Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Os compostos utilizados na quimioterapia das doenas neoplsicas exibem acentuada variao em sua
estrutura e mecanismo de ao incluindo:
Agentes alquilantes
- Mostarda nitrogenada
- Derivado da metildrazina
- Alquil sulfonato
- Nitrosureias
- Triazanos
- Complexos de coordenao da platina
Antimetablitos
- Anlogo do cido flico
- Anlogos da pirimidina
- Anlogos da purina e inibidores relacionados
Produtos naturais
- Alcaloides da vinca
- Taxanos
- Epipodofitotoxinas
- Camptotecinas
- Antibioticos
- Equinocandinas
- Antrocenedionas
- Enzimas
Hormnios e antagonistas
- Supressores Corticos- suprarrenais
- Corticosteroides suprarrenais
- Progestinas
- Estrogenios
- Antiestrogenios
- Inibidores da aromatase
- Androgenios
- Antiandrogenios
- Analogo do GnRH
Agentes diversos
- Ureia substituda
- Agentes de diferenciao
- Inibidores da protenas tirosinocinase
- Inibidores do proteassoma
- Modificadores da resposta imunolgica
- Imunomodeladores
- Inibidores do Mtor
- Anticorpos monoclonais
Os anticorpos monoclonais inibem efetivamente antgenos associados a tumores, como o receptor her-2/neu
amplificado em clulas do cncer de mama.
Os anticorpos monoclonais ou pequenas molculas dirigidas para alvos, quando utilizados como monoterapia
contra tumores slidos, produzem baixos ndices de respostas e benefcios modestos, entretanto, quando
usados em combinao com agentes citotxicos e nos estgios iniciais da doena, os anticorpos monoclonais
como o transtuzumabe e bevacizumabe, so extremante efetivos.
Os frmacos dirigidos para alvos esto ajudando a vencer a resistncia aos agentes quimioterpicos atravs de
normalizao do fluxo sanguneo, promoo de apoptose e inibio de sinais das vias de fatores de crescimento
para a sobrevida.
Psorase metotrexato
Anticorpos monoclonais tm menos efetividade quando usados para tumores slidos, por isso usa-se terapia
combinada com agentes citotxicos.
Para reverter os efeitos adversos dos agentes citotxicos, usa-se antiemticos, fatores de estimulao de
colnias de granulcitos e eritropoietina para restaurar a funo medular
Quimiorresistncia a terapias alvo: como os inibidores do bcr-abl e inibidores do EGFR expressam mutaes
na enzima alvo, ou expresso de um receptor alternativo como o c-met que transpe o bloqueio do EGFR e
estimula a proliferao. Os defeitos no reconhecimento de quebras do DNA e a hiperexpresso de enzimas de
reparo especficas tambm podem contribuir para a resistncia a agentes citotxicos, e a perda das vias
apoptticas pode levar a uma resistncia a agentes citotxicos e alvo-dirigidos.
necessrio repetir os ciclos mltiplos e de durao cuidadosamente estabelecida para obter a cura.
Ciclo celular
Agentes citotxicos tm toxicidade mxima durante a fase S, outros agentes como alcaloides da vinca e os taxanos
bloqueiam a formao de um fuso mittico funcional na fase M.
Tecidos que esto em alta taxa de proliferao so afetados pelos agentes citotxicos = (medula ssea, folculos
pilosos e epitlio intestinal).
Tumores de crescimento lento como carcinomas do clon ou cncer de pulmo de no pequenas clulas so
menos responsivos aos frmacos ciclo-especficos. Os mais efetivos seriam os que produzem altos nveis de
leso do DNA (agentes alquilantes) e aqueles que permanecem em grandes quantidades em perodos
prolongados (fluoropirimidinas).
Novas terapias querem mirar as clulas-tronco cancerosas, pois so responsveis pela contnua proliferao e
pelo repovoamento de tumores aps exposio txica quimioterapia ou terapia alvo-dirigida.
Embora as clulas de diferentes tumores exibam diferenas na durao de seu transito pelo ciclo celular e na
frao de clulas que se encontram em proliferao ativa, todas apresentam um padro semelhante de
progresso pelo ciclo celular.
A fase mittica (M) durante a qual a clula, que contm um duplo complemento de DNA, divide-se em duas
clulas filhas G1
Probabilidade de passar para um estado quiescente (G0) e permanecer imvel por longos perodos de
tempo.
Em cada ponto de transio do ciclo celular, protenas especficas como a p53 e chk-1 e 2, monitoram a
integridade do DNA, caso haja identificao de leso, h reparo ou direcionamento apoptose.
Cada fase de transio no ciclo celular requer a ativao de CDKs que quando ativas acoplam-se a protenas
reguladoras (ciclinas). Por sua vez, o impacto proliferativo das CDKs atenuado por protenas inibitrias como
p16.
Na induo de leses do DNA em clulas normais, elas entram em apoptose nos limites G1/S ou G2/M. Em
caso de mutao ou perda do TP53 ou de protenas de controle, se a funo dos pontos de controle falhar, as
clulas lesionadas prosseguiram para S e M.
Nem todos os pacientes conseguem tolerar frmacos, e nem todos os esquemas farmacolgicos so
apropriados para determinado paciente. Tpicos a serem considerados:
*Funes renal e heptica, reserva da medula ssea, estado fsico geral e os problemas clnicos
concomitantes.
Desafio de estabelecer ndice teraputico sem toxicidade, embora calcule-se a dose em base da superfcie
corprea do paciente, essa prtica no mais sustentada. Por isso, existem frmulas de ajuste.
O ajuste da dose com base na funo renal e heptica ou monitorizao da farmacocintica facilita no alvo de
encontrar a concentrao plasmtica desejada do frmaco ou rea sob a curva (ASC) de concentrao-tempo.
Pacientes com mais de 70 anos apresentam:
Menos tolerncia quimioterapia, devido diminuio da depurao renal e heptica dos frmacos,
menor ligao s protenas e menor reserva na medula ssea; todavia h ampla variao entre
indivduos.
A depurao dos frmacos diminui em pacientes com obesidade mrbida, e a dose nesses pacientes
provavelmente no deve exceder 150% da dose usada para pacientes com rea corporal mdia (1,73 m2), com
aumento do ajuste para a tolerncia depois de cada dose subsequente.
At pacientes com funes renal e heptica normais exibem variabilidade significativa na farmacocintica dos
agentes antineoplsicos, podendo reduzir sua eficcia e aumentar sua toxicidade. Exemplos que ilustram o
potencial do uso de alvos farmacocinticos para melhorar a terapia:
1. Trombocitopenia causada pela carboplatina uma funo direta da ASC, que determinada pela
depurao renal do frmaco original. Para obter a ASC desejada, usa-se uma frmula com base na
depurao da creatinina.
2. A monitorao plasmtica dos nveis de 5-fluorouracila permite um ajuste da dose para melhorar a
taxa de resposta em pacientes com rpida depurao do frmaco e evitar toxicidade em pacientes com
depurao lenta.
3. A terapia com metotrexato em altas doses exige monitorao dos nveis do frmaco para detectar
pacientes com alto risco de insuficincia renal e mielossupresso grave. Os pacientes com concentraes
muito elevadas em momentos especficos podem ser recuperados dos efeitos txicos pela administrao
de leucovorina e, nos casos extremos, por dilise ou administrao de uma enzima de clivagem do
metotrexato e frmaco rfo, glucarpidase (carboxipeptidase G2 recombinante).
A realizao de testes antes do tratamento tornou-se uma prtica-padro para selecionar pacientes para a
hormonioterapia do cncer de mama e para o tratamento com anticorpos monoclonais como o transtuzumabe
(receptor her-2/neu) e o rituximabe (CD20).
A presena de mutao do gene k-ras indica que o tumor em um paciente portador de cncer colorretal no
responder a anticorpos anti-EGFR.
Aumento das repeties na regio promotora da timidilato sintase, o alvo da 5-fluorouracila determina o nvel
de expresso enzimtica, assim, est associada a um aumento da expresso gnica, menor incidncia de
toxicidade e diminuio da taxa de resposta dos pacientes com cncer colorretal.
Na pesquisa dentro do perfil de expresso gnica, revelou a existncia de perfis tumorais altamente associados
a metstases. A expresso do fator de crescimento HOX B13 correlaciona-se com a recidiva em pacientes com
cncer de mama submetidas a hormonioterapia adjuvante. Os perfis de expresso gnica tambm fornecem
uma previso quanto ao benefcio da quimioterapia adjuvante para pacientes de cncer de mama e resposta
do cncer de ovrio terapia baseada em platina.
Caso clnico
Rosa, 42 anos apresenta-se sala de emergncia queixando-se do incio da dor e sangramento com a mico
nas ltimas 24 horas. Ela nega qualquer febre, dor de flanco ou histria de clculos renais. Seu passado histrico
mdico significativo para o cncer de mama, para o qual ela est atualmente recebendo quimioterapia. A
anlise de urina significativa para quantidades copiosas de sangue e glbulos vermelhos. Voc admite a
paciente para o hospital para um trabalho de urologia e voc comea a se perguntar se seus sintomas podem
estar relacionados ao seu regime quimioterpico.
Perguntas norteadoras:
Mostardas nitrogenadas
etilenoiminas
alquilsulfonatos
nitrosureia
triazenos
Agente de metilao do DNA, incluindo procarbazina, temozolomida e decarbazina.
6. Qual o mecanismo de ao do medicamento utilizado por Rosa?
So compostos capazes de substituir em outra molcula um tomo de hidrognio por um radical alquil. Eles se
ligam ao DNA de modo a impedir a separao dos dois filamentos do DNA na dupla hlice espiralar, fenmeno
este indispensvel para a replicao. Os alquilantes afetam as clulas em todas as fases do ciclo celular de modo
inespecfico.
Apesar de efetivos como agentes isolados para inmeras formas de cncer, eles raramente produzem efeito
clnico timo sem a combinao com outros agentes fase-especficos do ciclo celular. As principais drogas
empregadas dessa categoria incluem a mostarda nitrogenada, a mostarda fenil-alanina, a ciclofosfamida, o
bussulfam, as nitrosurias, a cisplatina e o seu anlago carboplatina, e a ifosfamida.