Classificação, diagnóstico e fisiopatologia do diabetes mellitus

ENDOCRINOLOGIA

HISTÓRICO e DEFINIÇÃO
➢ Diabetes mellitus (DM) é um importante e crescente problema de saúde para todos os países,
independentemente do seu grau de desenvolvimento. As primeiras descrições sobre diabetes
aconteceram cerca de 1500 anos a.C., em que foi encontrado um papiro em um túmulo em
Tebas, possivelmente escrito por Hesy-Ra. Nele, a doença estava descrita como um “grande
vazamento de urina e se propõe a tratar com grãos de trigo, frutas e cerveja doce”.
➢ A descrição antiga mais famosa foi realizada por Areteu da Capadócia, pois foi o primeiro a
utilizar o termo diabetes, cujo significado é “passar através de sifão, aqueduto aberto”. Ou seja,
para ele, diabetes é “uma aflição mortal não muito frequente entre homens (lembrando que,
devido à baixa expectativa de vida nessa época, a diabetes tipo 1 era mais frequente),
causando derretimento da carne e membros na urina, os pacientes nunca param de urinar, a
água é fluxo incessante... a vida é curta, desagradável e dolorosa”.
➢ Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), diabetes é uma síndrome metabólica
caracterizada por níveis elevados de glicemia, que com o passar do tempo causa alterações
cardíacas, em vasos, olhos, rins e nervos.

EPIDEMIOLOGIA
➢ O aumento da prevalência do diabetes está associado a diversos fatores, como rápida
urbanização, transição epidemiológica, transição nutricional, maior frequência de estilo de vida
sedentário, maior frequência de excesso de peso, crescimento e envelhecimento populacional
e, também, à maior sobrevida dos indivíduos com diabetes. A OMS estima que glicemia elevada
é o terceiro fator, em importância, da causa de mortalidade prematura, superada apenas por
pressão arterial aumentada e uso de tabaco. Infelizmente, muitos governos, sistemas de saúde
pública e profissionais de saúde ainda não se conscientizaram da atual relevância do diabetes
e de suas complicações.
➢ As tentativas de estudos epidemiológicos para elucidar a história natural e a patogênese do
diabetes baseiam-se apenas nas alterações glicêmicas, apesar da grande variedade de
manifestações clínicas e condições associadas. Nas últimas décadas, várias evidências foram
acumuladas, sugerindo mecanismos etiologicamente diferentes, tais como genéticos,
ambientais e imunológicos, os quais possuem importante papel na patogênese, no curso clínico
e no aparecimento de complicações do diabetes
➢ A tabela abaixo é da Federação Internacional de Diabetes de 2017, que tenta compilar os dados
do mundo inteiro. Em 2017 havia uma previsão de ter 425 milhões de pessoas com diabetes no
mundo, com uma perspectiva de crescimento, chegando em 2045, de 629 milhões. O Brasil é,
atualmente, o quarto país com mais pessoas com diabetes confirmado (cerca de 12 milhões de
pessoas), sendo que a previsão é de que em 2045 estejamos em quinto lugar.

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Ana Júlia – 81
 ➢ Tanto a frequência de novos casos (incidência) como a de casos existentes (prevalência) são
informações importantes para o conhecimento da carga que o diabetes representa para os
sistemas de saúde. A incidência traduz o risco médio da população em adquirir a doença, além
de servir de parâmetro para a avaliação do impacto produzido por medidas de prevenção. A
prevalência é um indicador da magnitude da carga
atual que a doença representa para os serviços de
saúde e para a sociedade, bem como um preditor da
futura carga que as complicações crônicas do
diabetes representarão. Um estudo ELSA (ao lado),
mostrou que quanto mais as pessoas envelhecem, mais
alteração do metabolismo dos carboidratos elas têm
(em azul está o DM). Observe que, aos 74 anos,
praticamente 100% da população brasileira tem
alguma alteração.

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Ana Júlia – 81
 ➢ Além de representar uma importante carga financeira para indivíduos com a doença e suas
famílias, em razão dos gastos com insulina, antidiabéticos orais e outros medicamentos essenciais,
o diabetes também tem um relevante impacto econômico nos países e nos sistemas de saúde.
Isso decorre de maior utilização dos serviços de saúde, perda de produtividade e cuidados
prolongados requeridos para tratar suas complicações crônicas, como insuficiência renal,
cegueira, problemas cardíacos e pé diabético, conforme veremos nas próximas aulas. A maioria
dos países despende em casos de diabetes entre 5 e 20% do seu gasto total com saúde. Com
esse custo elevado, o diabetes é um importante desafio para os sistemas de saúde e um
obstáculo para o desenvolvimento econômico sustentável.

CLASSIFICAÇÃO
➢ Quanto à classificação do DM, temos:
1. NIH (1979):
- DM insulino dependente (DM I)
- DM não insulino dependente (DM II)
As críticas são de que a classificação do diabetes mellitus não deveria ser realizada de
acordo com seu tratamento, mas sim de acordo com sua fisiopatologia. Outro grande
inconveniente é que muitas pessoas que possuem o tipo II, ao longo dos anos mudam seu
tratamento, e passam a utilizar insulina. Portanto, essa classificação não é usada mais.

2. ADA + OMS (1997): Dividido em 4 formas

- DM 1:
* O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune, poligênica, decorrente de
destruição das células β-pancreáticas, ocasionando deficiência completa na produção de
insulina (hipoinsulinismo absoluto). Estima-se que mais de 88 mil brasileiros tenham DM1 e que
o Brasil ocupe o terceiro lugar em prevalência de DM1 no mundo, segundo a International
Diabetes Federation. Embora a prevalência de DM1 esteja aumentando, corresponde a
apenas 5 a 10% de todos os casos de DM.
* É mais frequentemente diagnosticado em crianças, adolescentes e, em alguns casos, em
adultos jovens, afetando igualmente homens e mulheres (o pico de incidência é na idade
pré escolar e puberdade [jovens]).
* Subdivide-se em DM tipo 1A e DM tipo 1B, a depender da presença ou da ausência
laboratorial de autoanticorpos circulantes, respectivamente. Ou seja, pode ser
imunomediado (tem auto anticorpos presentes) em 90% dos casos (tipo 1A) ou idiopático
(não consegue detectar o autoanticorpo [não quer dizer que não exista]) em 10% dos casos
(tipo 1B).
* Tem maior incidência em países nórdicos, como Finlândia (37:100 mil), Suécia (27:100 mil)
e Noruega (22:100 mil). No Brasil, estamos em uma posição intermediária, sendo cerca de 10
para cada 100 mil habitantes.
* Como dito, há relação com a história familiar, e
quando a mãe tem DM1 o risco é de 3%, quando é o pai
é 6%, em casos de gêmeos idênticos é entre 30-50%. Ou
seja, tem influência genética, sendo que o principal
marcador descoberto é o HLA (se tiver o HLA DR3 e 4 há
maior risco de DM1, se tiver o HLA DR2 há um menor risco.
Cerca de 95% dos pacientes com DM1 tem DR3 ou DR4,
porém cerca de 45-50% dos não diabéticos possuem DR3
ou DR4, ou seja, não são exclusivos da DM). Portanto,
apenas 10-15% dos pacientes recém diagnosticados tem
pais ou parentes de primeiro grau com DM1.

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Ana Júlia – 81
 * Também como mencionado, a característica que define o DM1 é a autoimunidade. Pode
ocorrer um erro no sistema imune atingindo células β-pancreáticas, que têm proteínas com
hemoglobina com alguns peptídeos estranhos (principalmente
proteínas do leite da vaca). Os principais autoanticorpos são
anticorpo anti-ilhota (islet cell antibody, ICA), autoanticorpo
anti-insulina (insulin autoantibody, IAA), anticorpo
antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD65), anticorpo
antitirosina-fosfatase IA-2 e IA-2B e anticorpo antitransportador
de zinco (Znt8).
* Dentre os fatores ambientais, devemos prestar atenção
além da genética, como as infecções virais (Coxsackie, Herpes,
Rubéola, Citomegalovírus, Sarampo, Echovirus, ou seja, vírus que
estão implicados no desenvolvimento do DM1).
* Na história natural do DM1, no início temos uma
predisposição genética e em algum momento ocorre um gatilho ambiental (como uma
infecção viral, por exemplo). A partir desse momento ativa-se um processo de autoimunidade
celular (células T), começa-se a produzir autoanticorpos, e desenvolve-se uma insulinite
(linfócitos infiltrando as células β e as ilhotas pancreáticas). Consequentemente, diminui-se a
massa de células β, formando a fase de pré-diabetes, na qual ocorre perda da primeira fase de
secreção da insulina. Isso evolui para intolerância à glicose e dá início realmente ao diagnóstico
de diabetes.

* Lembre-se, que a secreção da insulina normal é bimodal,

como no gráfico, ou seja, temos dois picos de secreção, a
primeira é liberação rápida dos grânulos estocados de insulina,
e depois uma liberação mais lenta e duradoura de menor
intensidade.

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Ana Júlia – 81
 * A denominação 1B, ou idiopático, é atribuída aos casos de DM1 nos quais os
autoanticorpos não são detectáveis na circulação. O diagnóstico apresenta limitações e
pode ser confundido com outras formas de DM diante da negatividade dos autoanticorpos
circulantes, de modo concomitante com a necessidade precoce de insulinoterapia plena.
As recomendações terapêuticas são as mesmas do DM tipo 1A e não há evidências de riscos
distintos para as complicações crônicas entre os subtipos.

- DM 2:
* O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) corresponde a 90 a 95% de todos os casos de DM. Possui
etiologia complexa e multifatorial, envolvendo componentes genéticos e ambientais.
Geralmente, o DM2 acomete indivíduos a partir da quarta década de vida, embora se
descreva, em alguns países, aumento na sua incidência em crianças e jovens.
* Trata-se de doença poligênica, com forte herança familiar, ainda não completamente
esclarecida, cuja ocorrência tem contribuição significativa de fatores ambientais (quando
há irmãos gêmeos idênticos, o risco é de quase 100%, quando há irmãos não gêmeos o risco
é de 30-40%). Dentre eles, hábitos dietéticos e inatividade física, que contribuem para a
obesidade, destacam-se como os principais fatores de risco. Ou seja, a maior incidência é
nos pacientes adultos acima de 40 anos e com obesidade, concentrando a gordura na
região abdominal (gordura visceral). Nesses casos ocorre a resistência à ação da insulina e
deficiência relativa de insulina (déficit secretório das células β → hipoinsulinismo relativo).
Portanto, a genética da DM2 é complexa e mal definida.
* Sua fisiopatologia, diferentemente dos marcadores presentes no DM1, não apresenta
indicadores específicos da doença, conforme veremos abaixo. Em pelo menos 80 a 90% dos
casos, associa-se ao excesso de peso e a outros componentes da síndrome metabólica. Na
maioria das vezes, a doença é assintomática ou oligo sintomática por longo período, sendo
o diagnóstico realizado por dosagens laboratoriais de rotina ou manifestações das
complicações crônicas.
* Com menor frequência, indivíduos com DM2 apresentam sintomas clássicos de
hiperglicemia (poliúria, polidipsia, polifagia e emagrecimento inexplicado). Raramente a cetoacidose
diabética consiste na manifestação inicial do DM2.
* Os consagrados fatores de risco para DM2 são: história familiar da doença, avançar da
idade, obesidade, sedentarismo, diagnóstico prévio de pré-diabetes ou diabetes mellitus
gestacional (DMG) e presença de componentes da síndrome metabólica, tais como
hipertensão arterial e dislipidemia. É mandatório para indivíduos com sinais e sintomas coleta
de exames para confirmação diagnóstica de DM2. Ainda que assintomáticos, a presença de
fatores de risco já impõe rastreamento para diagnóstico precoce.
* O quadro abaixo apresenta a proposta da ADA para rastreamento de DM2. Se a
investigação laboratorial for normal, sugere-se repetição do rastreamento em intervalos de 3
anos ou mais frequentemente, se indicado. Na presença de pré-diabetes, recomenda-se
reavaliação anual.

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Ana Júlia – 81
 A DM2 tem grande relação com a epidemia da
obesidade, pela má alimentação e sedentarismo,
principalmente nos últimos 30-50 anos!

* A fisiopatologia da hiperglicemia pode ter duas origens:

► Resistência à ação da insulina: insulina não funciona
muito bem, e se isso acontece no fígado, faz com que ele
produza mais glicose, levando à hiperglicemia. Ou, se
acontecer em tecidos periféricos, há menor captação de
glicose, fazendo com que mais glicose fique no vaso, e maior
serão as concentrações dessa glicose na corrente sanguínea.
► Secreção deficiente de insulina: o pâncreas não
consegue produzir a quantidade adequada para manter a
glicose normal.

Porém, atualmente acredita-se que há mais pontos que podem determinar uma
hiperglicemia, conhecido como OCTETO. Inclui: redução do efeito incretínico, redução da
secreção de insulina pela célula β, aumento da secreção de glucagon pela célula alfa,
aumento da produção hepática, disfunção neurotransmissora, redução na captação da
glicose, alteração na reabsorção da glicose, aumento na lipólise.

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Ana Júlia – 81
 ► RESUMINDO: o desenvolvimento e a perpetuação da hiperglicemia ocorrem
concomitantemente com hiperglucagonemia, resistência dos tecidos periféricos à ação da
insulina, aumento da produção hepática de glicose, disfunção incretínica, aumento de
lipólise e consequente aumento de ácidos graxos livres circulantes, aumento da reabsorção
renal de glicose e graus variados de deficiência na síntese e na secreção de insulina pela
célula β-pancreática.

* Quanto à evolução do quadro de DM 2: quando a pessoa começa a envelhecer e ganhar

peso, a primeira coisa que começa a aumentar é a resistência à ação da insulina, ou seja,
ela começa a não agir de forma tão adequada, o que é compensado pelo aumento na
secreção da insulina. Com isso, os níveis de glicose tendem a não se alterar tanto nesse
período. Com o passar do tempo, a resistência à insulina tende a se estabilizar, e assim chega
uma hora que as células β não conseguem mais aumentar sua produção de insulina,
causando o aumento da glicemia. É nesse momento que ocorre o diagnóstico de diabetes. Além
disso, a célula β passa a produzir cada vez menos insulina, mesmo com a resistência tendo
parado de aumentar, portanto os níveis de glicose aumentam exponencialmente. No fim do
quadro, o paciente com DM2 está praticamente com o mesmo quadro do DM1.

* Como dito, dentre os fatores de risco para DM2 temos idade maior que 45 anos,
obesidade, paciente de primeiro grau acometido, etnia, histórico de diabetes gestacional,
histórico de doenças cardiovasculares, estados pré diabéticos, hipertensão, HDL < 35, TG >
250, síndromes dos ovários policísticos e acantose nigricans.

- Outros tipos específicos:

* Defeitos genéticos da função da célula β: formas monogênicas, na infância tardia ou
antes dos 25 anos, que possuem um defeito parcial em um mecanismo de liberação de
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Ana Júlia – 81
 insulina. Uma das principais representantes é a MODY (maturity onset diabetes of the young),
uma herança autossômica dominante, em há a instalação precoce da hiperglicemia em
jovens, magros, porém com alteração na secreção de insulina.
* LADA (DM autoimune latente do adulto): semelhante ao DM1, de evolução lenta,
frequente em adultos de 30-50 anos, magros. Possui, ainda, associação com outras doenças
auto imunes (como tireoidite de Hashimoto), e presença de anticorpos anti GAD+.
* Defeitos genéticos da ação da insulina: mutação do receptor da insulina.
* Doenças do pâncreas exócrino: pancreatite, trauma, infecção, cirurgia, carcinoma,
hemocromatose, fibrose cística.
* Endocrinopatias: acromegalia, Cushing, feocromocitoma, hipertireoidismo.
* Indução por drogas ou produtos químicos: tiazídicos, fenitoína, corticoides,
anticoncepcionais orais, psicotrópicos (aumentam o apetite).
* Infecções.
* Formas incomuns de diabetes imunomediado: síndrome do homem rígido (Stiff man).

- DM gestacional: A gestação consiste em condição diabetogênica, uma vez que a placenta

produz hormônios hiperglicemiantes e enzimas placentárias que degradam a insulina, com
consequente aumento compensatório na produção de insulina e na resistência à insulina,
podendo evoluir com disfunção das células β. O DMG trata-se de uma intolerância a
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 carboidratos de gravidade variável, que se inicia durante a gestação atual, sem ter
previamente preenchido os critérios diagnósticos de DM. O DMG traz riscos tanto para a mãe
quanto para o feto e o neonato, sendo geralmente diagnosticado no segundo ou terceiro
trimestres da gestação. Pode ser transitório ou persistir após o parto, caracterizando-se como
importante fator de risco independente para desenvolvimento futuro de DM2. A prevalência
varia de 1 a 14% a depender da população estudada e do critério diagnóstico adotado.
Vários fatores de risco foram associados ao desenvolvimento de DMG, conforme mostra o
quadro abaixo.

SINTOMATOLOGIA e AVALIAÇÃO
➢ Quanto aos sintomas do diabetes, ela é conhecida como a doença dos 4 “Ps":
1. Poliúria: eliminação de grande volume de urina num dado período
2. Polidipsia: sede excessiva.
3. Polifagia: apetite exagerado.
4. Perda de peso.
➢ Quanto aos outros sintomas, pode ocorrer: fraqueza, sonolência, câimbras, formigamento e
dormência nas mãos, baixa resistência às infecções e impotência sexual.
➢ Como dito acima, um estudo de Berlin avaliou os sintomas de diversos pacientes, e pode ser
observado que apenas 25% dos pacientes com diabetes tinham sintomas, e 75% dos diabéticos
não tinham nenhum sintoma, e eram diagnosticados com os exames de rotina. Portanto, vale a
pena realizar o screening para DM tipo 2, pois é uma doença com prevalência alta.
➢ O screening, como mencionado, é realizado quando o paciente segue os seguintes critérios:
1. Sobrepeso (IMC > 25) + 2 fatores de risco para DM2.
2. Acima de 45 anos a cada 3 anos.
3. Abaixo de 45 anos + fator de risco (histórico familiar, sobrepeso, sedentarismo, etnia de risco,
glicemia de jejum alterada, intolerância à glicose prévia, hipertensão arterial, dislipidemia,
diabetes gestacional, histórico de macrossomia [bebê acima de 4kg] e síndrome dos ovários
policísticos).

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 ➢ Outra forma de avaliar o paciente é através do escore FINDRISC, que avalia o risco de diabetes
de acordo com vários critérios. Para cada resposta o paciente adquire uma determinada
pontuação e com isso avalia-se o risco de ter diabetes nos próximos 10 anos.

DIAGNÓSTICO
➢ Na história natural do DM, alterações fisiopatológicas precedem em muitos anos o diagnóstico
da doença. A condição na qual os valores glicêmicos estão acima dos valores de referência,
mas ainda abaixo dos valores diagnósticos de DM, denomina-se pré-diabetes. Conforme
veremos, a resistência à insulina já está presente e, na ausência de medidas de combate aos
fatores de risco modificáveis, ela evolui frequentemente para a doença clinicamente manifesta
e associa-se a risco aumentado de doença cardiovascular e complicações. Na maioria dos
casos de pré-diabetes ou diabetes, a condição é assintomática e o diagnóstico é feito com base
em exames laboratoriais. As categorias de tolerância à glicose são definidas com base nos
seguintes exames:
- Glicemia em jejum: coletada em sangue periférico após jejum calórico de no mínimo 8 horas.
O valor de corte é 126 mg/dL.
- Teste de tolerância oral à glicose (TOTG): previamente à ingestão de 75 g de glicose dissolvida
em água, coleta-se uma amostra de sangue em jejum para determinação da glicemia. Coleta-
se outra, então, após 2 horas da sobrecarga oral. Importante reforçar que a dieta deve ser a
habitual e sem restrição de carboidratos pelo menos nos 3 dias anteriores à realização do teste.
Permite avaliação da glicemia após sobrecarga, que pode ser a única alteração detectável no
início do DM, refletindo a perda de primeira fase da secreção de insulina. O valor de corte é de
200 mg/dL.
- Hemoglobina glicada (HbA1c): oferece vantagens ao refletir níveis glicêmicos dos últimos 3 a 4
meses e ao sofrer menor variabilidade dia a dia e independer do estado de jejum para sua
determinação. Vale reforçar que se trata de medida indireta da glicemia, que sofre interferência
de algumas situações, como anemias, hemoglobinopatias e uremia, nas quais é preferível
diagnosticar o estado de tolerância à glicose com base na dosagem glicêmica direta. Outros
fatores, como idade e etnia, também podem interferir no resultado da HbA1c. Por fim, para que
possa ser utilizada no diagnóstico de DM, a determinação da HbA1c deve ocorrer pelo método

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 padronizado no Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e certificado pelo National
Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP). O valor de corte é de 6,5%.

► A confirmação do diagnóstico de DM requer repetição dos exames alterados, idealmente o

mesmo exame alterado em segunda amostra de sangue, na ausência de sintomas inequívocos
de hiperglicemia. Pacientes com sintomas clássicos de hiperglicemia, tais como poliúria,
polidipsia, polifagia e emagrecimento, devem ser submetidos à dosagem de glicemia ao acaso
e independente do jejum, não havendo necessidade de confirmação por meio de segunda
dosagem caso se verifique glicemia aleatória ≥ 200 mg/dL. Os valores de normalidade para os
respectivos exames, bem como os critérios diagnósticos para pré-diabetes e DM mais aceitos e
adotados pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD), encontram-se abaixo.

A presença de sintomas clássicos (4 Ps) de hiperglicemia, e glicemia ao

acaso acima de 200 mg/dL, é o único caso em que não precisa ser repetido o teste!

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 ➢ Como já colocado acima, conseguimos categorizar os pacientes de acordo com o metabolismo
de carboidratos, da seguinte forma:

- O grupo com tolerância à glicose diminuída, muitas vezes se sobrepõe ao de DM, sendo um
grupo com maior risco de desenvolver diabetes e cardiovascular!

➢ As categorias de pré-diabetes, além de conferirem risco aumentado para desenvolvimento de DM,

também estão associadas a maior risco de doença cardiovascular e complicações crônicas. É
considerado quando: glicemia de jejum está entre 100-125 mg/dL (glicemia de jejum alterada),
teste de tolerância à glicose com valor entre 140-199 mg/dL, ou hemoglobina glicada entre 5,7-
6,4%.

Para tratamento, temos:

1. Medidas não farmacológicas: dieta para perda de 5-7% do peso em 6 meses, atividade física
150 minutos por semana (em 5 vezes de 30 minutos), e intervenções assistidas por tecnologia
(telemedicina).
2. Medidas farmacológicas (metformina): é mais efetivo em IMC > 35, história prévia de DM
gestacional e hemoglobina glicada > 6%, ou para aqueles nos quais a HbA1c aumenta
mesmo com as mudanças do estilo de vida. Nesses pacientes, deve-se considerar o
monitoramento periódico dos níveis séricos de vitamina B12, especialmente se eles
apresentarem anemia ou neuropatia periférica. É menos efetivo para pacientes maiores de
60 anos.

► A metformina é segura e barata, porém só vale a pena ser indicada na prevenção da DM tipo
2 e em pacientes de muito alto risco. Os critérios do ADA são: presença de múltiplos fatores de
risco para DM tipo 2 e piora progressiva do controle glicêmico a despeito das mudanças de estilo
de vida, mesmo que ainda não se tenham atingido a faixa diabética.

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 ► O pré-diabetes ainda não é considerado uma doença, porém é uma situação que expõe ao
risco e aumenta o risco cardiovascular. Aqui, usa-se a metformina direto, em dose efetiva, e por
longo período de tempo.

TAKE HOME POINTS

➢ Pré-diabetes é diferente de intolerância à glicose. A intolerância é um subtipo de pré-diabetes,
assim como a glicemia de jejum alterada e a hemoglobina glicada no valor do critério. Portanto,
o exame recomendado para o diagnóstico é a glicemia de jejum.
➢ Os pacientes com o valor alterado entre 100-126 mg/dL devem ter a investigação
complementada com a curva glicêmica (ingesta de 75 g de glicose → teste de tolerância oral).
➢ Os critérios diagnósticos para DM1 são semelhantes aos utilizados no DM2. No primeiro caso,
porém, comumente a sintomatologia já chama muito mais a atenção do clínico do que no
segundo caso.

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