Interações Entre a Doença Cardiovascular e a

Doença Renal Crônica

Interactions Between Cardiovascular Disease and
Chronic Kidney Disease
Alexandre Manoel Varela, Roberto F. S. Pecoits Filho

Pontifícia Universidade Católica do Paraná

Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Centro de Ciências Biológicas e da Saúde

RESUMO
Introdução: A Doença Cardiovascular (DCV) é a principal causa de óbito entre os pacientes portadores de Doença Renal Crônica (DRC). Sua prevalência
está relacionada à presença de uma maior incidência de fatores de risco clássicos assim como ao aparecimento de fatores de risco não tradicionais. A
associação destes fatores nos desafia a entender melhor a fisiopatologia da DCV na DRC, bem como desenvolver ferramentas diagnósticas e terapêuticas
eficazes no controle desta “nova” entidade clínica. Discussão: A presença de co-fatores que aumentam o risco de DCV nos portadores de DRC está sendo
amplamente estudada. Alterações no metabolismo dos lipídeos, ativação do sistema renina-angiotensina, aumento de fluído extracelular, metabolismo
anormal de cálcio e fósforo, anemia, má nutrição, aumento do estresse oxidativo, inflamação crônica, níveis elevados de homocisteína, alterações diretas
das toxinas urêmicas e alterações do sistema trombótico são alguns dos alvos destes diferentes estudos. A disfunção endotelial como ponto comum a
estas entidades fisiopatológicas torna-se o foco central das discussões, podendo suas alterações serem demonstradas mesmo em pacientes com DRC
em estágios precoces. A ênfase no controle dos fatores de risco tradicionais especialmente como medida de prevenções primaria e secundaria e o manejo
adequado dos fatores de risco peculiares da DRC (que aparecem como decorrência da queda da filtração glomerular) devem ser considerados prioridade
no tratamento desta entidade clínica. Conclusão: Apesar de que o vínculo entre a DRC e o risco de DCV é bem estabelecido, observa-se que pouco se
sabe sobre a fisiopatologia da DCV na DRC. Somente a determinação correta dos fatores de risco tradicionais e não tradicionais em conjunto com um
correto estagiamento da DRC nos trará informações para buscar a otimização e controle destas manifestações.

Descritores: Doença renal crônica. Doença cardiovascular. Fatores de risco cardiovascular.

ABSTRACT
Introduction: Cardiovascular disease (CVD) is the main cause of death in patients with chronic kidney disease (CKD). Its high prevalence is related to an
elevated prevalence of classic risk factors for CVD in CKD and, as the renal as function declines, the appearance of CKD-related risk factors. The
association between those risk factors challenge us to improve the knowledge of the pathophysiology of CKD-related CVD, and raise the need of developing
new diagnostic tools for risk assessment and therapeutic strategies for this new clinical condition. Discussion: The presence of factors that increase CVD
risk in CKD patients has been extensively studied recently. Lipid disorders, mineral metabolism disorders, activation of the renin angiotensin system, anemia,
malnutrition, oxidative stress, inflammation, hyperhomocysteinemia, uremic toxicity and coagulation disorders have all been analyzed in different studies.
Endothelial dysfunction appears to be a central point in those disorders and had been the focus of a number of analysis, and can be observed early in the
progression of kidney disease. The emphasis on the management of traditional risk factors and the aggresive control of CKD-related risk factors should be
a priority of the treatment of CVD in CKD. Conclusion: Although the link between CKD and the risk of CVD is well established, it is noticeable that little is
known about the pathophysiology of this disease. Only the detection and management of the traditional and CKD related risk factors will lead to an
improvement in the CVD-related mortality in patients with CKD.

Keywords: Chronic kidney disease. Cardiovascular disease. Cardiovascular risk factors.

INTRODUÇÃO rentes da queda na função renal1. Pacientes com DRC

A Doença Cardiovascular [DCV] permanece
sendo a principal causa de morte entre os portadores de
Doença Renal Crônica [DRC] e o seu aparecimento está
relacionado ao aumento da prevalência dos fatores de
risco tradicionais associado à contribuição dada pelo apa-
recimento de fatores de risco peculiares da DRC e decor-
possuem uma maior prevalência de isquemia miocárdica
silenciosa, arritmias ventriculares complexas, fibrilação
atrial, hipertrofia ventricular esquerda, calcificação do
anel mitral e da valva aórtica2. Outro ponto que parece
estar diretamente relacionado ao prognóstico devastador
da DCV em pacientes urêmicos é o desenvolvimento de
pequena quantidade de circulação colateral coronariana3.
 J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 3 - Supl. 2 - Setembro de 2006
Considera-se que uma em cada nove pessoas nos
Estados Unidos da América do Norte possua alguma
manifestação de DRC, podendo variar desde microalbu-
minúria com filtração glomerular normal até insuficiência
renal avançada com a necessidade de alguma forma de
terapia de reposição. O número de pacientes nos diversos
estágios da DRC no Brasil é alarmante, especialmente se
analisarmos que, alem do risco atualmente inexorável de
progressão para os estágios mais avançados da doença
renal, estes pacientes estão expostos a um risco elevado
de complicações cardiovasculares 4.
No Brasil, as principais causas de DRC em estágio
5 são a nefroesclerose hipertensiva e nefropatia diabética,
ambas doenças por si só caracterizadas por distúrbios im-
portantes associados a um risco de DCV elevado5. A So-
ciedade Brasileira de Nefrologia, em seu censo de 2005,
revelou que cerca de 70.000 pacientes encontravam-se
mantidos em algum tipo de terapia de substituição renal6.
A prevalência de níveis elevados de creatinina sérica
entre adultos com mais de 60 anos foi de 5,09% em um
estudo realizado pelo Departamento de Clínica Médica da
Universidade Federal de Minas Gerais7. Dados do Sis-
tema de Informações Hospitalares do Sistema Único de
Saúde do Ministério da Saúde do Brasil [SIH/SUS] reve-
lam que no ano de 2004 foram realizadas 62.246 inter-
nações hospitalares em conseqüência de Insuficiência
Renal, com uma média de permanência de 8,7 dias e com
cerca de 6.740 óbitos, 10,82%, acarretando um custo total
para o ministério de R$ 81.499.451,83 8. Este custo se de-
ve principalmente ao manejo das complicações cardiovas-
culares.
A expectativa de vida de indivíduos em DRC é
bastante reduzida e a DCV é responsável por cerca de
50% das mortes prematuras ocorridas na Europa Oci-
dental e América do Norte em pacientes que se submetem
à diálise. Pode-se considerar que o risco de DCV em um
paciente em DRC com 30 anos de idade é similar ao de
um paciente com 80 anos sem doença renal estabelecida9.
Em 2003 a American Heart Association, publicou um
relatório de diretrizes onde considerou que pacientes com
DRC devem ser incluídos no mais alto grupo de risco para
DCV e, portanto devem receber medidas preventivas
agressivas na tentativa de reduzir a prevalência e a seve-
ridade das manifestações desta doença10. Cálculos mate-
máticos e tabelas de projeção indicam que, em 2030, exis-
tirão cerca de 2,24 milhões de pacientes em DRC nos
Estados Unidos da América do Norte11. Desta forma, a
presença do risco elevado de DCV nesta população e suas
conseqüências, desafiam a comunidade cardiológica e
nefrológica internacional a buscar aprimoramentos diag-
nósticos e terapêuticos na tentativa de oferecer uma maior
e melhor sobrevida a estes indivíduos.
23
DISCUSSÃO
A idéia de que as complicações ateroscleróticas
cardiovasculares se manifestam de uma forma mais
acentuada nos pacientes em tratamento de reposição renal
não é nova12, mas foi apenas em 2004 que este conceito
foi expandido para aqueles pacientes com disfunção renal
de menor gravidade13. Uma análise recente demonstrou
com grande clareza que a cada decréscimo de 10 unidades
na Taxa de Filtração Gromerular ocorre um acréscimo de
10% no risco relativo de morte ou complicação
cardiovascular não fatal14. Observando estes aconteci-
mentos em pacientes diabéticos, Deckert et al15 sugeriu
um novo conceito: a albuminúria seria um marcador de
uma alteração endotelial sistêmica. Isto foi confirmado
mais tarde com o reconhecimento da albuminúria e da
proteinúria como sendo fatores de risco para DCV em
pacientes que não eram portadores de diabetes mellitus 16.
O reconhecimento de fatores de risco cardio-
vascular em pacientes com DRC é, no mínimo, desa-
fiador. Os pacientes com DRC normalmente apresentam
diabetes mellitus e hipertensão arterial que, por sua vez
também são fatores fortes de risco cardiovascular,
dificultando a determinação de causa efeito neste grupo
de pacientes17, alterações no metabolismo dos lipídeos
são mais comuns em pacientes com DRC que na
população em geral18, pacientes em terapia de reposição
renal apresentam níveis de lipoproteína (a) duas vezes
mais altos que aqueles encontrados em pacientes com
DCV e função renal normal19. Desta forma, uma das
explicações para o aparecimento de complicações
cardiovasculares nos pacientes com DRC é uma maior
prevalência dos fatores de risco tradicionais nesta
população20. No grupo de pacientes que necessitam de
alguma forma de reposição de função renal surgem novos
fatores de riscos, estes associados diretamente a queda da
filtração glomerular: ativação do sistema renina-angio-
tensina, aumento de fluído extracelular, metabolismo
anormal de cálcio e fósforo, anemia, má nutrição,
aumento do estresse oxidativo, inflamação crônica, níveis
elevados de homocisteína, alterações diretas das toxinas
urêmicas e alterações do sistema trombótico21-23. Recen-
temente Schrier et al formularam o conceito de uma
“síndrome cardio-renal” baseado nos dados que sugerem
uma via de sinalização neurohumoral entre os dois
órgãos24. Isto reflete uma via de duplo sentido entre a
disfunção renal e cardíaca (Figura 1).
A disfunção endotelial é um mecanismo que
aparenta ser central na gênese dos mais variados aspectos
da disfunção cardiovascular em pacientes renais e que
pode ser medido através de métodos diretos e indiretos,
como a vasodilatação fluxo mediada, marcadores circu-
24 Interações Entre a Doença Cardiovascular e a Doença Renal Crônica
lantes e marcadores de processos que interferem na fun-
ção endotelial como o estresse oxidativo e a microinfla-
mação25. Mesmo em pacientes com função renal global
preservada, mas com doença renal primária instalada,
podemos demonstrar a presença de fatores com efeito
adverso na função celular endotelial. São exemplos a
presença de anormalidades da apolipoproteína assim
como níveis elevados de dimetil-L-arginina assimétrica e
da homocisteína26-29. O efeito patogênico do hormônio
paratireoídeo em pacientes com hipertrofia ventricular
esquerda determinando fibrose intersticial e espessa-
mento das arteríolas intramiocárdicas já foi descrito a
mais de uma década por Amann et al30. Esta situação fisio-
patológica vem mostrando-se compatível com resultados
clínicos que indicam a sua correlação com morbidade e
mortalidade cardíaca em pacientes em programa de
diálise. Ainda, segundo o mesmo autor, as anormalidades
cardíacas são amplificadas pela ativação de sistemas co-
mo o da renina-angiotensina e o da endotelina31. Estudos
experimentais em camundongos submetidos à nefrec-
tomia subtotal demonstram uma redução na densidade de
capilares além das alterações arteriolares já descritas, oca-
sionando uma menor oferta de oxigênio a estes tecidos32,33.
O estado urêmico não só causa uma diminuição na densi-
dade capilar como acarreta uma maior distância entre os
capilares remanescentes comprometendo o suprimento de
oxigênio a uma população de cardiomiócitos já sobre-
carregados levando a uma maior suscetibilidade à
isquemia34.
Outro ponto de especial interesse na atualidade é a
relação do estresse oxidativo e a aterosclerose na DRC
Figura 1. Relação entre a doença renal crônica e a doença cardiovascular
(TFG: Taxa de Filtração Glomerular; IAM: Infarto Agudo do Miocárdio;
AVC: Acidente Vascular Cerebral; ICC: Insuficiência Cardíaca)
precoce. Vários achados corroboram a idéia de que níveis
elevados de ânions superóxido (.O2-) possuem uma ação
importante na fisiopatologia da aterosclerose tanto
inativando o óxido nítrico como diminuindo sua dispo-
nibilidade35. Trabalhos recentes apresentam a idéia de que
o processo de dano no aparelho cardiovascular inicia-se já
nas fases iniciais da DRC estabelecida36,37. Yilmaz et al38,
considera que o comprometimento dos mecanismo de
antioxidação além de se iniciarem precocemente na evo-
lução da DRC são, também, um fenômeno progressivo.
TRATAMENTO
Está bem estabelecido que as seguintes drogas apre-
sentam ação comprovada no tratamento da DCV: antia-
gregantes plaquetários, beta bloqueadores, estatinas, ini-
bidores da enzima conversora da angiotensina e bloquea-
dores do receptor da angiotensina. Além disso, estes fárma-
cos possuem a reputação de serem protetores vasculares.
Antiagregantes plaquetários
Covic et al 39 relata que os pacientes com DRC
recebem menos terapia anticoagulante quando compa-
rados à população geral. Isto em virtude do receio de
aumentar o risco de sangramento. O estudo UK-HARP-1
mostrou que doses baixas de aspirina (100mg/dia) não
causam sangramento excessivo em pacientes pré-diálise,
recebendo diálise ou transplantados40. Em preparação
para um estudo do uso combinado da aspirina com o
clopidogrel, Kaufman et al 41 avaliou um pequeno grupo
de pacientes em hemodiálise que fez uso de 75mg diárias,
durante duas semanas, deste composto. Ele observou,
neste pequeno grupo, que a administração do clopidogrel
não afetou o tempo necessário para atingir a hemostasia
após a retirada das agulhas de diálise assim como nenhum
dos pacientes apresentou evidências de sangramento. Ao
realizar o estudo randomizado, comparando o uso de
325mg/dia de aspirina em associação a 75mg/dia de
clopidogrel à administração de placebo, e após a randomi-
zação de 200 pacientes observou um aumento signifi-
cativo no risco de sangramento do grupo tratado com a
associação o que ocasionou a recomendação da finali-
zação do estudo pelo comitê de segurança. Desta forma,
apesar da associação destes agentes antiadesivos plaque-
tários possuírem um importante impacto no tratamento da
síndrome coronariana aguda e no período pós intervenção
percutânea coronariana42,43, devem ser usados com cau-
tela e sob intensa vigilância, principalmente no grupo de
DRC que está em uso de algum tipo de terapia de
reposição da função renal.
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Beta Bloqueadores
Nenhuma análise do efeito dos beta bloqueadores
relativa à função renal basal foi ainda publicada, entre-
tanto, com base em estudos sobre insuficiência cardíaca e
por ser uma droga que sabidamente melhora o prognós-
tico após infarto do miocárdio é possível assumir que seus
efeitos cardioprotetores estão também presentes em
pacientes com DRC44. Da mesma forma que para os anti-
agregantes, esta classe de drogas parece ser subutilizada
em pacientes com DRC.
Estatinas
As estatinas têm se mostrado extremamente efi-
cientes na prevenção primária e secundária de eventos
vasculares e isto parece se repetir em pacientes com
DRC45,46. Há sugestão de um efeito renoprotetor no uso
da pravastatina, pois observou uma redução na
velocidade de deterioração da função renal em grande
número dos pacientes envolvidos em um estudo
recente47. Uma consideração a ser feita é a de que os
pacientes com DRC avançada geralmente entram no
grupo de exclusão dos grandes estudos randomizados e
que nestes pacientes o tipo de dislipidemia assim como a
tolerância às estatinas podem diferir daquelas apre-
sentadas por pacientes com DRC menos severa44. O
estudo ALERT48 mostrou que o uso de fluvastatina em
dose única diária de 80 miligramas (mg) por um período
maior que 5 anos é seguro e eficiente em pacientes
transplantados renais. Apesar desta droga não ter redu-
zido o risco composto de morte cardíaca, infarto do
miocárdio não fatal e revascularização miocárdica de
forma significativa ela reduziu, de forma isolada, o risco
de infarto do miocárdio e morte cardíaca. Já o Estudo
4D49 quando da liberação de seus resultados no 37º.
Encontro anual da Sociedade Americana de Nefrologia44
mostrou ausência de significância estatística no uso de 20
mg diárias de artovastatina por um período médio de 4
anos quando comparado ao uso de placebo na tentativa
de reduzir o composto de morte cardíaca, infarto do
miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral. O
estudo AURORA50 irá acessar os efeitos de uma dose
diária de 10 mg de rosuvastatina numa população de
2700 pacientes em hemodiálise. Já o estudo SHARP51
vai avaliar o uso de uma associação de sinvastatina e
ezetimibe, um inibidor da absorção do colesterol, em
uma população de cerca de 9000 pacientes, dos quais
aproximadamente um terço estará em regime de diálise.
Certamente estes estudos trarão respostas sobre o real
efeito desta categoria de medicamentos na população
com DRC.
25
Inibidores da enzima conversora da angiotensina e
bloqueadores do receptor da angiotensina
O tratamento com inibidores da enzima conver-
sora da angiotensina reduz a mortalidade e a morbidade
em pacientes com insuficiência cardíaca, disfunção ven-
tricular esquerda após infarto do miocárdio e com hiper-
tensão arterial, além disso, tem mostrado um efeito de
redução na progressão da DRC52,53, já os bloqueadores do
receptor da angiotensina tem se mostrado uma alternativa
eficaz naqueles indivíduos que apresentam alguma
intolerância aos inibidores54-56. O estudo HOPE57, de
2001, mostrou que os benefícios relativos do captopril es-
tavam presentes em pacientes com função renal compro-
metida e mais recentemente, 2003, o estudo VALIANT58
mostrou que o valsartan em dose de 160 mg duas vezes ao
dia é tão eficaz quanto o captopril.
Como já mencionado acima, no contexto da DCV
associada à DRC fatores de risco não tradicionais se
apresentam e estes fatores podem trazer novos objetivos
no tratamento deste grupo de pacientes. O combate à má
nutrição, o equilíbrio do metabolismo anormal do cálcio e
do fósforo, o tratamento da anemia e a redução do estresse
oxidativo são exemplos de condutas terapêuticas que me-
recem ser corretamente investigadas. Nesta linha temos
os resultados do estudo SPACE59 que usou a adminis-
tração de 800 UI de vitamina E nas sessões de diálise e
observou uma redução significativa em eventos cardio-
vasculares.
Finalmente, o impacto do transplante renal na
evolução clínica de pacientes com DRC sob o ponto de
vista da DCV tem apresentado resultados consistentes.
Ao se corrigir mais eficazmente (em relação à diálise) a
função renal é observada uma melhora da função
endotelial com potencial benefício na redução na
progressão da DCV neste grupo de pacientes60,61.
CONCLUSÃO
Apesar de que as associações entre DRC e um
elevado risco de DCV são bem reconhecidas, o enten-
dimento da fisiopatologia desta doença e seu manejo ideal
são ainda pouco conhecidos. Os fatores de risco para a
DCV e a DRC são comuns e as doenças evoluem em
paralelo, porém quando cai a filtração glomerular, fatores
de risco peculiares à DRC alteram o perfil da evolução
fisiopatológica da DCV. As indicações de que este grupo
de pacientes está sendo sub-medicado do ponto de vista
de terapias de redução de risco para DCV são reais e
consideráveis, e deve-se revisar as recomendações no
manejo destes pacientes10,21,61-63. O reconhecimento dos
26 Interações Entre a Doença Cardiovascular e a Doença Renal Crônica
fatores de risco (tradicionais ou peculiares da DRC)
presentes e seu adequado controle, o correto estagiamento
da DRC, a instalação de terapias consagradas de forma
eficiente parecem ser, no momento, as únicas armas na
tentativa de conter o avanço das alterações observadas na
associação da DCV e da DRC. Certamente novos estudos
tanto na análise fisiopatológica da DCV na DRC quanto
estudos clínicos testando novas estratégias de intervenção
serão necessários para que a redução no enorme risco
cardiovascular dos renais crônicos seja alcançada.
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Endereço para correspondência:
Roberto Pecoits-Filho
Rua Imaculada Conceição, 1155 - Prado Velho
80215-901, Curitiba - PR
E-mail: r.pecoits@pucpr.br