causal das células
mieloides que apresentam mutações associadas ao
desenvolvimento de síndromes mielodisplásicas e leucemia
mielóide aguda na aterogênese experimental e como um novo
fator de risco importante para a aterosclerose humana54,55.
Com a idade, mutações somáticas nas células estaminais
hematopoiéticas da medula óssea que conferem uma vantagem
proliferativa podem dar origem a clones de células mieloides no sangue periféric
TET2, ASXL1 e JAK2) podem gerar esses clones, e mais de 10%
dos septuagenários abrigam tais clones na circulação54,55.
Como a maioria das pessoas que possuem esses clones de
células mieloides mutantes nunca desenvolverão leucemia, esta
condição é chamada de hematopoiese clonal de potencial
indeterminado (CHIP). Indivíduos com CHIP desenvolvem
leucemia aguda a uma taxa de 0,5–1% ao ano, uma transição
que está associada ao acúmulo de mutações sucessivas no
mesmo clone. Portadores de CHIP têm uma mortalidade muito
maior do que a atribuível à malignidade hematológica. As DCV,
incluindo as complicações da aterosclerose, são responsáveis
por grande parte do excesso de mortalidade em pessoas que
têm CHIP. Vários dos genes mutados no CHIP alteram a
metilação do DNA e parecem alterar a expressão de genes
inflamatórios como o IL1B através da regulação epigenética.
Mutações em JAK2
(que codifica a tirosina-proteína quinase JAK2) pode sensibilizar
leucócitos para formar armadilhas extracelulares de neutrófilos

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS PARA DOENÇAS | ID de citação do artigo: (2019) 5:56 5

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(TNEs) que podem promover trombose (ver abaixo)56.
Como o risco cardiovascular associado ao CHIP não
depende dos fatores de risco tradicionais associados à
DCV, a busca dos mecanismos que conectam a DCV ao
CHIP promete lançar nova luz sobre as vias que promovem
a aterosclerose e suas complicações57.
Em conjunto, estes resultados fornecem suporte
adicional para ligações entre leucócitos e aterosclerose.
Algumas evidências apoiam a presença de praticamente
todos os subtipos de leucócitos no ateroma em evolução,
embora células com propriedades funcionais de macrófagos
e vários subtipos de linfócitos T provavelmente predominem
na definição das propriedades das placas ateroscleróticas
que dão origem a complicações47.
Calcificação. Durante a sua evolução, muitas placas
ateroscleróticas desenvolvem regiões de calcificação.
Longe de ser um processo degenerativo passivo, o
acúmulo do mineral cálcio nos ateromas decorre da
desregulação da deposição e da depuração prejudicada58.
Grande parte do processo de mineralização nas placas
ateroscleróticas recapitula os processos biológicos na
formação óssea. Calcificação microscópica ou irregular associada
de placas, podendo promover tendência à ruptura e
provocar trombose59. Maiores acúmulos de cálcio podem
estar associados a menor probabilidade de desencadear
um evento trombótico60. A imagem PET com Na18F pode
fornecer uma janela sobre a calcificação em placas
ateroscleróticas humanas e promete fornecer uma nova
ferramenta para pesquisa sobre a fisiopatologia da
calcificação na aterosclerose humana61.
Complicações da aterosclerose
Durante grande parte do curso da doença da placa
aterosclerótica, as lesões se expandem radialmente para
fora, em direção abluminal (longe do lúmen), preservando
o calibre do lúmen arterial. Parte do remodelamento da
parede arterial que acompanha a progressão da lesão pode
resultar da produção pelas células musculares lisas de
proteinases especializadas na degradação de constituintes
da matriz extracelular arterial, como a metaloproteinase
de matriz 3 (MMP3, também conhecida como estromelisina 1) 62 ,63.
Eventualmente, a crescente placa aterosclerótica começa
a invadir o lúmen arterial e pode levar à formação de lesões
limitantes de fluxo. (Fig. 4). O consequente comprometimento
da perfusão
arterialmecânica
à instabilidade coronariana,

Trombose por
capa fibrosa rompida
Túnica adventista Trombo

Mídia túnica
Lúmen
Túnica íntima

Capa fibrosa

Núcleo lipídico Cura, fibrose, estenose,

calcificação, tampa enterrada

Trombose por
erosão superficial

Trombo Enterrado Túnica

fibroso íntimo
boné
Placa fibrosa Núcleo lipídico

Figura 4 | Complicação do ateroma: ruptura e cura. A fratura da capa fibrosa da placa aterosclerótica permite que os
componentes da coagulação sanguínea acessem o núcleo da placa. Substâncias pró-coagulantes, como o fator tecidual, podem
desencadear trombose, que pode causar oclusão do vaso e levar a um evento isquêmico agudo. Muitos trombos murais podem
não ocluir totalmente o vaso ou podem sofrer lise devido às defesas fibrinolíticas endógenas. O trombo reabsorvente, fonte do
fator de crescimento transformador ÿ (TGFÿ) e do fator de crescimento derivado de plaquetas elaborado por plaquetas
ativadas, pode estimular a migração de células musculares lisas e a produção de matriz extracelular. Esses processos levam ao
aumento do volume da lesão e eventual invasão da luz arterial. Estudos patológicos de placas ateroscleróticas humanas
avançadas mostraram “tampas enterradas” que fornecem evidências de ruptura e cura prévias. Placas sem núcleo lipídico bem
definido e com matriz extracelular abundante e não esparsa podem provocar trombos coronários devido a um processo
conhecido como erosão superficial. Os coágulos associados à erosão superficial apresentam características de trombos
“brancos” ricos em plaquetas; por outro lado, os trombos “vermelhos” são ricos em fibrina e eritrócitos aprisionados e estão associados à ruptura

6 | ID de citação do artigo: (2019) 5:56 www.nature.com/nrdp

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particularmente quando a necessidade de oxigênio do miocárdio
aumenta devido ao esforço físico, pode produzir isquemia e sintomas
de angina de peito.
Ruptura da placa. A ruptura das placas ateroscleróticas é o gatilho
mais comum de trombose aguda das artérias coronárias que causa
infarto do miocárdio64,65.
As placas ateroscleróticas que se romperam geralmente apresentam
grandes núcleos lipídicos cobertos por uma fina capa fibrosa (<60 µm).
Lesões com estas características têm sido frequentemente
denominadas “placas vulneráveis”65. Em contraste, as placas com
acumulação limitada de lípidos e capas fibrosas mais espessas são
frequentemente referidas como “placas estáveis”. Esta classificação
simplifica consideravelmente a complexidade dos mecanismos de
desestabilização da placa aterosclerótica66,67, mas forneceu uma
estrutura para muita reflexão sobre a fisiopatologia das síndromes
coronárias agudas durante várias décadas.
Defeitos na matriz extracelular que cobre o núcleo lipídico da
placa aterosclerótica podem levar à formação de uma capa fibrosa
sobrejacente e uma fissura pode se formar nesta estrutura. Processos
inflamatórios podem impedir a síntese de colágeno intersticial pelas
células musculares lisas da placa aterosclerótica, prejudicando a
capacidade dessas células de manter o esqueleto da capa
fibrosa68,69 . As células inflamatórias ativadas também podem
elaborar colagenases intersticiais especializadas na degradação dos
principais componentes estruturais da capa fibrosa da lesão70.
A ruptura de uma placa aterosclerótica expõe o conteúdo do interior
da placa ao compartimento sanguíneo. O material trombogênico no
núcleo da placa, principalmente o fator tecidual produzido pelos
macrófagos e células musculares lisas, pode desencadear a trombose,
a complicação final e mais temida da aterosclerose.
Juntamente com a função homeostática localmente prejudicada
do endotélio luminal, os trombos persistentes e oclusivos podem
provocar insultos isquêmicos, como síndromes coronarianas agudas
e acidente vascular cerebral. A formação de trombos também pode
contribuir para a isquemia crítica das extremidades inferiores e
complicar a doença arterial periférica.
Os trombos arteriais que complicam as placas ateroscleróticas surgem
da geração de fibrina mediada pela trombina a partir do fibrinogênio.
A trombina também ativa a agregação plaquetária, um processo que
contribui para a formação de coágulos. Trabalhos recentes implicaram
NETs na coagulação vascular71. Os NETs consistem em filamentos
de DNA que se ligam a enzimas granulares de leucócitos e proteínas,
como o fator tecidual adsorvido do sangue, e são elaborados por
neutrófilos que sofrem uma forma especializada de morte celular
conhecida como NETose.
Assim, os coágulos sanguíneos contêm filamentos de fibrina,
aglomerados de plaquetas ativadas e NETs que podem propagar a
formação de trombos e amplificar a lesão íntima72,73.
Em condições fisiológicas, o endotélio arterial possui inúmeras
propriedades que previnem a formação de coágulos e promovem
trombólise41.
Os proteoglicanos de trombomodulina e sulfato de heparano na
superfície endotelial e a produção de óxido nítrico e prostaciclina pelas
células endoteliais contribuem para as propriedades anticoagulantes
e antitrombóticas da monocamada endotelial normal. Além disso, a
expressão do ativador do plasminogênio tipo uroquinase e do ativador
tecidual
tipo ativador de plasminogênio combate a persistência de
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS PARA DOENÇAS | ID de citação do artigo: (2019) 5:56
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trombos através da promoção da fibrinólise. A disfunção endotelial,
como ocorre na presença de fatores de risco ateroscleróticos ou mais
agudamente durante a ativação inflamatória (por exemplo, devido a
citocinas pró-inflamatórias ou fatores associados a patógenos, como
endotoxinas bacterianas), pode prejudicar esses níveis normais.
propriedades homeostáticas. Nessas circunstâncias, as células
endoteliais produzem fator tecidual, uma potente molécula pró-
coagulante, e inibidor 1 do ativador do plasminogênio, um inibidor
endógeno chave da fibrinólise74.
Erosão da placa. Terapia antiaterosclerótica eficaz, incluindo medidas
descritas abaixo (por exemplo, terapia lipídica
terapia de redução, tratamento da hipertensão e cessação do
tabagismo), mudou o substrato das complicações trombóticas da
aterosclerose. As placas ateroscleróticas tornaram-se menos
inflamadas e carregadas de lipídios, e mais fibrosas e, portanto,
provavelmente menos propensas à ruptura devido à fissura da capa
fibrosa do que no passado67,75 .
Nestas circunstâncias, outro mecanismo de complicações trombóticas
do ateroma pode ser responsável por uma proporção crescente de
síndromes coronárias agudas.
Este mecanismo trombótico alternativo, denominado erosão da placa,
parece surgir de lesões com morfologia bastante distinta da típica
ruptura da placa (fig. 4).
As lesões complicadas por erosão tendem a apresentar matriz
extracelular rica, sem capa fibrosa fina e friável, poucos leucócitos
inflamatórios e poucos lipídios76. Os mecanismos de erosão da placa
foram substancialmente menos explorados do que os da ruptura da
placa.
No entanto, evidências emergentes sugerem que a ativação imune
inata envolvendo o envolvimento de receptores de reconhecimento de
padrões, como o receptor Toll-like 2, e a participação de leucócitos
polimorfonucleares como amplificadores do processo trombótico local
podem contribuir para este modo de complicação da placa77 ,78. Na
verdade, os TNEs podem propagar trombose durante síndromes
coronárias agudas, particularmente aquelas causadas por erosão
íntima77.
Diagnóstico, triagem e prevenção
Apresentação clínica
A aterosclerose é uma doença difusa, de progressão lenta, que pode
afetar vários leitos arteriais79 (fig. 5). Devido a esta progressão lenta,
a maioria dos casos permanece assintomática durante décadas.
Quando os sintomas surgem, geralmente estão relacionados a uma
redução no fluxo sanguíneo causada pela estenose luminal
(estreitamento) ou à obstrução trombótica.
A isquemia devido a lesões estenóticas e limitadoras de fluxo pode
ocorrer sob condições de aumento da demanda miocárdica de
oxigênio, por exemplo, durante esforço físico, e causar sintomas de
angina de peito. A oclusão trombótica aguda que interrompe o
suprimento de oxigênio ao miocárdio normalmente resulta da ruptura
de placas ateroscleróticas, conforme descrito acima64.
A apresentação clínica da aterosclerose pode ser aguda ou
crônica e varia substancialmente, dependendo do território vascular
envolvido (fig. 5). Em algumas artérias, como as renais, a apresentação
mais comum é uma síndrome crônica de longa evolução (por exemplo,
hipertensão renovascular progressiva e/ou piora da função renal
secundária à estenose da artéria renal). Em outros territórios
vasculares, a aterosclerose é mais comumente
7
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Artérias carótidas e artérias cerebrais Artérias coronárias

• Síndromes coronarianas agudas

• Acidente vascular cerebral
(angina instável e infarto
• Ataque isquêmico transitório (AIT) do miocárdio)

• AITs recorrentes
• Angina estável
• Demência vascular • Isquemia silenciosa

Aorta torácica Aorta abdominal

• Ruptura aórtica • Oclusão aórtica (rara)

• Dissecção aórtica

• Aneurisma da aorta

Artérias renais

Artérias periféricas (artérias

• Oclusão da artéria renal (raro) aortoilíacas, femorais comuns ou
superficiais; artérias poplíteas,
• Piora da função renal tibiais ou fibulares)
• Hipertensão renovascular
• Oclusão arterial periférica aguda

Mesentérica superior e inferior

• Isquemia crônica de membros
artérias
• Claudicação intermitente

• Isquemia mesentérica aguda

• Isquemia mesentérica crônica • Angina

Apresentação aguda
abdominal
Apresentação crônica

Figura 5 | Manifestações clínicas da aterosclerose. A aterosclerose é uma doença sistêmica que pode envolver múltiplos
vasos. Consequentemente, as manifestações clínicas variam amplamente de acordo com o território vascular envolvido. Apesar
da natureza sistémica de muitos factores de risco, tais como hipercolesterolemia, hipertensão, diabetes mellitus e tabagismo,
a aterosclerose tende a envolver principalmente regiões específicas da árvore arterial. Áreas arteriais sujeitas a fluxo perturbado ou
baixo estresse de cisalhamento têm particular suscetibilidade à formação de ateroma . Essas condições prevalecem nos pontos de
ramificação da árvore arterial.

manifesta-se com apresentações agudas e súbitas, como
acidente vascular cerebral isquêmico agudo devido à
aterosclerose. Nas artérias coronárias, comumente surgem
tanto síndromes coronarianas agudas quanto apresentações
crônicas (isto é, angina de peito estável).
O diagnóstico definitivo das síndromes clínicas causadas
pela aterosclerose geralmente depende de exames de imagem
para visualização direta da aterosclerose ou da documentação
de isquemia de órgão-alvo (Tabela 1). Cada método de imagem
aborda um cenário clínico específico.
Enquanto a ultrassonografia e a angiotomografia são
normalmente utilizadas para investigação não invasiva da
aterosclerose em vários territórios vasculares, outros
procedimentos mais invasivos, como a angiografia invasiva, a
ultrassonografia intravascular ou a tomografia de coerência
oxigênio,
óptica, servem principalmente para orientar terapias intervencionistas. .
Tecnologias como PET e ressonância magnética tendem a ser
restritas ao uso em pesquisas sobre avaliação da aterosclerose.
Múltiplas diretrizes de diversas jurisdições abordam o uso
apropriado de modalidades de imagem cardiovascular80.
Uma vez estabelecido um diagnóstico definitivo de
aterosclerose clinicamente significativa (ver abaixo), a
estratificação do risco da doença aterosclerótica informa o
tratamento. Embora a maioria dos indivíduos com aterosclerose
clinicamente significativa necessite de tratamento médico com
medicamentos hipolipemiantes (por exemplo, estatinas) e
tratamento agressivo de outros fatores de risco, o
extensão, gravidade, localização e características da placa da
doença aterosclerótica (conforme avaliado pelos métodos de
imagem mencionados acima) determinam intervenções
médicas adicionais, baseadas em cateter ou cirúrgicas para
reduzir sintomas isquêmicos ou risco de eventos agudos.
Significado clínico
Desde a demonstração inicial, pela angiografia invasiva, da
associação entre sintomas isquêmicos e estreitamento da luz
arterial, o grau de estenose luminal avalia o significado clínico
da aterosclerose. Estudos clássicos sugerem que limiares de
50% a 75% de estreitamento luminal associam-se a limitações
fisiológicas no fluxo coronariano em estresse e em repouso81.
Assim, os pacientes geralmente começam a apresentar
sintomas inicialmente sob condições de maior demanda de
como estresse físico ou emocional, quando a estenose
excede um limiar de 50-75%81 (fig. 6). Até recentemente, esses
resultados tradicionalmente ajudavam a definir a placa
aterosclerótica clinicamente significativa82. Mais recentemente,
estudos utilizaram a reserva de fluxo fracionada (FFR) para
avaliar a gravidade da doença aterosclerótica nas artérias
coronárias. Este método avalia a pressão intracoronária para
determinar se uma redução luminal está limitando o fluxo,
comparando a pressão a montante e a jusante da lesão após a
administração de um vasodilatador como a adenosina para
aumentar o fluxo. As medições FFR têm

8 | ID de citação do artigo: (2019) 5:56 www.nature.com/nrdp

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demonstraram que a relação entre estreitamento luminal e
fluxo está longe de ser linear. Outras características da placa,
como comprimento, excentricidade (indicada por um volume
de placa três vezes maior de um lado do que do outro) e
remodelamento positivo (um remodelamento compensatório
externo da parede arterial para manter o diâmetro do lúmen),
bem como limitações associados à estimativa do estreitamento
luminal na angiografia invasiva, podem influenciar as
consequências funcionais de qualquer estenose83. Como
resultado, avaliações funcionais como o FFR podem ajudar
a definir o significado clínico de uma lesão aterosclerótica
coronariana84.
Na última década, estudos também desafiaram o conceito
de que o estreitamento luminal ou a isquemia a jusante
determinam o significado clínico da doença aterosclerótica.
Estudos demonstraram que o risco de ruptura da placa e de
um evento agudo subsequente está mais fortemente
associado à propensão de ruptura de uma placa
aterosclerótica e às características sistêmicas do paciente,
como inflamação, do que ao grau de estenose focal85 .
Este conceito recebeu apoio adicional de evidências de que
a carga global de placas (medida por TC ou por angiografia
invasiva), independentemente do estreitamento luminal,
continua a ser o mais forte preditor anatômico de infarto do
miocárdio incidente ou morte cardiovascular.
O risco prenunciado por doença não obstrutiva mais extensa
assemelha-se àquele associado à doença obstrutiva86,87 .
Assim, precisamos redefinir os critérios de avaliação clínica
importância das lesões ateroscleróticas. Propomos uma
definição prática e clinicamente orientada de doença
aterosclerótica, que geralmente se estende a praticamente
qualquer leito arterial afetado pela aterosclerose (Fig. 5). A
aterosclerose deve ser considerada clinicamente significativa
se levar ao desenvolvimento de isquemia a jusante
documentada, já tiver levado a um evento vascular agudo
(por exemplo, uma síndrome coronária aguda) ou implicar
uma grande carga aterosclerótica documentada (por exemplo,
uma artéria coronária pontuação de cálcio (CAC), que
quantifica o grau de calcificação, de> 200) ou placas
individuais que apresentam características de alto risco,
como alto teor lipídico, aumento compensatório ou calcificação irregular.
Embora a carga global de placas possa não estar associada
a sintomas ou à redução do fluxo, esta classificação tem
utilidade clínica, uma vez que um risco aumentado de
eventos cardiovasculares futuros deve levar à consideração
de alterações no manejo clínico. Como esta definição de
aterosclerose clinicamente significativa inclui doença
assintomática, a identificação de indivíduos em risco requer
uma estratégia de rastreio.
Triagem
A aterosclerose atende a vários dos critérios tradicionais de
Wilson88 que definem uma doença passível de rastreamento,
tais como: a condição é um problema de saúde importante
(ou seja, tem alta prevalência), existe tratamento para a
doença, há uma longa doença latente e/ou estágio assintomático,

Tabela 1 | Testes de diagnóstico para aterosclerose

Teste Características de imagem Vantagens Limitações Aplicações clínicas
de rotina

Visualização direta da placa aterosclerótica

Ultrassonografia ou Permite a diferenciação de alguns Não invasivo e sem Só pode ser usado em vasos de grande Artérias carótidas,
ultrassonografia componentes da placa necessidade de calibre e superficiais artérias intracerebrais (com
Doppler exposição à radiação ultrassonografia Doppler
transcraniana), aorta
abdominal, vasos dos membros
inferiores

Angiografia por tomografia computadorizada

Permite a diferenciação entre Não invasivo Necessário agente de contraste iodado; A maioria dos territórios vasculares
placa calcificada e não calcificada exposição à radiação necessária

ressonância magnética
Nenhuma avaliação dos Não invasivo e sem Limitado a embarcações de grande Artéria carótida e aorta
componentes da placa necessidade de calibre; potencialmente útil em casos
exposição à radiação selecionados de vasos de menor calibre,
como artérias coronárias
Ultrassonografia Caracterização tecidual da placa pela Excelente para avaliação da Invasivo; necessidade de exposição à Casos selecionados
intravascular análise do retroespalhamento de carga e composição da radiação e contraste iodado (para de avaliação da artéria coronária
radiofrequência do sinal ultrassonográfico: placa posicionamento do cateter);
'histologia virtual' disponibilidade limitada

Tomografia de coerência Imagens de alta resolução para Excelente resolução de Invasivo; necessidade de exposição à Aplicação clínica de
óptica características da placa campo próximo permitindo radiação e contraste iodado (para rotina restrita a casos muito
a visualização detalhada da posicionamento do cateter); selecionados de avaliação da
morfologia da íntima disponibilidade limitada e penetração artéria coronária
limitada, limitando a avaliação de áreas mais
profundas da placa

Sem visualização direta da placa aterosclerótica

BICHO DE ESTIMAÇÃO
Identifica a captação de glicose por
células inflamatórias e outras células
em placas
Angiografia Padrão de referência clássico para
Avalia o metabolismo É necessária exposição à radiação; só Aplicações restritas à pesquisa
da placa pode ser usado em embarcações de grande calibre
Amplamente disponível; boa Invasivo; exposição à radiação e agente A maioria dos territórios vasculares

invasiva avaliação de estenose luminal visualização do lúmen de contraste iodado são necessários; não
visualiza a placa diretamente

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS PARA DOENÇAS | ID de citação do artigo: (2019) 5:56 9

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5
detecção de doenças e seu uso clínico rotineiro para triagem tem
Fluxo máximo
seus limites.
4 Fluxo de repouso
Até o momento, o papel dos testes adicionais mencionados acima
para triagem e estratificação de risco é restrito, pelo menos em parte,
devido ao número limitado de intervenções médicas que documentaram
3
Limite fisiológico de
benefícios (por exemplo, estatinas) quando usadas no conjunto de
imagem de estresse nuclear
oriiro
airaoáav/vn e rsta
txéau lF
loredcr
a

prevenção primária. ting. Dados recentes sobre outros medicamentos

2
hipolipemiantes94, anti-inflamatórios95 e novos medicamentos
antitrombóticos96 que levam a uma redução de eventos futuros de
1 DCV provavelmente estimularão um aumento na pesquisa sobre o
papel dos testes para identificar candidatos adequados para novas
terapias tanto nos ambientes de prevenção primária como secundária.
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Esta estratégia fornecerá aos pacientes assintomáticos dados
Estreitamento de diâmetro (%) suficientes para permanecerem envolvidos na tomada de decisões
partilhadas para o tratamento, bem como promoverá a utilização de
Figura 6 | Relação entre estreitamento do diâmetro luminal e fluxo/reserva relativo da estratégias custo-efetivas para permitir uma utilização sustentável
artéria coronária em repouso e sob condições de estresse. Tanto o fluxo coronariano
dos recursos de cuidados de saúde.
máximo quanto o de repouso permanecem inalterados com estenose de até 50% de obstrução luminal.
Acima deste limiar, o fluxo coronário diminui substancialmente com o aumento da
obstrução luminal. A faixa destacada é o limite de detecção para imagens de perfusão de
Prevenção
estresse SPECT regulares. O fluxo coronariano máximo foi calculado como uma fração
do fluxo coronariano em repouso, e os valores no eixo y são relativos ao fluxo em repouso O foco crescente na prevenção da DCV decorre da compreensão de
sem estenose. Adaptado com permissão da ref. 81, Elsevier. que a melhoria do tratamento dos pacientes não pode, por si só,
resolver o enorme fardo global da DCV, que os especialistas prevêem
que aumentará substancialmente, particularmente em países de baixo
e a história natural é adequadamente compreendida. No entanto, a e médio rendimento97. Novas percepções sobre a importância da
política relativa à estratégia de rastreio apropriada para a detecção gestão do risco de DCV ao longo da vida estimularam o interesse
da aterosclerose e a prevenção das suas complicações permanece actual na prevenção, com ênfase nos grupos etários jovens e nas
variável entre diferentes directrizes89-91. novas oportunidades derivadas da revolução da saúde digital. A
Apesar das divergências, praticamente todas as diretrizes abordagem destas oportunidades deve abranger uma mudança
recomendam a avaliação inicial do risco individual de futuros eventos fundamental de abordagem com foco na “manutenção do bem-estar”
e não apenas no “tratamento de doenças”.
cardiovasculares com base em fatores de risco clinicamente evidentes89,91,92.
Curiosamente, as pontuações de risco individuais que servem como
ferramentas de rastreio não envolvem a detecção real da aterosclerose,
mas sim os factores discutidos acima que aumentam o risco individual
de futuros eventos cardiovasculares. Economia. O custo direto do tratamento de DCV nos EUA excede
Para populações selecionadas, a estratégia de rastreio pode atualmente 300 mil milhões de dólares por ano, e as previsões
incorporar uma estratégia de tratamento mais agressiva ou a utilização colocam os custos diretos e indiretos em quase um bilião de dólares
de outros testes específicos. Por exemplo, os indivíduos com americanos até 2030 (ref. 98 ) . A maioria dos países não consegue
hipercolesterolemia familiar merecem interesse especial devido à sustentar tais custos. A adoção de um estilo de vida saudável desde
exposição ao longo da vida a níveis elevados de LDL-C, que o início da vida deverá reduzir significativamente o fardo da
aumentam o risco global de eventos cardiovasculares. Esta condição aterosclerose e suas complicações, e o uso generalizado de terapias
genética normalmente permanece subdiagnosticada e subtratada. A preventivas atualmente recomendadas, como as estatinas, para
sua base genética apoia testes em cascata de familiares de primeiro prevenção primária em indivíduos em risco, provavelmente
grau de indivíduos com hipercolesterolemia familiar. Mesmo naqueles demonstrará alta relação custo-efetividade a partir de uma perspectiva
sem mutações reconhecidas, um histórico familiar de início precoce social99.
de doença coronariana ou DCV (<60 anos de idade) também aumenta
o risco de eventos. Efeitos da exposição ao longo da vida a fatores de risco. A
aterosclerose inicia-se décadas antes do aparecimento de suas
Testes adicionais (como ultrassonografia carotídea, medição do consequências clínicas. Vários estudos (primeiro por autópsia, depois
escore CAC avaliado por TC e angiotomografia coronariana) podem utilizando imagens in vivo) mostram que a aterosclerose subclínica
identificar aterosclerose não- aumenta progressivamente a partir da primeira década de vida, e na
invasivamente. Contudo, os dados actuais não apoiam a sua utilização coorte PESA (funcionários assintomáticos de um banco espanhol)
como único método de rastreio da aterosclerose com o objectivo de estava presente em 63% da população (71% dos homens e 48% das
prevenção primária, embora algumas das ferramentas tenham um mulheres) entre os 40 e os 54 anos de idade79. Esta doença pré-
valor prognóstico robusto e possam funcionar como uma abordagem clínica relaciona-se com níveis de fatores de risco clássicos de DCV
alternativa à estratificação de risco adicional de acordo com a maioria mesmo em crianças e adolescentes de forma cumulativa. A exposição

das directrizes, particularmente para indivíduos com risco a fatores de risco durante o início da vida está relacionada à incidência
intermediário para os quais as decisões de tratamento não são de eventos cardiovasculares futuros100

claras93. Outros testes, como a dilatação mediada pelo fluxo da bem como evidências de pior desempenho cognitivo na meia-idade.
artéria braquial e o índice tornozelo-braquial, podem fornecer valor O comportamento pouco saudável começa cedo e os hábitos
prognóstico para estratificação de risco para futuros eventos adquiridos na infância provavelmente persistem na idade adulta.
cardiovasculares, embora não se concentrem na avaliação direta. A epidemia global de obesidade infantil continua a

10 | ID de citação do artigo: (2019) 5:56 www.nature.com/nrdp

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afectam enormemente a saúde da população, tal como o consumo
de tabaco e o sedentarismo em adolescentes e adultos.
Estudos clínicos demonstraram que as alterações cardiometabólicas
medidas em adultos com sobrepeso e obesidade já existem no perfil
de peso normal de crianças mesmo antes da puberdade101.
Fatores de risco como pressão arterial e lipídios variam
continuamente em todo o espectro de peso de crianças pré-púberes
no Reino Unido. As crianças oriundas de meios economicamente
desfavorecidos podem ter uma vulnerabilidade particular102.
Estudos em crianças também demonstraram que a redução de peso
pode melhorar o nível de fatores de risco e a função da parede
vascular103. A gestão da adiposidade infantil para retardar e/ou
prevenir a aterosclerose é um desafio fundamental de saúde
pública que exigirá uma abordagem ampla, educando não só as
crianças, mas também as suas famílias, bem como a gestão dos
seus ambientes sociais e de vida104.
A exposição a fatores de risco durante o início da vida está
relacionada à incidência de eventos futuros de DCV100 e ao
comprometimento cognitivo. Ensaios clínicos prospectivos
randomizados para avaliar o benefício do controle precoce de
fatores de risco em eventos futuros de DCV encontram obstáculos
óbvios, mas estudos genéticos que utilizam a randomização
mendeliana apoiam o benefício potencial de reduzir a exposição
vitalícia a fatores de risco. Em uma análise agrupada de 102.774
indivíduos que sofreram 14.368 eventos, mesmo níveis
modestamente mais baixos de pressão arterial e LDL-C, como
resultado de variantes genéticas favoráveis, traduziram-se em uma
redução de eventos clínicos de 46%105. Melhorias sustentadas no estilofuturas
Ensaios clínicos prospectivos utilizando perfis de risco e testes de
função arterial apoiam o conceito de que a DCV pode ser
amplamente evitável se a exposição ao longo da vida a factores de
risco puder ser reduzida106,107. Embora toda a população se
beneficiasse da redução precoce e sustentada dos fatores de risco
de DCV, alcançável por meio de mudanças no estilo de vida e
redução das exposições ambientais, certos subgrupos apresentam
um risco muito aumentado de futuras DCV e, portanto, necessitam
de tratamento adicional. Os exemplos incluem indivíduos com
distúrbios monogénicos, tais como hipercolesterolemia familiar e
aqueles com outras condições médicas, tais como diabetes mellitus
tipo 1 ou tipo 2, doença renal e doenças inflamatórias crónicas (por
exemplo, artrite reumatoide). A periodontite, a causa mais comum
de inflamação sistémica crónica, tem uma relação causal com
alterações da parede arterial, controlo metabólico e futuros eventos
cardiovasculares108–111.
Engajamento do paciente. A adesão eficaz às estratégias de
prevenção a longo prazo exige que o público e os pacientes sejam
capacitados para assumir a responsabilidade pela sua saúde
cardiovascular. A comunicação deve centrar-se tanto nos riscos
como nas oportunidades, com ênfase nos benefícios obtidos com a
redução precoce e sustentada dos factores de risco. Os modelos de
previsão de risco de dez anos, usados para orientar o tratamento,
têm muito menos valor para a prevenção ao longo da vida. Poucos
indivíduos com idade ÿ50 anos, mesmo com múltiplos fatores de
risco modificáveis, apresentam um risco absoluto em 10 anos de
>7,5%, que é o limite atualmente recomendado para prescrição de
estatinas nos EUA112 . Os estudos MESA/CARDIA mostraram que
indivíduos com idade ÿ50 anos, com baixo risco em 10 anos, mas
alto risco ao longo da vida, já apresentam evidências de doença
subclínica.
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS PARA DOENÇAS | ID de citação do artigo: (2019) 5:56
Cartilha
aterosclerose, com aumento da espessura médio-intimal da carótida
ou calcificação da artéria coronária113. As estimativas mostram que
>50% da população adulta dos EUA tem um risco em 10 anos de
<10%, mas um risco ao longo da vida de ÿ39%112.
As Sociedades Conjuntas Britânicas para a Prevenção de Doenças
Cardiovasculares (JBS3) introduziram uma calculadora de risco,
adoptada no Reino Unido, que utiliza métricas compreensíveis
como a “idade cardíaca”114 para encorajar e envolver os pacientes.
Esta abordagem tem mostrado resultados muito promissores para
uma comunicação eficaz com os pacientes e consequente mudança
comportamental115,116.
A biologia compartilhada entre as DCV e outras doenças do
envelhecimento oferece oportunidades para amplos ganhos de
saúde a partir da intervenção precoce nos fatores de risco. É digno
de nota que o conjunto de fatores de risco que aumentam o risco
de DCV (por exemplo, pressão arterial, consumo de tabaco,
obesidade, estilo de vida sedentário e diabetes mellitus) também
está associado ao declínio cognitivo e à demência117. A carga
destes factores de risco potencialmente modificáveis desde a
infância e meia-idade tem uma relação mais forte com a função
cerebral do que os níveis mais tarde na vida, apoiando um “modelo
de exposição ao longo da vida” semelhante para DCV e função cognitiva118,119 .
Estão em curso numerosos ensaios de intervenção que examinam
o efeito da redução de múltiplos factores de risco cardiovascular
nos resultados cognitivos, após o ensaio FINGER, que demonstrou
uma melhoria do desempenho cognitivo com uma intervenção
multifactorial. A comunicação dos benefícios da redução precoce
dos factores de risco de DCV em múltiplas doenças, incluindo
de vidaDCV
podem produzir benefícios
e demência, semelhantes.
transmite uma mensagem poderosa sobre
a importância da prevenção e apoia a mudança comportamental120.
Saúde digital. A revolução na saúde digital oferece uma nova
oportunidade para a prevenção de DCV. O público demonstra
atualmente um interesse crescente na sua saúde cardiovascular,
como demonstrado com a adoção de dispositivos vestíveis que
monitorizam o exercício, o ritmo cardíaco, a dieta e o sono, e a
utilização de calculadoras de risco online114,121. A monitorização
contínua de parâmetros relacionados com a saúde durante a vida
quotidiana normal reforça padrões de comportamento positivos, e a
análise de dados tão extensos da vida real irá provavelmente
refinar substancialmente os modelos de previsão de risco. À medida
que estes dispositivos de rastreio se tornam cada vez mais
sofisticados, os dados recolhidos fornecerão informações
epidemiológicas, refinarão a segurança e os resultados dos ensaios
clínicos, informarão os cuidados clínicos e mudarão a cultura da prevenção das DC
Gerenciamento
Devido à natureza multifatorial da aterosclerose, o seu tratamento
deve visar todos os fatores de risco tratáveis conhecidos. Idealmente,
a prevenção primária começa pela adoção de um estilo de vida
saudável desde a infância (prevenção primordial), mas a
modificação dos fatores de risco para prevenir ou mesmo reverter a
progressão do processo aterosclerótico pode proporcionar benefícios
em qualquer fase da doença aterosclerótica, mesmo no contexto de
prevenção secundária. Embora a redução dos níveis de colesterol,
da pressão arterial e do uso de tabaco tenha diminuído
substancialmente a mortalidade por DCV em muitas populações122,
um aumento em outros hábitos de vida
fatores de risco relacionados, como obesidade, diabetes mellitus
tipo 2, comportamento sedentário e estresse psicossocial, desafiam
esses resultados positivos123. Considerando que o estilo de vida
11
Machine Translated by Google
Cartilha
12 | ID de citação do artigo:
Embora a modificação permaneça pertinente para todos os indivíduos,
o uso de medicação hipolipemiante depende do risco estimado de
eventos cardiovasculares incidentes. Alguns estudos também
recomendam terapia antiplaquetária após avaliação individual de
risco e benefício, embora esta opção de tratamento permaneça
altamente debatida na literatura124–126. Na verdade, os dados atuais
não apoiam uma relação risco/benefício favorável para a terapia com
aspirina na prevenção primária127,128. Se a doença aterosclerótica
progrediu para um estágio que causa isquemia sintomática, a terapia
de revascularização pode muitas vezes aliviar os sintomas e
possivelmente aumentar a sobrevida, uma conjectura atualmente sob
intenso estudo89.
Intervenções no estilo de vida
As intervenções no estilo de vida fornecem a base da terapia, têm a
vantagem de visar múltiplos factores de risco e são de grande
importância para todos com qualquer fase da doença aterosclerótica.
A ênfase na dieta, na actividade física e na abstinência do consumo
de tabaco na prevenção da doença aterosclerótica continua a ser
essencial89. Uma dieta saudável não apenas influencia favoravelmente
o perfil lipídico e de fatores de risco, ao mesmo tempo que diminui a
obesidade, mas também afeta a microbiota intestinal que pode produzir
metabólitos prejudiciais à vasculatura129 . A cessação do tabagismo
continua sendo a estratégia clinicamente eficaz e com melhor custo-
benefício para a prevenção da doença aterosclerótica130. O controle
da pressão arterial (com intervenção no estilo de vida e medicação
quando necessário) também permanece vital dependendo do nível
de pressão arterial e do perfil de risco do paciente131. O manejo do
diabetes mellitus reduz o risco de complicações microvasculares e,
com certos agentes mais novos, de doença macrovascular, e melhora
os resultados cardiovasculares nesses pacientes132. Modificações no
estilo de vida para reduzir os níveis de LDL-C e lipídios devem
acompanhar as recomendações a todos os pacientes e devem
acompanhar a terapia farmacológica orientada pelas diretrizes.
Terapia farmacológica hipolipemiante
A terapia hipolipemiante continua sendo a base do tratamento da
doença aterosclerótica. Evidências de estudos epidemiológicos,
genéticos e de randomização mendeliana e de ensaios clínicos
randomizados envolvendo >2 milhões de participantes e >20 milhões
de pessoas-anos de acompanhamento mostraram que o LDL-C atua
como um fator de risco causal14. Assim, o controle precoce do LDL-C
é de grande importância. Ensaios clínicos randomizados demonstraram
consistentemente que a redução do LDL-C reduz o risco de eventos
cardiovasculares proporcionalmente à queda absoluta do LDL-C,
independente de outros fatores de risco133. Um registro geral
substancial de segurança foi acumulado para o uso de estatinas, com
raras complicações graves, embora alguns indivíduos não tolerem ou
não tolerem a terapia com estatinas por vários motivos, principalmente
mialgia (dores musculares)134. Essas descobertas apoiam o conceito
atual de que a terapia hipolipemiante deve ter como alvo principalmente
o LDL-C.
Embora existam algumas diferenças na abordagem da redução
do LDL-C em diversas diretrizes, os princípios permanecem os
mesmos. A intensidade do tratamento reflete o perfil de risco do
paciente, definido com base na doença conhecida ou por vários
escores de risco naqueles sem DCV clínica. No entanto, análises de
randomização mendeliana mostraram que ter níveis baixos de
colesterol ao longo da vida reduz
(2019) 5:56
a probabilidade de eventos cardiovasculares em maior extensão do
que 2–5 anos de terapia farmacológica hipolipemiante14.
Assim, a intervenção precoce antes da manifestação da DCV deverá
ser mais eficaz do que iniciar a terapia após o início da DCV135,136 .
As diretrizes europeias de 2016 e as diretrizes de prática clínica de
colesterol dos EUA de 2018137 recomendam que as metas de
tratamento para LDL-C dependam do perfil de risco do paciente89,137.
O tratamento farmacológico deve começar com estatina.
O não HDL-C (concentração de colesterol total menos a
concentração de HDL) representa o colesterol em todas as partículas
aterogênicas. Embora geralmente concordante com o LDL-C, pode
existir alguma discordância entre a concentração de LDL-C e a
concentração de não-HDL-C na insulina.
estados resistentes, nos quais o não-HDL-C pode prever melhor
doenças do que o LDL-C138. Assim, tendo atingido a meta desejada
de LDL-C, o não-HDL-C deve servir como alvo secundário para o
tratamento, especialmente em indivíduos com diabetes mellitus. Nas
diretrizes europeias de 2016, as metas para o não HDL-C são <100mg/
dL (2,6mmol/L) para pacientes de muito alto risco, <130 mg/dL (3,4
mmol/L) para pacientes de alto risco. pacientes de risco e <145mg/dL
(3,8mmol/L) para pacientes de risco moderado89. Conforme detalhado
abaixo, as diretrizes dos EUA de 2018 recomendam o tratamento
daqueles com aterosclerose estabelecida com terapia com estatinas
de alta intensidade ou máxima tolerada, e a alocação de estatinas a
outros grupos, dependendo do estrato de risco137 definido pelas
características clínicas ou por uma calculadora de risco .
Os fibratos (que são agonistas fracos de uma proteína receptora
nuclear amplamente expressa que regula o metabolismo lipídico)
reduzem os níveis de partículas de lipoproteínas ricas em triglicerídeos,
que aumentam a aterogênese. No entanto, ensaios prospectivos
randomizados e controlados de fibratos em combinação com estatinas
não atingiram seus objetivos primários de melhoria dos resultados
cardiovasculares. Em vários desses estudos, os subgrupos com baixos
níveis de HDL-C e altos níveis de triglicerídeos obtiveram benefícios
com a terapia combinada139. As diretrizes europeias recomendam as
estatinas como primeira escolha para reduzir o risco em pacientes
com hipertrigliceridemia, mas sugerem a consideração do uso de
fibratos em combinação com estatinas para atingir níveis não-
Metas de HDL-C, especialmente em pacientes de alto risco com
diabetes mellitus89. A FDA retirou a aprovação do fenofibrato em
combinação com estatinas140. A gemfibrozil nunca deve ser
combinada com estatinas devido à forte interação medicamentosa.
Estatinas. As estatinas inibem 3-hidroxi-3-metilglutaril-
CoA redutase (HMG-CoAR), a enzima limitante da taxa na síntese de
colesterol. Evidências convincentes de ensaios clínicos randomizados
mostram que a redução do LDL-C com estatinas diminui os eventos
cardiovasculares. Em uma grande metanálise de ensaios com
estatinas, o tratamento com uma estatina foi associado a uma redução
log-linear de 22% no risco de eventos cardiovasculares maiores por
milimole por litro de redução no LDL-C141. As prescrições de estatinas
devem atingir a maior dose recomendada ou tolerada para atingir o
objetivo do tratamento. Se a meta ainda não for alcançada, a terapia
combinada com uma estatina e um medicamento não-estatina poderá
ser bem-sucedida.
Por outro lado, as diretrizes de 2018 do American College of
Cardiology/American Heart Association
www.nature.com/nrdp
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recomendam o uso universal de estatinas em todos os indivíduos
de alto risco142. De acordo com essas diretrizes, os seguintes
grupos de pacientes devem receber doses altas ou moderadas
terapia com dose de estatina: indivíduos com DCV aterosclerótica
clínica; indivíduos com LDL-C >190 mg/dL; e indivíduos de 40 a 75
anos de idade com diabetes mellitus e LDL-C na faixa de 70 a 189
mg/dL, mas sem DCV aterosclerótica clínica. Em adultos de 40 a 75
anos de idade avaliados para prevenção primária de DCV
aterosclerótica, uma discussão sobre risco médico-paciente deve
preceder o início da terapia com estatinas. A discussão de risco deve
incluir uma revisão dos principais fatores de risco, a presença de
fatores que aumentam o risco (como uma pontuação alta de CAC ou
PCR), os benefícios potenciais do estilo de vida e das terapias com
estatinas, o potencial para efeitos adversos e medicamentos.
interações medicamentosas, consideração dos custos da terapia
com estatinas e preferências e valores do paciente na tomada de
decisão compartilhada.
Todas as diretrizes concordam que as estatinas devem continuar
a ser a primeira escolha no início da terapia farmacológica devido à
ampla evidência que apoia a sua eficácia.
Dependendo do tipo, potência e dose de estatina utilizada, pode ser
possível uma redução de 30–50% nos níveis de LDL-C.
No entanto, atingir as metas de tratamento pode ser um desafio,
especialmente em alguns grupos de pacientes, por exemplo,
indivíduos com hipercolesterolemia familiar e aqueles com
intolerância às estatinas e, portanto, pode exigir terapia combinada
para maior redução do LDL-C.
Medicamentos hipolipemiantes não-estatinas. Os primeiros
ensaios clínicos demonstraram que os sequestrantes de ácidos
biliares também reduzem o LDL-C e diminuem os eventos
cardiovasculares. No entanto, os efeitos adversos gastrointestinais,
as interações medicamentosas e a elevação dos níveis de
triglicerídeos limitam o seu uso generalizado143. A ezetimiba inibe a
absorção de colesterol pelos enterócitos e aumenta a expressão
dos receptores hepáticos de LDL, e tem se mostrado útil em terapia
combinada. A ezetimiba, quando adicionada às estatinas, reduz
ainda mais o LDL-C em 15–20%144. O estudo IMPROVE-IT
mostrou que em pacientes que sobreviveram a uma síndrome
coronariana aguda, a adição de ezetimiba a uma estatina associou-
se a uma redução proporcional de 6,5% em eventos cardiovasculares maiores145.
icosapent etílico duas vezes ao dia do que entre aqueles que
A PCSK9 liga-se aos receptores de LDL e promove sua
degradação intracelular, e a inibição da PCSK9 pode diminuir
substancialmente o LDL-C. Os inibidores da PCSK9, uma classe
mais recente de medicamentos, podem ser usados em combinação
com estatinas em pacientes selecionados de alto risco. Estudos com anti-papel crucial na patogênese dos processos trombóticos associados
Os anticorpos monoclonais PCSK9 demonstraram que podem
diminuir o LDL-C em até 60%146,147. Os ensaios clínicos testaram
os anticorpos totalmente humanos evolocumabe e aliro-cumabe,
bem como o anticorpo humanizado bococizumabe em >10.000
pacientes. O estudo GLAGOV mostrou que, num contexto de terapia
com estatinas, a redução ainda maior dos níveis de LDL-C com
evolocumabe poderia reverter a aterosclerose coronariana (avaliada
com ultrassonografia coronariana)148. Os ensaios clínicos FOURIER
e ODYSSEY mostraram que a inibição da PCSK9 com evolocumabe
ou alirocumabe, além da terapia com estatinas, reduziu
substancialmente os níveis de LDL-C e reduziu o risco de eventos
cardiovasculares com um bom perfil de segurança ao longo da
duração dos estudos149. Nos ensaios SPIRE, a adição de
bococizumab às estatinas diminuiu os efeitos cardiovasculares
adversos
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS PARA DOENÇAS | ID de citação do artigo: (2019) 5:56
Cartilha
resultados em pacientes de alto risco com LDL-C basal >100 mg/dL,
mas o desenvolvimento de anticorpos anti-bococizumabe em 15–
20% dos pacientes atenuou a redução substancial no LDL-C150.
Pequenos RNAs interferentes, como o inclisiran, fornecem outra
maneira de inibir a PCSK9 com durabilidade impressionante e
entraram na investigação clínica151.
Evidências de ensaios com terapia combinada usando inibidores
de ezetimiba e PCSK9, além de estatinas, mostram que esta terapia
permite atingir níveis de LDL-C muito mais baixos do que era possível
anteriormente (de 70 mg/dL para menos), e esta redução adicional
conferiu maior DCV benefício152. A Sociedade Europeia de
Aterosclerose/Sociedade Europeia de Cardiologia publicou um
documento de consenso para ajudar a identificar os pacientes que
obteriam o maior benefício potencial desta nova terapia, ao mesmo
tempo que levava em conta as restrições financeiras dos orçamentos
dos cuidados de saúde, dados os custos atuais da PCSK9 terapia
de inibição153,154 .
Este consenso recomenda considerar o tratamento com um
anticorpo monoclonal PCSK9 em casos muito
pacientes de alto risco com doença aterosclerótica ou em pacientes
com hipercolesterolemia familiar grave sem DCV aterosclerótica com
níveis substancialmente elevados de LDL-C apesar da terapia
máxima com estatina-ezetimiba.
Os pacientes desses grupos com intolerância verificada às estatinas
também merecem consideração para terapia de inibição da PCSK9.
Uma abordagem custo-efetiva para o uso de terapias inibidoras de
PCSK9 visa os indivíduos com maior risco154.
Análises post-hoc de estudos sugerem que certos subgrupos de
pacientes, como aqueles com cirurgia de revascularização do
miocárdio, doença aterosclerótica multiarterial e infarto do miocárdio
recente, podem obter grandes benefícios da redução agressiva do
LDL-C com terapia combinada155 .
O uso de suplementos de ácidos graxos ômega-3 para prevenir
DCV produziu resultados controversos no passado. No entanto, um
ensaio recente mostrou que entre estatinas
pacientes tratados com níveis elevados de triglicerídeos, o risco de
eventos isquêmicos, incluindo morte cardiovascular, foi
significativamente menor entre aqueles que receberam 2g de
receberam placebo156.
Terapia não hipolipemiante
Medicamentos antiplaquetários. As plaquetas desempenham um
à aterosclerose. A terapia antiplaquetária não se enquadra nas
recomendações de rotina na prevenção primária da aterosclerose,
devido ao risco aumentado de sangramento.
Contudo, em contextos de prevenção secundária, os benefícios da
aspirina geralmente excedem os riscos hemorrágicos157,158.
Os inibidores do receptor purinérgico P2Y 12 (P2Y12, um receptor
de difosfato de adenosina expresso pelas plaquetas) inibem ainda
mais a agregação plaquetária. Esses agentes devem ser usados em
adição à aspirina nas síndromes coronarianas agudas ou no contexto
de intervenção coronária percutânea159. Um estudo recente mostrou
que entre pacientes com doença vascular aterosclerótica estável,
aqueles que receberam rivaroxabana (duas vezes ao dia) mais
aspirina tiveram melhores resultados cardiovasculares e mais
eventos hemorrágicos importantes do que aqueles que receberam
apenas aspirina96.
13
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Cartilha
14 | ID de citação do artigo:
Medicamentos antiinflamatórios. O componente inflamatório da
doença aterosclerótica ganhou atenção como alvo terapêutico
devido a vários ensaios clínicos para testar agentes antiinflamatórios.
O anticorpo anti-IL-1ÿ canacinumabe reduz os eventos
cardiovasculares adversos maiores (MACE) em 15% em pacientes
após infarto do miocárdio com evidência de inflamação avaliada por
níveis de PCR acima da mediana95. Nos respondedores que
alcançaram uma redução no nível de PCR superior à redução
mediana, os MACE caíram 25% e a mortalidade total e cardiovascular características do paciente e da placa no futuro. Aguardando tais
em >30%96. Numa análise exploratória, a incidência de cancro do
pulmão fatal caiu até 77% naqueles tratados com canacinumab160.
Grandes estudos de prevenção secundária estão avaliando a
colchicina como agente antiinflamatório alternativo161.
O metotrexato em regime semanal de dose baixa não reduziu
eventos cardiovasculares no Cardiovascular Inflammation Reduction
Trial (CIRT). Este tratamento, no entanto, não reduziu os
biomarcadores de inflamação PCR, IL-1ÿ ou IL-6162, e os
participantes não apresentaram níveis elevados de PCR no início
do estudo.
Os AINEs, comumente usados em diversas condições, inibem
a síntese de prostaglandinas. Teoricamente, podem exercer efeitos
benéficos na inflamação vascular; contudo, a sua capacidade de
inibir a produção de prostaciclina, uma prostaglandina que inibe a
agregação plaquetária, pode contrabalançar esses efeitos. Os
coxibes inibem seletivamente a ciclooxigenase-2 (COX-2, também
conhecida como prostaglan-din G/H sintase 2). Esta enzima inibe
a produção de prostaciclina sem interferir na produção do
tromboxano A2 pró-agregador. A inibição da COX-2 pode, assim,
aumentar os eventos cardiovasculares163,164.
Desafios terapêuticos
Os desafios terapêuticos incluem a não adesão ao estilo de vida e
à terapia hipolipemiante, e a maioria dos pacientes não atinge ou
mantém seu objetivo. Os benefícios observados em ensaios clínicos
randomizados só serão aplicáveis na prática se os pacientes
aderirem ao tratamento. Quase metade dos pacientes descontinua
o uso de estatinas no primeiro ano após a prescrição inicial, com
taxas de descontinuação mais altas após 2 anos165. A
descontinuação está associada ao aumento do risco de eventos
cardiovasculares e morte166. Estatina-
sintomas musculares associados, como mialgia, continuam sendo o
motivo mais frequente de não adesão. Embora não existam critérios
objetivos para o diagnóstico definitivo de intolerância às estatinas,
os pacientes que apresentam tratamento com estatinas
os sintomas associados devem ser submetidos a uma re-exposição
cuidadosa da estatina (isto é, a reintrodução de uma estatina após
a suspensão do tratamento por ÿ4 semanas, período durante o qual
os sintomas diminuem). As evidências mostram que a adesão à
terapia continua importante em pacientes de alto risco, e o uso
continuado de estatinas mesmo após uma reação adversa está
associado a uma incidência reduzida de morte e eventos
cardiovasculares167–169.
Embora não atingir o objetivo do tratamento seja um determinante
muito importante do risco residual, eventos cardiovasculares ainda
podem ocorrer em pacientes tratados de forma ideal que tenham
atingido o seu objetivo de LDL-C. A terapia combinada poderia
reduzir ainda mais os eventos de DCV ao atingir níveis de LDL-C
abaixo dos níveis recomendados pelas diretrizes. Outros fatores de
risco além do LDL-C também contribuem para o risco residual e
(2019) 5:56
todos os fatores de risco conhecidos, como tabagismo, diabetes
mellitus, hipertensão e obesidade, devem ser tratados.
As lipoproteínas remanescentes, Lp(a) e a inflamação também
contribuem para o risco residual, e seu manejo está atualmente em
estudo.
Novos desenvolvimentos em tecnologias de imagem continuarão
a expandir e validar riscos personalizados
avaliação e tratamento personalizado de acordo com as
avanços, devemos nos esforçar para implementar e incentivar a
adesão ao tratamento seguindo as diretrizes existentes.
Qualidade de vida
A qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) é um fator-chave para o paciente.
resultado centrado que representa a percepção de uma pessoa
sobre sua sensação de bem-estar no contexto de suas expectativas
em relação à saúde170. Liga variáveis biológicas à carga de
sintomas, capacidade funcional, capacidade de exercício e bem-
estar psicológico; esses parâmetros são chamados coletivamente
de resultados relatados pelo paciente171. Dada a melhoria da
sobrevivência dos pacientes com aterosclerose (e, portanto, o
aumento da carga total ao longo da vida de coexistência com a
doença), a investigação sobre a QVRS destes pacientes aumentou.
Pacientes com aterosclerose apresentam QVRS pior do que
indivíduos saudáveis de mesma idade, mas as respostas individuais
desses pacientes são bastante variáveis172. A aterosclerose
progressiva leva frequentemente ao aumento da angina de peito,
fadiga, dispneia e intolerância ao exercício. Regimes de tratamento
complexos e cuidados de saúde
a utilização de cuidados também pode agravar a QVRS, afetando o
bem-estar psicológico e social do paciente.
ser173, que também é prejudicado pela ansiedade devido ao
prognóstico e medo de futuros eventos cardiovasculares, depressão,
distúrbios do sono e efeitos adversos de medicamentos. A ocorrência
de síndromes coronarianas agudas frequentemente está associada
à redução da QVRS173. Outros fatores que podem prejudicar ainda
mais a QVRS de pacientes com aterosclerose incluem condições
comórbidas (por exemplo, diabetes mellitus, doença arterial
periférica e obesidade), o desenvolvimento de insuficiência cardíaca,
idade jovem, sexo feminino, suporte emocional fraco ou inadequado. ,
pertencentes a uma minoria racial, baixo nível socioeconômico e
gravidade da doença173–175.
Três tipos de instrumentos servem para medir a QVRS na
aterosclerose: genéricos, específicos da doença para aterosclerose
e específicos da doença para condições de doenças auxiliares
relevantes para o indivíduo. Instrumentos genéricos, como o Short
Form-36 Health Survey e o EuroQol 5D, permitem a comparação da
QVRS de pacientes com aterosclerose com a de outros pacientes e
a medição de mudanças gerais no estado de saúde; É importante
ressaltar que os efeitos adversos de um medicamento podem
contrabalançar as melhorias nos sintomas relacionados à
aterosclerose, e o peso dos efeitos positivos e negativos depende
não apenas da magnitude de cada efeito, mas também da
importância dada a ele pelo o paciente. Instrumentos comuns
específicos para doenças incluem o Seattle Angina Questionnaire
(SAQ) e o Myocardial Infarction Dimension Assessm
Escala Ent (MIDAS)176. Estes últimos instrumentos respondem
mais prontamente às mudanças e podem medir a eficácia de uma
intervenção ou acompanhar as mudanças ao longo do tempo. Numerosos
www.nature.com/nrdp
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instrumentos podem medir a QVRS associada a condições
auxiliares e estados de doença comuns, incluindo capacidade
funcional (por exemplo, o Duke Activity Status Index (DASI))177
e depressão (por exemplo, o Patient Health Questionnaire 9
(PHQ-9))178 .
A terapia de revascularização continua sendo a pedra
angular para melhorar a QVRS em pacientes com doença
aterosclerótica multiarterial. Pacientes submetidos à
intervenção coronária percutânea apresentam melhor qualidade
de vida em 1 mês e menos limitações físicas do que pacientes
submetidos à revascularização cirúrgica179; entretanto, após
ÿ6 meses, os pacientes submetidos à cirurgia apresentam
maiores melhorias na angina de peito e melhoram a QVRS
geral. O treinamento intervalado de alta intensidade e o
treinamento físico moderado têm benefícios semelhantes na
QVRS180. Os esforços de prevenção secundária liderados por
enfermeiros, incluindo educação e aconselhamento e apoio
comportamental, e mudanças de estilo de vida lideradas pelos
pacientes resultam em melhorias na QVRS181,182. No
entanto, a compreensão de como os elementos individuais
destas intervenções se traduzem em melhores resultados
permanece limitada. À medida que continuamos a progredir no
tratamento da aterosclerose aguda e crónica, devemos
também desenvolver estratégias para maximizar a QVRS.
Panorama
Os próprios avanços no tratamento das complicações da
aterosclerose prolongaram a vida, mas muitos indivíduos ficam
com função cardíaca prejudicada, contribuindo para uma
epidemia de insuficiência cardíaca devido à cardiomiopatia
isquêmica. Além dos custos humanos, o fardo da insuficiência
cardíaca cria uma grande pressão sobre os sistemas e recursos
de saúde. Fizemos muito progresso na compreensão dos
mecanismos da aterosclerose. Possuímos muitas ferramentas
para tratar ou controlar a aterosclerose e suas complicações.
No entanto, o trabalho está inacabado. Dominamos apenas
parcialmente a aterosclerose e ainda há muito a ser feito.
Muitas das intervenções contemporâneas que prolongam a
vida dependem altamente de tratamentos dispendiosos e invasivos.
tecnologia ou medicamentos. Por exemplo, o tratamento
percutâneo e cirúrgico da doença aterosclerótica coronária e
periférica, embora muitas vezes eficaz, depende de tecnologias
cada vez mais complexas. Arritmias e insuficiência cardíaca
surgem mais frequentemente devido à aterosclerose.
Quando essas condições estão avançadas, seu tratamento
muitas vezes também envolve intervenções altamente
tecnológicas, como marca-passos, terapia de ressincronização
cardíaca e suporte circulatório mecânico. O médico e escritor
Lewis Thomas referiu-se a estas soluções como “tecnologias
intermédias”.183 Conseguimos criar uma coorte de
sobreviventes de complicações ateroscleróticas que vivem
mais tempo, mas que sofrem de morbilidade considerável e de
má qualidade de vida. Algumas das soluções mais simples
para conter a epidemia de aterosclerose exigem mudanças
comportamentais ou sociais. A nossa capacidade de adoptar
dietas saudáveis, actividade física regular, cessação do
tabaco e outras medidas preventivas ficou atrás da nossa
capacidade tecnológica.
Devemos esforçar-nos em diversas frentes para enfrentar
o fardo remanescente do risco aterosclerótico. No laboratório,
devemos continuar a explorar as causas fundamentais desta
doença, mantendo os olhos no “alvo móvel” da doença humana
e nas limitações das nossas experiências in vitro e em animais.
Nos nossos empreendimentos de tradução, devemos
desenvolver e testar rigorosamente novas terapêuticas que
abordem novos caminhos e abordem necessidades não
satisfeitas, em vez de esgotar alvos bem minados.
Em nossa prática clínica, devemos nos esforçar para
implementar o que já sabemos de maneira baseada em
evidências e nunca permitir que diretrizes ou algoritmos de
prática substituam nosso vínculo com pacientes individuais e
nosso julgamento e experiência em relação às circunstâncias
específicas de um indivíduo. , necessidades e preferências.
Como sociedade, precisamos de combater estilos de vida
pouco saudáveis e proporcionar um ambiente saudável para
limitar a propagação de DCV no futuro.
Publicado on-line xx xx xxxx

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cardiovasculares (DCV). 2017.
2. Benjamin, EJ et al. Doença cardíaca e acidente vascular cerebral
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Reconhecimentos
PL recebe apoio financeiro do National Heart, Lung, and Blood Institute
(R01HL080472), da American Heart Association (18CSA34080399) e do
RRM Charitable Fund. Agradecemos a C. Swallom por sua assistência
editorial.
Contribuições do autor
Introdução (PL); Epidemiologia (JEB); Mecanismos/fisiopatologia (LB e
GKH); Diagnóstico, rastreio e prevenção (JD e MSB); Gestão (LT); Qualidade
de vida (EFL); Perspectiva (PL); Visão geral do Primer (PL).
Interesses competitivos
PL é consultor não remunerado ou está envolvido em ensaios clínicos para
Amgen, AstraZeneca, Esperion Therapeutics, Ionis Pharmaceuticals, Kowa
Pharmaceuticals, Novartis, Pfizer, Sanofi-Regeneron e XBiotech, Inc. Amgen,
Corvidia Therapeutics, DalCor Pharmaceuticals, IFM, Kowa Pharmaceuticals,
Olatec Therapeutics, Medimmune e Novartis. O laboratório da PL recebeu
financiamento de pesquisa da Novartis nos últimos 2 anos.
LB realizou palestras e trabalhos de conselho consultivo em 2017 para
Sanofi, Amgen e Astrazeneca. O LB recebe apoio de bolsas de pesquisa da
AstraZeneca e financiamento de pesquisa e bolsas do Fondo de
Investigaciones Sanitarias (FIS), do Plan Nacional-Retos MINECO e da UE.
GKH é o inventor de patentes relativas à terapia imunológica na aterosclerose.
GKH também recebe bolsas para pesquisas sobre mecanismos imunológicos
na aterosclerose da Swedish Research
Conselho, a Fundação Sueca Heart-Lung e a UE. JD recebeu honorários
CME e/ou honorários de consultoria da Amgen, Boehringer Ingelheim, Merck,
Pfizer, Aegerion, Novartis, Sanofi, Takeda, Novo Nordisk e Bayer. JD é
membro do Comitê Diretor de Estudos da Novo Nordisk e recebeu bolsas de
pesquisa da British Heart Foundation, MRC (Reino Unido), NIHR, PHE, MSD,
Pfizer, Aegerion, Colgate e Roche. MSB recebeu financiamento de apoio à
pesquisa da Sanofi e honorários de consultoria da Boston Scientific. LT é
membro dos conselhos consultivos científicos da Merck, Abbott, Amgen,
Sanofi e Daichi Sankyo. LT também realizou palestras para Abbott, Astra,
Actelion, Merck, Servier, Recordati, Mylan, Amgen, Novartis, Sanofi, Pfizer,
Bayer, Novo Nordisk e Sanovel. A EFL relata bolsas de pesquisa institucional
e consultoria da Novartis, e bolsas de pesquisa institucional da Amgen e
Sanofi. JEB declara não haver interesses conflitantes.
Informações de revisão por pares
Nature Reviews Disease Primers agradece a G. Fredman, RA Hegele e AS
Wierzbicki pela sua contribuição para a revisão por pares deste trabalho.
www.nature.com/nrdp