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Fisiopatologia da diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 (100 perguntas chave na

diabetes)

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José Silva-Nunes
Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Central
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Capítulo 2
Fisiopatologia da diabetes
mellitus tipo 1 e tipo 2
J. Silva Nunes
A diabetes tipo 1 é uma doença
hereditária?
A diabetes tipo 1 tem uma forte predisposição
genética. A demonstração do caráter hereditário
da diabetes tipo 1 resultou, inicialmente, da de-
monstração de uma maior incidência da doença
em familiares de primeiro grau. Entre a população
geral, o risco de desenvolver diabetes tipo 1 é de
0,4%. Contudo, consoante a diabetes tipo 1 es-
teja presente em irmãos, na mãe ou no pai, o
risco de desenvolver a doença é de 6-7%, de
1,3-4% e de 6-9%, respetivamente. A maior ex-
pressão deste determinismo genético, como seria de
esperar, ocorre entre gémeos monozigóticos (50 a
70% de risco de desenvolvimento da doença).
Cerca de 50% da hereditariedade da diabetes
tipo 1 é representada pela região do antigénio
leucocitário humano (human leukocyte antigen
– HLA), no cromossoma 6p21. O maior risco de
doença está ligado aos haplótipos de HLA classe II,
em particular os haplótipos DR4-DQ8 e DR3-DQ2.
Cerca de 90% dos indivíduos com diabetes tipo 1
apresentam um destes haplótipos e a presença
concomitante de ambos ocorre em cerca de 30-40%
das pessoas portadoras da doença. Também exis-
tem haplótipos protetores, como o DRB1*15:-
01-DQA1*0102-DQB1*0602 (que está presente
em cerca de 20% da população geral mas apenas
em 1% das crianças com diabetes tipo 1), o DRB1
14:01-DQA1 01:01-DQB1 05:03 e o DRB1*04:03.
Os alelos HLA de classe I também estão ligados
ao risco de diabetes tipo 1 e interagem com os
100 perguntas chave na diabetes 1
genes da classe II. Por exemplo, os haplótipos
B*5701 e A*03 conferem proteção, enquanto o
B*3906 aumenta o risco de diabetes tipo 1.
Todos os fatores genéticos identificados até à
atualidade podem explicar cerca de 80% da he-
reditariedade da diabetes tipo 1. Além do HLA,
outros fatores genéticos como o gene da insulina
(localizado no cromossoma 11p15), da helicase
induzida por interferão (IFH1), da subunidade a
do recetor da interleucina-2 (IL2αR), da SUMO4
(small ubiquitin-like modifier 4 protein), do BACH2
(basic leucine zipper transcription factor 2) e o
polimorfismo rs2476601 da PTPN22 (protein ty-
rosine phosphatase non-receptor type 22) tam-
bém influenciam o risco de diabetes tipo 11,2,3.
Existem fatores ambientais envolvidos
na génese da diabetes tipo 1?
Os fatores ambientais parecem desempenhar
um papel importante na patogénese da diabetes
tipo 1. Entre estes incluem-se vírus, toxinas e
nutrientes mas o seu real papel na etiopatogéne-
se da doença permanece obscuro.
A implicação de infeções virais resultou de
observações epidemiológicas. As crianças expos-
tas à rubéola durante a vida fetal tinham uma
maior incidência de diabetes tipo 1. Por outro
lado, foi demonstrada a existência de ácido ri-
bonucleico (ARN) viral no seu pâncreas. Os ente-
rovírus também podem desempenhar um papel
importante na fase inicial do desenvolvimento da
diabetes tipo 1 através de ativação da imunidade
J. Silva Nunes
inata. Outro mecanismo pelo qual a resposta au-
toimune pode ser induzida pelos vírus é o do
mimetismo molecular, em que a resposta imune
é dirigida contra antigénios pancreáticos, devido
a homologia estrutural com antigénios virais, re-
sultando em destruição celular. Por exemplo, exis-
te uma semelhança significativa na sequência de
aminoácidos entre a proteína P2-C do vírus Cox-
sackie B4 e a descarboxilase do ácido glutâmico
(GAD65) das células β pancreáticas.
A importância da dieta no desenvolvimento da
diabetes tipo 1 continua controversa. Em vários
estudos, foram relatadas associações de introdu-
ção precoce na dieta infantil de leite de vaca com
risco aumentado para a doença. Estudos experi-
mentais demonstraram que uma parte particular
da albumina, contida no leite de vaca e conhe-
cida como ABBOS, assemelha-se à proteína p69
encontrada na superfície das células β pancreá-
ticas, explicando a ocorrência de reação cruzada.
A integração precoce dos cereais na dieta da
criança, a exposição a nitrato, o deficiente aporte
de ácidos gordos ómega-3, a deficiência de vita-
mina D, alteração da microflora intestinal (com
uma proporção reduzida de firmicutes vs. bacte-
roidetes) e o tipo de parto (risco aumentado de
diabetes tipo 1 em crianças nascidas por cesaria-
na) também foram implicados. A vacinação (se-
guindo o Plano Nacional de Vacinação) não pa-
rece estar associada a um risco aumentado de
desenvolvimento da doença4,5.
Quais os mecanismos envolvidos no
desenvolvimento da diabetes tipo 1?
A diabetes tipo 1 é uma doença autoimune
que está associada ao aparecimento de autoanti-
corpos contra epítopos das células β pancreáticas,
muitos meses, ou anos, antes do início dos sinto-
mas. Os autoanticorpos carateristicamente asso-
ciados à diabetes tipo 1 são aqueles que visam a
insulina (anticorpos anti-insulina), a descarboxilase
de ácido glutâmico de 65 kDa (anticorpos anti-
GAD65), a proteína 2 associada ao insulinoma
(anticorpos anti-IA 2) ou o transportador de zinco
8 (anticorpos anti-ZNT8).
2 100 perguntas chave na diabetes
A destruição das células β do pâncreas en-
dócrino ocorre muito provavelmente através da
apoptose, um mecanismo também conhecido
como morte celular programada. A indução da
reação inflamatória, com altos níveis de citocinas
pró-inflamatórias interleucina 1 (IL-1), fator de ne-
crose tumoral-α (TNF-α) e interferão-γ (INF-γ), é
induzida pelos linfócitos T autorreativos dentro do
microambiente dos ilhéus de Langerhans. A apop-
tose também pode ser induzida, diretamente, pelo
contacto de linfócitos T ativados com as células β
através da interação com o ligando Fas/Fas. Antes
do início clínico da diabetes tipo 1, é observada
uma inflamação crónica dentro dos ilhéus de Lang-
erhans, com a participação de linfócitos T, macró-
fagos, linfócitos B e células dendríticas, com con-
sequente atrofia das células β.
A patogénese da diabetes tipo 1 tem sido
sugerida como um contínuo que pode ser dividido
em vários estádios relacionados com os níveis de
autoanticorpos e com o progresso na destruição
das células β, com consequente redução progres-
siva na capacidade secretora pancreática e surgi-
mento de sintomatologia associada à hiperglice-
mia e ao aumento dos níveis de corpos cetónicos6.
A diabetes tipo 1 associa-se
frequentemente a outras doenças?
Sendo a diabetes tipo 1 uma doença autoimu-
ne, aquela autoimunidade pode, igualmente, en-
volver outros órgãos. As doenças autoimunes
específicas destes órgãos podem fazer parte de
uma síndrome poliglandular autoimune, definida
como uma desordem funcional de duas ou mais
glândulas. As síndromes poliglandulares autoimu-
nes são caraterizadas por insuficiência funcional
de múltiplos órgãos endócrinos secundários a um
processo destrutivo imunologicamente mediado.
Contudo, a autoimunidade também se pode
estender a órgãos não endócrinos. Os proces-
sos autoimunes destes distúrbios parecem estar
associados a uma resposta progressiva, dirigida
por células T, resultando na produção de au-
toanticorpos específicos de órgãos e sua sub-
sequente destruição, fenómeno semelhante ao
 10 Perguntas sobre a fisiopatologia da diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2
observado na diabetes tipo 1 isolada (fora des-
tas síndromes).
A síndrome poliglandular autoimune mais fre-
quente, a de tipo 2, pode apresentar-se com doença
de Addison, tiroidite autoimune e diabetes tipo 1,
podendo, eventualmente, acompanhar-se de hi-
pogonadismo, vitiligo, miastenia gravis ou alope-
cia. Mais raras são a Immunodeficiency, Polyendo-
crinopathy, and Enteropathy, X-Linked Syndrome
(IPEX) e a síndrome poliglandular autoimune de
tipo 1 (caraterizada pela presença de doença
de Addison, candidíase mucocutânea e hipo-
paratiroidismo autoimune; adicionalmente, pode
ocorrer diabetes tipo 1, doença de Graves, hipo-
gonadismo, vitiligo ou anemia perniciosa) 7.
A diabetes tipo 1 é uma doença
passível de ser prevenida?
Vários estudos tentaram a prevenção primária
da diabetes tipo 1 através da modificação da
dieta, através de enriquecimento em ácidos gor-
dos ómega-3 ou tratamento com insulina em
crianças familiares de pessoas com a doença, an-
tes do aparecimento de autoanticorpos anti-ilhéus.
Contudo, em nenhum deles foi demonstrada uma
evidência inequívoca de sucesso.
Também foram desenvolvidos estudos de pre-
venção secundária, com intervenções após o apa-
recimento de um ou mais autoanticorpos anti-i-
lhéus, envolvendo administração de insulina (oral
ou subcutânea), fármacos imunossupressores (aba-
tacept, teplizumab, etc.), formulações de GAD65
com alumínio e formulações de nicotinamida. Em-
bora a administração de insulina oral tenha atra-
sado o início da diabetes tipo 1 em indivíduos com
altos níveis de autoanticorpos anti-insulina, não
foram demonstrados efeitos protetores naqueles
estudos de prevenção da diabetes tipo 18.
Qual a influência da hereditariedade
no desenvolvimento da diabetes
tipo 2?
A diabetes tipo 2 tem um forte componente
hereditário. O risco relativo de diabetes tipo 2 em
100 perguntas chave na diabetes 3
irmãos de uma pessoa com a doença, em com-
paração com famílias em que nenhum dos ir-
mãos a tem, é duas a três vezes maior; o risco
aumenta para 30 se dois dos irmãos tiverem
diabetes tipo 2. O risco de passar a diabetes tipo
2 à descendência é maior quando é a mãe que
tem a doença e menor quando é o pai. Contudo,
se ambos os progenitores desenvolverem diabe-
tes tipo 2, o risco de doença entre a sua descen-
dência aumenta exponencialmente. A identifica-
ção dos genes que são responsáveis por ​​ doenças
poligénicas complexas, como a diabetes tipo 2,
tem sido um desafio. Embora a associação mais
forte seja com o polimorfismo rs7903146 do gene
transcription factor 7 like 2 (TCF7L2), outros po-
limorfismos nos genes SLC30A8 (que codifica um
transportador de zinco que é necessário para ar-
mazenar insulina); fat mass and obesity-associa-
ted (FTO – gene associado ao risco de obesidade);
o gene que codifica uma proteína reguladora de
glicocinase (GCKR); que codifica canais de potás-
sio dependentes de ATP (KCNJ11), entre outros,
mostraram estar associados a risco aumentado de
diabetes tipo 2. Estas variantes genéticas têm efei-
tos modestos, aumentando o risco em 10-20%
e, por outro lado, grande parte da população sem
diabetes tipo 2 apresenta variantes de risco para
a doença (a frequência média de um alelo de
risco associado a diabetes tipo 2 é de 54%).
Assim, a hereditariedade não pode ser expli-
cada pelos polimorfismos atualmente identifica-
dos. Outras hipóteses explicativas para a heredi-
tariedade verificada na diabetes tipo 2 seriam
estarmos perante uma doença poligénica ou o
facto de surgir com maior frequência dentro de
cada família resultar de interação do material ge-
nético com o ambiente, resultando em alterações
epigenéticas (metilação do DNA e/ou modifica-
ções da cromatina)9,10.
Quais os fatores ambientais mais
importantes na génese da diabetes
tipo 2?
As pessoas que apresentam alto risco gené-
tico de diabetes tipo 2 poderão desenvolver a
J. Silva Nunes
doença mediante exposição a determinadas con-
dições ambientais. As alterações alimentares (com
consumo calórico exagerado) e de atividade física
(com aumento do sedentarismo) aumentam o
risco de diabetes tipo 2 por aumento na adiposi-
dade corporal. A epidemia global de obesidade
será, provavelmente, a principal causa para a epi-
demia de diabetes tipo 2. No entanto, a adiposi-
dade excessiva parece não explicar, na totalidade,
o aumento do risco de diabetes tipo 2, deixando
espaço para outros potenciais fatores contributivos:
– A quantidade total e o tipo de alimentos con-
sumidos (independentemente das implicações
sobre a adiposidade corporal) – uma alimen-
tação rica em fibras está associada a um me-
nor risco de diabetes; o consumo de alimentos
de alta densidade energética, farinhas refina-
das e bebidas açucaradas aumenta o risco de
desenvolver a doença;
– O tempo de inatividade física (também inde-
pendentemente das implicações sobre a adi-
posidade corporal) – o sedentarismo parece
aumentar o risco de diabetes tipo 2 em cerca
de 30 a 50%;
– A duração e qualidade do sono – para que
não seja aumentado o risco de diabetes, cada
pessoa deveria ter sete a oito horas por noite
de sono de boa qualidade; o seu encurtamen-
to, de forma mantida, está associado a maior
risco de diabetes tipo 2;
– O nível de stresse emocional, a ansiedade e a
depressão são fatores que aceleram a evolu-
ção para a diabetes;
– O status socioeconómico associa-se, inversa-
mente, ao risco de diabetes;
– Consumo regular de café – parece existir uma
relação inversa entre a dose regular de café
(normal ou descafeinado) e o risco de diabe-
tes tipo 2;
– O consumo moderado de álcool está associa-
do a menor risco de diabetes;
– Presença de hábitos tabágicos – quando com-
parado com os não fumadores, a exposição
ao fumo de cigarro (ativa ou passiva) encon-
tra-se associada a aumento do risco de dia-
betes tipo 211.
4 100 perguntas chave na diabetes
À luz do conhecimento atual, quais
os mecanismos fisiopatológicos
envolvidos na génese da diabetes
tipo 2?
A resistência à ação da insulina a nível do
músculo e do fígado e o compromisso na secre-
ção de insulina pelas células β dos ilhéus de Lan-
gerhans são os principais defeitos fisiopatológicos
envolvidos na génese da diabetes tipo 2. A menor
capacidade secretora é o resultado da morte ce-
lular programada (apoptose) das células β, do
efeito de glicotoxicidade e lipotoxicidade sobre as
células β remanescentes e da resistência daquelas
à ação estimulatória do péptido 1 semelhante ao
glucagon (glucagon-like peptide  1 [GLP-1]). Por
outro lado, a diabetes tipo  2 carateriza-se pela
presença de uma hiperglucagonemia relativa (ní-
veis de glucagon mais elevados do que seria pre-
sumível face aos níveis de glicose circulante) e um
aumento na sensibilidade hepática ao glucagon,
resultando em aumento na produção hepática de
glicose.
A insulinorresistência periférica, a nível dos
adipócitos, resulta em aumento da lipólise e con-
sequente aumento dos níveis de ácidos gordos
livres circulantes (FFA). Estes vão agravar a resis-
tência à ação da insulina a nível muscular e
hepática e exercem um efeito tóxico (lipotoxici-
dade) sobre a capacidade secretora das células β
pancreáticas. A maior reabsorção renal de gli-
cose por aumento da atividade dos cotranspor-
tadores tipo 2 de sódio-glicose (SGLT2), com
consequente aumento do limiar renal de glico-
se, contribui para o aumento da glicemia.
Também, o processo inflamatório subclínico e
a resistência vascular à ação vasodilatadora da
insulina (com compromisso na chegada da glico-
se e da insulina aos tecidos) comprometem a
normal resposta à ação da insulina, a nível dos
vários tecidos e órgãos-alvo.
Por outro lado, também se verifica uma resis-
tência à ação inibidora do apetite exercida pela
insulina, leptina, GLP-1, amilina e péptido YY, bem
como uma diminuição nos níveis de dopamina e
aumento nos de serotonina a nível do sistema
 10 Perguntas sobre a fisiopatologia da diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2
nervoso central (SNC) contribuem para o aumen-
to de peso, exacerbando a insulinorresistência10.
A que outras patologias a diabetes
tipo 2 está habitualmente associada?
A diabetes tipo 2 tem, na sua fisiopatologia,
uma alteração na resposta periférica à ação da
insulina e encontra-se, frequentemente, associada
a outras condições associadas a insulinorresistência:
obesidade de tipo central; hipertensão arterial; dis-
lipidemia aterogénica; esteatose hepática/esteato-
-hepatite não-alcoólica e aceleração no fenómeno
aterogénico, entre outras. A maior probabilidade
de apresentação concomitante, num mesmo indi-
víduo, de patologias que têm na insulinorresistên-
cia o seu denominador comum, deu origem ao
conceito de síndrome metabólica. A marcada asso-
ciação entre obesidade e diabetes tipo 2 traduz-se
na evidência de que, após a influência da heredi-
tariedade, a primeira condição seja o principal fator
de risco para o aparecimento da segunda. Por ou-
tro lado, mais de 80% das pessoas com diabetes
tipo 2 apresenta obesidade/pré-obesidade.
A diabetes tipo 2 também pode ocorrer como
parte de várias síndromes hereditárias, incluindo
as síndromes de Turner, Klinefelter, Prader-Willi,
Down e Wolfram, entre outras. Os defeitos ge-
néticos e metabólicos envolvidos são heterogé-
neos mas, geralmente, resultam em deficiência
da função das células β pancreáticas. A insulinor-
resistência secundária à obesidade (condição fre-
quentemente associada a muitas dessas síndro-
mes) também contribui12.
Em populações em risco
de desenvolver a diabetes tipo 2,
esta pode ser prevenida?
As pessoas com glicemia moderadamente ele-
vada (hiperglicemia intermédia) estão em risco au-
mentado de desenvolver diabetes tipo 2. Tem sido
demonstrado, de forma inequívoca, que interven-
ções intensivas no estilo de vida e intervenções
farmacológicas são eficazes na prevenção (ou atra-
so) da diabetes tipo 2, em indivíduos de alto risco:
100 perguntas chave na diabetes 5
– As intervenções sobre o estilo de vida (no com-
portamento alimentar e de atividade física),
associadas a perda de peso corporal, podem
reduzir o risco de diabetes tipo 2 em até 58%;
– A terapêutica com metformina reduz o risco
de diabetes tipo 2 em 26 a 31%;
– A terapêutica com inibidores das α-glicosida-
ses intestinais reduzem aquele risco em 25%;
– A terapêutica com tiazolidinedionas está as-
sociada a redução de entre 55 a 72% na
evolução para diabetes tipo 2.
Na atualidade, é universalmente recomenda-
do que todas as pessoas com maior risco de
desenvolver diabetes tipo 2 devam otimizar o seu
estilo de vida (em termos de hábitos alimentares
e de atividade física)10.
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