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PATRÍCIA PAZ CABRAL DE ALMEIDA SALGADO*, AUGUSTO CÉSAR SOARES DOS SANTOS JÚNIOR**, MUNIRA MARTINS DE OLIVEIRA**,
MARIANA GUIMARÃES PENIDO**, NEREIDA FARIA SANTANA**, ANA CRISTINA SIMÕES E SILVA***
A nefropatia diabética é classificada em quatro está- No diabetes, o volume total do rim é maior na época do
gios principais: diagnóstico8 e os glomérulos continuam a crescer com a
evolução da doença. O aumento inicial do glomérulo
Estágio 1: deve-se, provavelmente, à proliferação da membrana basal,
Hiperfiltração - Observam-se aumento do ritmo de levando a maior superfície de filtração; posteriormente
filtração glomerular (elevação do clearance da creatinina) ocorre a expansão mesangial. O aumento no volume renal
e normoalbuminúria. Rins aumentados de tamanho bila- total é causado pela expansão do tecido tubular. Na nefro-
teralmente foram encontrados em pacientes nesse estágio patia diabética, o tamanho do rim continua normal ou
da doença. A hiperfiltração é a expressão inicial do envol- aumentado, mesmo quando evolui para insuficiência renal
vimento renal no diabetes mellitus. A importância de sua terminal, ao contrário de outras patologias.
detecção reside em seu potencial de reversibilidade, prin- Nas fases precoces da doença, o aumento do volume
cipalmente através de rigoroso controle glicêmico. luminal e da superfície de filtração podem explicar a
hiperfiltração. Com o avanço da doença renal, a expan-
Estágio 2: são da matriz mesangial leva à redução da superfície de
Microalbuminúria ou nefropatia incipiente - A excre- filtração glomerular e do RFG. O grau de fibrose inters-
ção urinária de albumina situa-se entre 20-200µg/min ou ticial é diretamente proporcional aos níveis pressóricos e
30-300mg/24h. O ritmo de filtração glomerular (RFG), à expansão mesangial.
usualmente, encontra-se elevado de início, com tendência A barreira entre o capilar glomerular e a cápsula de
ao declínio quando a albuminúria alcança valores supe- Bowman é uma membrana que contém poros de cerca de
riores a 70mg/min. 5,5nm, coberta por carga elétrica negativa, devido ao sul-
fato de heparan, ácido siálico e outras proteoglicanas9.
Estágio 3: Tanto o tamanho quanto a carga da molécula determi-
nam sua passagem através dessa membrana. Além disso,
Proteinúria ou nefropatia clínica - A excreção urinária forças hemodinâmicas também controlam a filtração glo-
de albumina atinge valores superiores a 200µg/min ou merular. Na microalbuminúria inicial, o clearance de
300mg/24h. Observam-se queda progressiva do RFG e albumina e de imunoglobulina G estão aumentados. Isso
aparecimento de hipertensão. se deve a um aumento da pressão glomerular que favore-
Estágio 4: ce a filtração de proteínas, independentemente de suas
cargas9. Quando a microalbuminúria acentua-se, ocorre
Nefropatia terminal - Pacientes em IRC, em progra- um aumento desproporcional do clearance de albumina e
mas de diálise e transplante renal. uma queda no nível do clearance de IgG (microalbuminú-
ria seletiva). Tal fenômeno pode ser atribuído a uma perda
FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA da eletronegatividade da membrana basal, associada a
alterações hemodinâmicas. Subseqüentemente, o tama-
A hiperglicemia – distúrbio metabólico induzido por nho efetivo do poro da membrana aumenta, a microalbu-
DM – é essencial para o desenvolvimento das lesões glo- minúria progride para macroalbuminúria, o ritmo de fil-
merulares observadas na nefropatia diabética. Estas lesões tração começa a cair e a barreira de filtração perde sua
podem ser prevenidas ou bastante reduzidas em sua seletividade. Finalmente, com o avanço da insuficiência
intensidade pela obtenção de valores glicêmicos próxi- renal, a proteinúria começa a ser de origem tubular e glo-
mos aos normais, e dependem da duração e da intensida- merular, a partir do momento em que os túbulos perdem
de do tratamento com insulina. Estudos retrospectivos e sua capacidade em reabsorver parte da proteína filtrada8.
prospectivos têm sugerido correlação entre controle gli-
cêmico e risco da nefropatia diabética. Um importante Mecanismos das lesões renais induzidas
estudo, o “Diabetes Control and Complication Trial”7 por hiperglicemia
(DCCT), demonstrou que o desenvolvimento da nefro- Glicosilação não-enzimática
patia diabética é definitivamente influenciado pelo con- A associação entre hiperglicemia e nefropatia diabéti-
trole glicêmico. Entretanto, alguns pacientes com bom ca pode estar relacionada à glicosilação não-enzimática
controle metabólico desenvolveram a ND; por outro das proteínas (reação de Amadori)10. Por esse mecanismo,
lado, outros mantiveram função renal normal e não apre- a glicose se liga aos grupos-amino das proteínas, resultan-
sentaram proteinúria, apesar do pior controle glicêmico. do em produtos iniciais da glicosilação não-enzimática,
Essas observações sugerem que, em pacientes com DM, como a hemoglobina glicosilada (Hbgli). São também
a hiperglicemia é um fator necessário, mas não suficien- formados produtos finais da glicosilação não-enzimática
te, para causar lesão renal. conhecidos como AGEs, “advanced glycated end-pro-
As principais alterações patológicas que ocorrem no ducts”. Alguns dos AGEs são capazes de estabelecer liga-
rim de indivíduos diabéticos são localizadas no glomérulo. ções covalentes com grupos-amino de outras proteínas,
tróficas observadas nos rins possam preceder as anormali- IECAs em pacientes diabéticos, a despeito da presença de
dades funcionais20. É possível que as alterações hipertróficas atividade de renina plasmática baixa23. Esse achado refor-
sejam decorrentes de estímulo aumentado de fatores de ça a idéia de que o SRA vascular é ativado a despeito da
crescimento, tais como hormônio do crescimento, fatores supressão do SRA circulante.
insulina-símile (IGFs), fator transformador do crescimento
beta (TGFb), PDGF, fator de crescimento do endotélio Mecanismos de injúria renal induzidos pela angiotensina II
vascular (VEGF) e outros promotores21. A angiotensina II pode causar lesão renal pelos seguin-
tes mecanismos:
Fatores familiares e genéticos na susceptibilidade a
nefropatia diabética
• aumento da formação de citocinas;
• estímulo do crescimento da matriz mesangial;
Uma questão central na nefropatia diabética em huma- • ativação de protooncogenes nas células renais;
nos é a de que apenas um subgrupo de pacientes desenvol- • aumento da proteinúria, ocasionando lesão túbulo-
ve lesão renal. Se as alterações do meio interno desencadea- intersticial acelerada;
das pelo diabetes fossem suficientes para causar alterações • aumento da produção de superóxido pelas células
renais, todos os pacientes desenvolveriam nefropatia diabé- mesangiais, causando lesão oxidativa.
tica, desde que tivessem tempo suficiente para tanto. Mas
As células mesangiais contêm todos os elementos do
isso não ocorre. Existem evidências crescentes de que o grau
SRA, incluindo renina, angiotensinogênio, receptores
do controle glicêmico seja um componente necessário, mas
angiotensinérgicos do tipo 1(AT1) e ECA. Alterações
não suficiente. Além disso, não está linearmente relaciona-
mecânicas e bioquímicas podem aumentar a atividade do
do ao desenvolvimento da nefropatia diabética. A predispo-
SRA intra-renal. Contração e relaxamento de células
sição herdada para nefropatia diabética é fortemente sugeri-
mesangiais em cultura aumentam a expressão do gene do
da por estudos que demonstram que essa complicação ocor-
angiotensinogênio e a produção e expressão dos recepto-
re com maior freqüência em determinadas famílias22.
res AT124,25. A glicose aumenta a produção de Ang II pelas
Provavelmente, fatores genéticos desempenham importante
células mesangiais, possivelmente por meio da estimula-
papel nessa susceptibilidade.
ção da expressão do gene do angiotensinogênio. A síntese
A patogênese da nefropatia diabética é complexa,
de Ang II pelas células mesangiais não é dependente da
envolvendo a interação de múltiplos fatores relacionados
ECA. Outras peptidases convertem angiotensina I em
ao distúrbio metabólico e às variáveis genéticas. Até o
angiotensina II.
momento, não se sabem exatamente quais alterações celu-
A glicose e a Ang II têm efeitos similares em culturas
lares, bioquímicas e moleculares são primárias e quais são
secundárias à doença renal no DM16. de células glomerulares. Ambas estimulam a síntese de
proteínas da matriz mesangial, inibem a atividade da cola-
Papel do sistema renina-angiotensina na nefropatia genase e promovem o acúmulo de colágeno. A angioten-
diabética sina II também inibe a ativação do plasminogênio. Essa
O sistema renina-angiotensina na nefropatia diabética alteração do sistema plasminogênio/plasmina também
Estudos são conflitantes ao demonstrar o que acontece contribui para a expansão da matriz mesangial25.
com o sistema renina-angiotensina (SRA) em pacientes A glicose e a Ang II usam, provavelmente, vias de trans-
diabéticos.Têm sido descritas tanto estimulação, quanto dução de sinais similares em culturas de células renais. A
supressão ou ausência de mudança23. A redução da ativida- glicose estimula a síntese “de novo” de DAG, gerado atra-
de da renina plasmática é freqüentemente observada na vés da via dos polióis; o aumento do DAG leva à ativação
nefropatia diabética, que pode ocorrer devido à glicosila- da PKC que, por sua vez, estimula a síntese de TGF-β1 e
ção não-enzimática da prorenina, que diminui a conversão de proteínas da matriz de células mesangiais e tubulares25.
para renina ativa. A atividade da renina plasmática pode, A Ang II também ativa a PKC por meio do receptor
contudo, não refletir com acurácia a atividade do SRA no AT1a. Portanto, podem ocorrer efeitos aditivos da hiper-
rim. Outro problema tem sido a dificuldade da medida da glicemia e da angiotensina II na ativação da PKC26.
angiotensina II (Ang II) plasmática com acurácia. Esta
medida é importante, pois pode haver discordância entre Efeitos da glicose e da angiotensina II no TGF-β
a renina plasmática e os níveis de Ang II séricos. A citocina TGF-β é um importante mediador de acú-
O SRA intra-renal tem sido mais estudado ultima- mulo e fibrose da matriz. Glomérulos de pacientes diabé-
mente. Inúmeras evidências sugerem que há um SRA ticos têm um aumento do RNAm do TGF-β bem como
intra-renal que é regulado independentemente do SRA de outros fatores promotores do crescimento26. Os efeitos
plasmático24. As concentrações de Ang II em vários com- da glicose e da angiotensina II no metabolismo da matriz
partimentos renais, incluindo o glomérulo, têm sido mesangial devem ser mediadas pelo TGF-β. A exposição
muito maiores que as encontradas sistemicamente24. das células mesangiais a altas concentrações de glicose
Observa-se uma resposta vasodilatadora aumentada dos resulta em aumento da secreção do TGF-β por essas célu-
Interação do SRA com o óxido nítrico e endotelina 1- Bright R. Cases and observations illustrative of renal disea-
As células endoteliais produzem substâncias vasodila- se accompanied with the secretion of albuminous urine.
tadoras como o óxido nítrico e vasoconstritoras como a Guys Hosp Rep 1836; 1:338-48.
endotelina-1. 2- Kimmelstiel P, Wilson C. Intercapillary lesions in the glo-
O sistema do óxido nítrico (NO) parece estar ativado meruli of the kidney. Am J Pathol 1936; 12:83-90.
na nefropatia diabética, servindo como um antagonista 3- O’Meara YM, Brady HR, Brenner BM. Glomerulopathies
funcional da angiotensina II28. O NO tem efeitos renais associated with multisystem diseases. In: Braunwald E,
antiproliferativos, diminui a síntese protéica da matriz, Fauci AS, Kasper DL, Hauser, SL, Longo DL, Jameson JL,
editors. Harrison’s Principles of Internal Medicine.
inibe as ações vasoconstritoras da angiotensina II nas
International Edition. New York: McGraw-Hill;
arteríolas glomerulares e diminui a síntese de ECA e a
2001.p.1590-7.
expressão periférica dos receptores AT1. A Ang II induz a
4- Andersen AR, Christiansen JS, Andersen JK. Diabetic
produção de superóxido e a hipertrofia das células mesan-
nephropathy in type 1 (insulin dependent) diabetes: An
giais. O ânion superóxido favorece o crescimento celular epidemiological study. Diabetologia 1983; 25:496-503.
e interage com o NO, reduzindo sua bioatividade29. 5- Borch-Johnsen K. The prognosis of insulin-dependent dia-
A Ang II também tem importante papel na síntese de betes mellitus. An epidemiological approach. Dan Med Bull
endotelina pelas células endoteliais e mesangiais28. Os 1989; 36:336-42.
IECA e os bloqueadores do receptor AT1 reduzem a pro- 6- Lopes de Faria JB. Atualização em fisiologia e fisiopatologia:
dução de endotelina. O papel dessas substâncias e suas Patogênese da nefropatia diabética. J Bras Nefrol 2001;
relações com a angiotensina II na nefropatia diabética 23(2):121-9.
requerem mais investigações. 7- The Diabetes Control and Complications Trial Research
Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the
CONCLUSÃO development and progression of long-term complications
in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med
A fisiopatologia da nefropatia diabética não está com- 1993; 329:977-86.
pletamente elucidada. O tratamento oferecido e o con- 8- Trevisan R, Barnes DJ, Viberti G. Pathogenesis of Diabetic
trole dos pacientes com DM tipo 1 e nefropatia diabéti- Nephropathy. In: John Pickup J, Williams J. Text Book of
ca ainda não podem ser considerados ideais. Diabetes. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science; 1997. p.52.1-
Maiores estudos sobre as bases moleculares da doen- 52.21.
ça, outros mediadores da lesão renal e terapêutica, con- 9- Myers BD, Winetz JA, Chui F, Michaels AS. Mechanisms
siderando o componente genético, ainda se fazem of proteinuria in diabetic nephropathy: a study of glomeru-
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glomerulopathy: the role of glomerular hemodynamic fac-
LEUCOCITÚRIA
URINE LEUKOCYTES
FABIANA CHAGAS CAMARGOS*, LUCIANO CARNEIRO DE LIMA*, EDILBERTO NOGUEIRA MENDES**, MAGDA BAHIA***
RESUMO CONCEITO
A leucocitúria pode ser detectada, no exame de urina rotina, pela A leucocitúria é caracterizada pelo número aumenta-
pesquisa de esterase leucocitária e pelo exame do sedimento uri- do de leucócitos na urina. Na maioria das vezes, refere-se
nário. Admitem-se 5 leucócitos/campo como ponto de corte do
valor de referência. O jato médio urinário constitui a amostra mais
utilizada para a avaliação de leucocitúria. A causa mais comum de * Alunos do curso médico da Faculdade de Medicina (FM), bolsistas do Programa de iniciação à
docência da Pró-Reitoria de Graduação, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
leucocitúria é a infecção bacteriana do trato urinário. Outras cau- ** Professor Titular do Depto. de Propedêutica Complementar (PRO) da FM - UFMG
sas incluem doenças inflamatórias renais ou do trato urinário, cal- *** Professora Assistente do PRO - FM - UFMG