SLIDES:

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Boa noite gente, sou Isadora e vou continuar a nossa sessão de tumores neuroendócrinos.

Escolhi como tema principal da sessão um tipo de câncer de pulmão, pois, além de ser o tipo
de câncer que mais mata no mundo, é o local mais comum, após o trato gastrointestinal, a ser
acometido por tumores neuroendócrinos, o que o torna um tema relevante

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Aqui está nosso sumário, teremos a introdução, fisiopatologia genética, onde abordarei as
mutações, depois falarei um pouco sobre metástase, as manifestações clínicas, diagnóstico,
tratamento e referências

Embora, antes das referências irei comentar brevemente sobre um tumor bem incomum e
recente, não relacionado ao pulmão, como uma breve curiosidade.

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Agora, começando nossa introdução, falarei sobre esse carcinoma.

‘O Carcinoma de células pequenas é o subtipo neuroendócrino pulmonar mais comum,

caracterizado por forte predileção de metástase precoce e altas taxas de mortalidade”

Aqui no slide destaquei 2 características que contribuem para esse excessivo grau de
mortalidade:

Primeiro, se trata de um tumor de células pouco diferenciadas; Ou seja, é formado por células
com muita anaplasia, de pouca semelhança com tecido de origem, com uma taxa de
proliferação celular altamente desordenada e alto grau de invasibilidade, o que o torna um
tumor bem agressivo, com forte incidência de metástase

Ademais, Tumores de células pouco diferenciadas costumam ser mais resistentes ao

tratamento, pois quando se trata de um tumor de células bem diferenciadas, tratamentos
convencionais conseguem obter melhor resposta, pois visam muitas vezes bloquear vias
metabólicas específicas ou mecanismos de proliferação mais preservados nessas células.

Resumindo: Agressivo, invasor, e difícil de tratar

E, como botei no slide, é classificado como um tumor de alto grau, justamente devido a sua
taxa de mitose e necrose elevada.

Por sinal, caso alguém ache estranho ter muita necrose quando se tem muita mitose no tumor,
vou resumir rapidamente os motivos:
Primeiro, que a angiogênese e suprimento metabólito pode não conseguir acompanhar a taxa
de crescimento, fazendo as células entrarem em estresse metabólito e morte celular. E, alta
taxa de mitose gera muitos resíduos metabólitos tóxicos, podendo sobrecarregar o sistema de
drenagem do tumor e levar ao acúmulo dessas substâncias, levando a necrose.

A necrose é um fator que agrava o estado inflamatório do indivíduo, que o tumor já cria,
podendo estressar ainda mais o organismo, piorando ainda mais seu prognóstico.

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Para concluir a introdução, falarei um pouco da epidemiologia dessa doença:

Os pacientes costumam ser homens, embora a proporção entre homem e mulher esteja
diminuindo nos últimos 50 anos, fumantes, esse o fator mais importante. Quem tem esse
tumor serão quase sempre indivíduos com elevadas cargas tabágicas, cerca de mais de 40
anos/maço. A que se for avaliado sua presença em alguém que não fuma , é necessário uma
reavaliação completa. Além do fator de incidência, também temos de morbimortalidade,
pois muitos apresentam doença pulmonar obstrutiva crônica, o que piora substancialmente
o prognóstico.

Países ricos, associado a capacidade de comprar cigarro mesmo

Mas, também temos outros fatores:

Uma influência genética indireta, pois há genes que influenciam no risco de dependência a
nicotina e consequentemente de se tornar um fumante compulsivo

E, como informação extra, um fator importante é nosso cunho psíquico. Indivíduos com
transtornos de personalidade e doenças psiquiátricas tem uma desregulação no sistema de
recompensa do cérebro e na regulação hormonal , o que os torna mais susceptíveis a drogas,
especialmente as que agem diretamente no sistema de recompensa, como o cigarro. Aqui,
também quero destacar que algumas neurodivergências, mais especificamente o TDAH,
merece atenção, pois além de serem susceptíveis a uso de substâncias(cerca de 2 a 3x mais
que a população em geral), a nicotina tem um efeito redutor na hiperatividade e pode
aumentar a atenção, o que pode aumentar ainda mais o consumo do tabaco. Inclusive,
algumas pesquisas já estão buscando associar nicotina como tratamento para depressão ,
ansiedade e tdah, coloquei nas referencias um desses artigos, caso alguém tenha interesse.
Obviamente, só para deixar claro, ninguém vai passar malborão como remédio não, por
favor. Nesse artigo mesmo, se usa nicotina transdermal

Agora, podemos fechar nossa introdução e partir para fisiopatologia desse carcinoma

Antes de falarmos das bases genéticas, precisamos ter uma ideia geral de quais células são
normalmente mutadas nesse carcinoma;
Sem surpresa, são as células do sistema neuroendócrino difuso do pulmão, embora uma
minoria possar ter origem em outras células presentes no tecido pulmonar.

As principais células neuroendócrinas mutadas são as células cromafins pulmonares,

responsáveis pela produção de catecolaminas, especialmente nora e adrenalina.

Mas, outros tipos celulares também podem ser mutados, como as células neuroendócrinas
brônquicas, de reserva, que são progenitoras e de tipo intermediário(entre epitelial e
neuroendócrina)

É importante destacar que temos uma heterogeneidade celular e baixa diferenciação

comparada às células epiteliais pulmonares, além dessas células serem bem responsivas a
estímulos de crescimento . Essas características adicionam complexidade e diversidade a esse
carcinoma, além de ter relação com os fatores fisiopatológicos que falarei adiante.

Agora que conhecemos as células, podemos avaliar quais mutações oncogênicas ocorrem
nelas, que acaba causando a proliferação desse tumor?

Bem, as mutações estão associadas às toxinas do tabaco, e , como uma boa discípula de Iura,
trouxe aqui uma tabela de uma das revisões que usei na apresentação, que mostra todos os
genes conhecidos que podem ser mutados, tendo aumento ou diminuição de sua expressão.
Bem, de cara, podemos ver que o mais relevante são as mutações inibidoras do gene Tp53 e
RB1, que serão as vias que irei aprofundar aqui.

Isso é interessante, pois, teremos Inativação concomitante de p53 e RB na grande maioria dos
casos, e isso difere de outros tumores pulmonares, que estão muito associados com
mutações ativadoras

Por sinal, Muitas desses genes tabelados só foram avaliados em ratos, pois a coleta de
amostras para o estudo desse câncer é difícil, mas, o da p53 e rb1 já são bem consolidados nas
alterações em humanos.

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VIA P53:

1. Em células saudáveis, sinais como danos ao DNA irão induzir a expressão do gene ARF
e formação de suas proteínas p14 e p19
2. O produto do gene ARF, as proteínas p14/19 regulam negativamente a atividade de
MDM2, aumentando os níveis de p53
3. Isso ocorre porque a MDM2 é um regulador negativo de p53, o marcando para sofrer
ubiquitinação e degradação, além de inativar sua função de fator de transcrição
4. Com sua expressão aumentada, a p53 atua como um fator de transcrição e controla a
expressão de vários genes., como a WAF1(p21), inibidor de CDks e BAX, Proteína
 mitocondrial pró apoptótica , importante na via intrínseca da apoptose
(permeabilização da membrana externa mitocondrial)

Lembrando que, mesmo que as CDks ajudem a regular e” vigiar” o ciclo, também são
responsáveis por fosforilar e ativar proteínas-alvo envolvidas na progressão do ciclo celular.
Então, se inibí-las, impede que a célula passe para outra fase do ciclo, causando apoptose

Agora, em relação a RB:

VIA RB:

1. Sinais de estresse celular vão induzir a expressão do gene INK4A, que expressa
proteínas inibidoras de CDKs, que também fosforilam e inativam proteína RB
2. A RB regula a expressão de vários genes através do recrutamento de fatores de
transcrição e proteínas de remodelação da cromatina
3. A atividade de RB resulta na inibição da atividade do fator de transcrição E2F, essencial
para a transcrição de genes necessários para a progressão das fases G1 e S do ciclo
celular.

Agora, nesse desenho também podemos observar 2 relações do RB E P53:

• Primeiro, podemos ver que o aumento de WAF1 vai diminuir a atividade das CDks e
consequentemente aumentar atividade de RB
• E o aumento de RB Inibe ação de MDM2, aumentando ação da p53

Percebemos por esse super resumo que a RB e a p53 são muito importantes na morte celular
de células defeituosas. Logo, se seus genes forem inativados, como ocorre na mutação do
carcinoma de células pequenas, faz sentido que as células se tornem oncogênicas e se
proliferem descontroladamente. Nesse próximo slide, trouxe um resuminho das funções do RB
e p53, para fixar a informação

Aqui trouxe 2 funções,

O gene RB inibe a entrada na fase S do ciclo celular

O gene p53 desencadeia parada do ciclo celular ou apoptose em resposta a fatores celulares
estressantes

Já aqui, está um problema que ocorre no tumor de células pequenas, o que é um importante
mecanismo de imortalização celular e oncogênese

✓ A anulação dos checkpoints G1/S associados à perda de RB e p53

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Agora que terminamos a fisiopatologia genética, podemos dar uma olhadinha na parte de
metástase, que é muito importante nesse tumor, pois, como está no slide, 2/3 dos pacientes
 • Espelhando sua alta predileção metastática, a concentração de células tumorais
circulantes (CTCs) no SCLC está entre as mais altas de qualquer tumor sólido- e, não
coincidentemente, também apresenta maior mortalidade comparada a outros tumores
sólidos.

• A principal forma de disseminação é pelo sangue, e as células tumorais costumam

formam aglomerados, para facilitar sua sobrevivência

• Como vemos na imagem, os locais de metástase mais comuns são o pulmão

contralateral, linfonodos, cérebro, o fígado, adrenais e ossos.

Causas genéticas:

• Já foi indentificado em alguns estudo que os tumores metastásicos apresentam uma

superexpressão do fator de transcrição NFIB, comparado ao tumores sem metástase→
Adesão celular, migração celular e diferenciação neuronal

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Agora, podemos ir para as manifestações clínicas do carcinoma:

Primeiro, vou falar um pouco sobre as características distintas do SCLC:

✓ Localização predominantemente central do tumor primário nas principais vias

aéreas, embora possa ser periférico

✓ Disseminação metastática extrapulmonar frequentemente extensa na apresentação,

como falado anteriormente

✓ Envolvimento volumoso do mediastino é comum, o que vai causar sintomas

obstrutivos e alterações locais, como desvio esofágico e traqueal. Na imagem que
botei isso é visível. Vemos tumor no lobo inferior do pulmão esquerdo, assim como
linfonodos mediastinais inchados

✓ Maioria dos pacientes sintomáticos na apresentação, com duração dos sintomas

inferior a 3 meses, o que indica que os sintomas aparecem já no estágio avançado,
embora esse tumor evolua muito rapidamente

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Aqui temos outra imagem, uma TC SCAN de janela pulmonar mostrando um tumor também no
lado esquerdo.

Mas, agora irei falar um pouco sobre manifestações clínicas

Devido ao crescimento do tumor no local intratorácico:

✓ Tosse

✓ Sibilo- pela obstrução

✓ Dispneia
 ✓ Hemoptise, normalmente- tosse com sangue

✓ Compressão da veia cava superior resultando em edema e rubor na parte superior do

corpo.

✓ Compressão esofágica, causando disfagia

✓ Compressão recorrente do nervo laríngeo – causa paralisia da corda vocal esquerda

Teremos também manifestações associadas a disseminação do tumor ou manifestações

sistêmicas de forma geral

✓ Fadiga

✓ Anorexia

✓ Perda de peso

✓ Queixas neurológicas

E, por fim,

✓ Síndromes paraneoplásicas : São síndromes que não tem relação nem com
disseminação nem com crescimento local do tumor. Essas síndromes ocorrem devido a
substâncias químicas liberadas pelo tumor ou em resposta a uma resposta imunológica
anormal desencadeada pelo câncer.

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Primeiro, irei falar das 4 síndromes mais comuns:

Cushing: 3 vez que falo em um seminário sobre isso nesse semestre, socorro. Mas enfim, o
tumor pode se comportar como uma neoplasia ectópica produtora de ACTH- uma forma de
síndrome de Cushing ACTH dependente

Temos a Encefalomielite, uma inflamação da medula e do encéfalo. Acredita-se que a

presença do tumor cause uma resposta anormal do sistema imunológico, fazendo que que
anticorpos façam reações cruzadas entre tumor e células do sistema nervoso central com
alguma característica similar, causando danos e inflamação. Pode causar sintomas
neurológicos como problemas de memória, dificuldades de movimentação e alterações do
estado mental

Temos a Síndrome de hormônio antidiurético inapropriado, que pode ocorrer quando tumor
produz excesso de ADH, o que irá aumentar reabsorção de água pelos rins e causar diluição
dos sais no sangue e consequentemente hiponatremia

Temos, por fim, a Síndrome de Lambert-Eaton→ Também devido a resposta imune anormal,
especialmente a humoral. O tumor pode ocasionar produção de anticorpos que irão atuar
nos canais de cálcio nas junções neuromusculares, interferindo na liberação de acetilcolina e
impedindo sinapse, causando fraqueza muscular progressiva, especialmente nos membros
inferiores.
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Agora, falando das síndromes paraneoplásicas raras, temos 5:

1. Síndromes de neuropatia sensorial: Também devido a desregulação do sistema imune

humoral, ocasionada pela produção de anticorpos que danificam nervos periféricos,
causando paresia, parestesia, dor e etc

2. Dermatomiosite: Ocorre pois tumor produz proteínas que desencadeiam resposta imune
anormal, produzindo anticorpos que atacam pele e músculo, causando inflamação, erupções e
paresia.

Essa imagem traz um sinal clássico dessa doença, que são lesões eritematosas na região
dorsocervical em forma de V, que recebe nome de “sinal do xale”

3. Hipo ou hiperglicemia: Tumor pode produzir insulina e incretinas, que podem causar
hipoglicemia, mas que, com o tempo, podem também ocasionar resistência insulínica e
consequente hiperglicemia

4. Hipercalcemia: Tumor pode produzir um análogo do PTH

5. Por fim, a ginecomastia pode acontecer em indivíduos com sexo biológico masculino, pois o
tumor pode produzir estradiol

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Agora que terminamos de falar das manifestações clínicas, podemos falar sobre o diagnóstico:

Primeiro, é importante salientar que na maioria dos casos, o tumor é descoberto por acidente,
por uma broncoscopia ou exame de imagem para outra coisa, por exemplo.

Mas, o procedimento padrão seria:

1. Anamnese e exame físico, aí o médico deve passar exame de imagem, como TC de

contraste.

2. Vale comentar que a TC não consegue detectar os estágios iniciais do carcinoma de

células pequenas, ao contrário do de células não pequenas. Pode ser feito também PET
Scan e PET-TC. RM do cérebro, para avaliar metástase

3. Mas, exames de imagem não são capazes de sozinhos darem o diagnóstico. A

confirmação só é feita pela biópsia. Normalmente se faz uma broncoscopia, e, se achar
alguma anormalidade, coleta amostra para biópsia histopatológica. Aqui tem a imagem
de uma biópsia desse carcinoma em HE. Vemos uma área de necrose, rosa ali, se fosse
possível ampliar, vcs veriam células redondas e pequenas, de citoplasma pobre,
cromatina granular e nucléolo indistinto

→ Também teremos exames que são usados não para diagnóstico, e sim para avaliar
extensão da doença. De imagem, como RM de cérebro , para avaliar metástase é um
clássico, mas podemos avaliar também por meio de exames de sangue

→ Temos exames também que são realizados antes de se usar drogas da quimio, por
exemplo, como o ECG
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Agora que já sabemos como o diagnóstico é feito, podemos ir para o tratamento, que varia de
acordo com o estágio do carcinoma:

Tumor em fase 1, com localização periférica: Bem raro, maioria já chega em fase 4

✓ Manejo controverso, por falta de ensaios clínicos, mas normalmente se faz ressecção
cirúrgica e radiocirurgia estereotáxica, aplicando de forma não invasiva doses altas e
focais de radiação. Também pode se fazer radioterapia fracionada, em que fraciona a
dose total de radiação em múltiplas doses menores. Há poucos dados, mas apresenta
eficácia parecida com a da cirurgia, com baixas taxas de toxicidade aguda e tardia

✓ Quimioterapia, se feita, é uma coadjuvante

Tumor em fase 1 à 3, com localização central e/ou localmente avançado

✓ Quimiorradioterapia

✓ Opção de irradiação craniana profilática para prevenir metástase cerebral, que é

comum, além de também aumentar sobrevida

Tumor em fase 4, metastático

✓ Quimioterapia e Anticorpos monoclonais

✓ Radioterapia adjuvante para aliviar os sintomas e para quem apresenta resposta ruim a
quimio

✓ Sobrevida de no máximo 2 anos de forma geral

Algo importante de destacar é que devemos perceber que se trata de um tumor de

prognóstico bem ruim, e que dificilmente irá conseguir uma remissão completa. Normalmente
o indivíduo tem sobrevida de alguns anos, no máximo, após diagnóstico. Na revisão que usei
de base, falam que a média de sobrevida é de apenas 7 meses. Por isso, se deve levar em conta
a qualidade de vida do paciente e seu conforto, pois nem sempre irá valer a pena aplicar alguns
tratamentos que supostamente aumentariam um pouco de sua sobrevida, se irá tornar a pouca
vida restante do paciente desconfortável.

A ICP, por exemplo, tem controvérsias, pois os pacientes podem apresentar neurotoxicidade
aguda ou tardia, incluindo ataxia, confusão, perda de memória e demência associada à redução
da qualidade de vida Quimiorradioterapia em pacientes sem metástase também está sendo
associada muitas vezes em uma piora na qualidade de vida

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Antes de finalizarmos a parte de tratamento, gostaria de falar um pouco sobre os anticorpos
monoclonais usados junto da quimio em pacientes em fase 4 do tumor

Antes de falarmos sobre eles, precisamos saber o que são os checkpoints imunológicos
O checkpoint imunológico é um mecanismo regulador, responsável pelo equilíbrio da resposta
imune no indivíduo, trabalhando afim de impedir resposta imune inadequada ou exarcerbada.
Isso é feito por meio de moléculas controle expressas na superfície das nossas células, que
estimulam ou inibem essa resposta

Por conta disso, é alvo de imunoterapias

Quando as proteínas de checkpoint imunológico se ligam aos seus ligantes ou receptores nas
células do sistema imunológico, elas podem enviar sinais de ativação ou inibição, influenciando
o comportamento das células imunológicas. Isso regula a resposta imune, permitindo que o
sistema imunológico reconheça e ataque efetivamente patógenos, como vírus e bactérias,
enquanto ao mesmo tempo evita danos excessivos aos tecidos saudáveis.

Em relação as imunoterapias usadas no carcinoma de células pequenas, a PDL-1 merece

destaque.

Ela se trata de uma molécula expressa nas células do nosso corpo, que se liga aos receptores
PD-1 de células T, impedindo resposta autoimune

O problema está no fato que os tumores expressam muita PDL-1, se passando de células
saudáveis, conseguindo, por isso, muitas vezes escapar da resposta imune

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2 anticorpos monoclonais usados no carcinoma de células pequenas é o pembrolizumabe e
nivolumabe, que são anticorpos anti PD-1 de células T. Eles se ligam a esse receptor, inibindo
sua atividade, e consequentemente , impedindo de PDL-1 dos tumores se liga a esse receptor,
impedindo seu escape da resposta imune.

Agora, eu e o todoroki temos uma pergunta para vocês:

Esses medicamentos são bem eficazes nesse carcinoma?

Na verdade gente, sua eficácia não é tão relevante nesse câncer. De fato, estudos citados na
revisão que usei como base para a apresentação mostram uma melhora na sobrevida,
aumentando ela em 2 meses, além de aumentar a taxa de indivíduos com sobrevida de 2 anos.
Mas, isso é observado só em um grupo limitado, pois a maioria dos pacientes não teve
benefícios expressivos. Então, sabendo disso, e sabendo também o quão caro esses anticorpos
são, 4ml do pembro é 22 mil reís,seu custo benefício é muito pequeno.

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Antes de terminar, aqui é só uma curiosidade sobre uma glândula endócrina bem importante,
mas esquecida demais: A pineal

Na década passada tivemos o primeiro caso de carcinoma neuroendócrino pineal detectado, e

seu relato de caso foi postado em 2016. Antes, tumor neuroendócrino na pineal era puramente
por metástase, mas esse foi um tumor primário. A paciente morreu cerca de 26 meses depois
do diagnóstico, se tratando de um tumor agressivo, além de termos poucos dados sobre ele.
Quando pesquisei, depois desse caso, só consegui achar mais 1 caso reportado em artigos.
Trouxe o QR code para quem quiser dar uma olhadinha nesse relato de caso.

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Agora de fato acabou, aqui estão minhas referências, de texto e imagem.

Obrigada pela atenção