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FAB CAP.

60 - ALQUILANTES E ANLOGOS DA PLATINA AULA O1

Princpios gerais da quimioterapia do cncer


A quimioterapia adjuvante e a terapia hormonal podem prolongar a vida e impedir a recidiva da doena;

Frmacos de estimulao de colnia restauram a funo da medula ssea

Os agentes quimioterpicos tm sido usados em doenas no-malignas:

Os compostos utilizados na quimioterapia das doenas neoplsicas exibem acentuada variao em sua
estrutura e mecanismo de ao incluindo:

Agentes alquilantes
- Mostarda nitrogenada
- Derivado da metildrazina
- Alquil sulfonato
- Nitrosureias
- Triazanos
- Complexos de coordenao da platina
Antimetablitos
- Anlogo do cido flico
- Anlogos da pirimidina
- Anlogos da purina e inibidores relacionados
Produtos naturais
- Alcaloides da vinca
- Taxanos
- Epipodofitotoxinas
- Camptotecinas
- Antibioticos
- Equinocandinas
- Antrocenedionas
- Enzimas
Hormnios e antagonistas
- Supressores Corticos- suprarrenais
- Corticosteroides suprarrenais
- Progestinas
- Estrogenios
- Antiestrogenios
- Inibidores da aromatase
- Androgenios
- Antiandrogenios
- Analogo do GnRH

Agentes diversos
- Ureia substituda
- Agentes de diferenciao
- Inibidores da protenas tirosinocinase
- Inibidores do proteassoma
- Modificadores da resposta imunolgica
- Imunomodeladores
- Inibidores do Mtor
- Anticorpos monoclonais

Os anticorpos monoclonais inibem efetivamente antgenos associados a tumores, como o receptor her-2/neu
amplificado em clulas do cncer de mama.

Os anticorpos monoclonais ou pequenas molculas dirigidas para alvos, quando utilizados como monoterapia
contra tumores slidos, produzem baixos ndices de respostas e benefcios modestos, entretanto, quando
usados em combinao com agentes citotxicos e nos estgios iniciais da doena, os anticorpos monoclonais
como o transtuzumabe e bevacizumabe, so extremante efetivos.

Os frmacos dirigidos para alvos esto ajudando a vencer a resistncia aos agentes quimioterpicos atravs de
normalizao do fluxo sanguneo, promoo de apoptose e inibio de sinais das vias de fatores de crescimento
para a sobrevida.

Os agentes antitumorais citotxicos tornaram-se frmacos padres no tratamento de doenas autoimunes:

Artrite reumatoide metotrexato e ciclofosfamida

Doena de Crohn 6-mercaptopurina

Transplante de rgos metotrexato e azatioprina

Anemia Falciforme hidroxiureia

Psorase metotrexato

Grande evoluo dos processos teraputicos, maior especificidade.

Exemplo: Imatinibe inibe a translocao bcr/abl na leucemia mieloctica crnica

Anticorpos monoclonais tm menos efetividade quando usados para tumores slidos, por isso usa-se terapia
combinada com agentes citotxicos.

Para reverter os efeitos adversos dos agentes citotxicos, usa-se antiemticos, fatores de estimulao de
colnias de granulcitos e eritropoietina para restaurar a funo medular

Quimiorresistncia a terapias alvo: como os inibidores do bcr-abl e inibidores do EGFR expressam mutaes
na enzima alvo, ou expresso de um receptor alternativo como o c-met que transpe o bloqueio do EGFR e
estimula a proliferao. Os defeitos no reconhecimento de quebras do DNA e a hiperexpresso de enzimas de
reparo especficas tambm podem contribuir para a resistncia a agentes citotxicos, e a perda das vias
apoptticas pode levar a uma resistncia a agentes citotxicos e alvo-dirigidos.

As combinaes de frmacos no devem levar a uma superposio de toxicidades.

necessrio repetir os ciclos mltiplos e de durao cuidadosamente estabelecida para obter a cura.
Ciclo celular

Agentes citotxicos tm toxicidade mxima durante a fase S, outros agentes como alcaloides da vinca e os taxanos
bloqueiam a formao de um fuso mittico funcional na fase M.

Tecidos que esto em alta taxa de proliferao so afetados pelos agentes citotxicos = (medula ssea, folculos
pilosos e epitlio intestinal).

Tumores de crescimento lento como carcinomas do clon ou cncer de pulmo de no pequenas clulas so
menos responsivos aos frmacos ciclo-especficos. Os mais efetivos seriam os que produzem altos nveis de
leso do DNA (agentes alquilantes) e aqueles que permanecem em grandes quantidades em perodos
prolongados (fluoropirimidinas).

Novas terapias querem mirar as clulas-tronco cancerosas, pois so responsveis pela contnua proliferao e
pelo repovoamento de tumores aps exposio txica quimioterapia ou terapia alvo-dirigida.

Embora as clulas de diferentes tumores exibam diferenas na durao de seu transito pelo ciclo celular e na
frao de clulas que se encontram em proliferao ativa, todas apresentam um padro semelhante de
progresso pelo ciclo celular.

Uma fase que proceda a sntese de DNA (G1)

Uma fase de sntese de DNA (S)

A fase mittica (M) durante a qual a clula, que contm um duplo complemento de DNA, divide-se em duas
clulas filhas G1

Probabilidade de passar para um estado quiescente (G0) e permanecer imvel por longos perodos de
tempo.
Em cada ponto de transio do ciclo celular, protenas especficas como a p53 e chk-1 e 2, monitoram a
integridade do DNA, caso haja identificao de leso, h reparo ou direcionamento apoptose.

Cada fase de transio no ciclo celular requer a ativao de CDKs que quando ativas acoplam-se a protenas
reguladoras (ciclinas). Por sua vez, o impacto proliferativo das CDKs atenuado por protenas inibitrias como
p16.

H imortalizao celular atravs de mutaes ou perda de p16 ou outros componentes da via do


retinoblastoma, aumento da atividade da ciclina ou CDK.

Na induo de leses do DNA em clulas normais, elas entram em apoptose nos limites G1/S ou G2/M. Em
caso de mutao ou perda do TP53 ou de protenas de controle, se a funo dos pontos de controle falhar, as
clulas lesionadas prosseguiram para S e M.

Obteno da integrao e eficcia teraputicas

Farmacoterapia + radioterapia + cirurgia (juno de vrias modalidades teraputicas)

Nem todos os pacientes conseguem tolerar frmacos, e nem todos os esquemas farmacolgicos so
apropriados para determinado paciente. Tpicos a serem considerados:

*Funes renal e heptica, reserva da medula ssea, estado fsico geral e os problemas clnicos
concomitantes.

Histria natural do tumor, disposio do paciente a enfrentar tratamentos difceis e potencialmente


perigosos, tolerncia fsica e emocional do paciente quanto aos efeitos colaterais, objetivando atingir um
equilbrio em custo-benefcio

Desafio de estabelecer ndice teraputico sem toxicidade, embora calcule-se a dose em base da superfcie
corprea do paciente, essa prtica no mais sustentada. Por isso, existem frmulas de ajuste.

O ajuste da dose com base na funo renal e heptica ou monitorizao da farmacocintica facilita no alvo de
encontrar a concentrao plasmtica desejada do frmaco ou rea sob a curva (ASC) de concentrao-tempo.
Pacientes com mais de 70 anos apresentam:

Menos tolerncia quimioterapia, devido diminuio da depurao renal e heptica dos frmacos,
menor ligao s protenas e menor reserva na medula ssea; todavia h ampla variao entre
indivduos.

A depurao dos frmacos diminui em pacientes com obesidade mrbida, e a dose nesses pacientes
provavelmente no deve exceder 150% da dose usada para pacientes com rea corporal mdia (1,73 m2), com
aumento do ajuste para a tolerncia depois de cada dose subsequente.

At pacientes com funes renal e heptica normais exibem variabilidade significativa na farmacocintica dos
agentes antineoplsicos, podendo reduzir sua eficcia e aumentar sua toxicidade. Exemplos que ilustram o
potencial do uso de alvos farmacocinticos para melhorar a terapia:

1. Trombocitopenia causada pela carboplatina uma funo direta da ASC, que determinada pela
depurao renal do frmaco original. Para obter a ASC desejada, usa-se uma frmula com base na
depurao da creatinina.

2. A monitorao plasmtica dos nveis de 5-fluorouracila permite um ajuste da dose para melhorar a
taxa de resposta em pacientes com rpida depurao do frmaco e evitar toxicidade em pacientes com
depurao lenta.

3. A terapia com metotrexato em altas doses exige monitorao dos nveis do frmaco para detectar
pacientes com alto risco de insuficincia renal e mielossupresso grave. Os pacientes com concentraes
muito elevadas em momentos especficos podem ser recuperados dos efeitos txicos pela administrao
de leucovorina e, nos casos extremos, por dilise ou administrao de uma enzima de clivagem do
metotrexato e frmaco rfo, glucarpidase (carboxipeptidase G2 recombinante).

Testes moleculares para seleo de pacientes para quimioterapia

A realizao de testes antes do tratamento tornou-se uma prtica-padro para selecionar pacientes para a
hormonioterapia do cncer de mama e para o tratamento com anticorpos monoclonais como o transtuzumabe
(receptor her-2/neu) e o rituximabe (CD20).

A presena de mutao do gene k-ras indica que o tumor em um paciente portador de cncer colorretal no
responder a anticorpos anti-EGFR.

A ocorrncia de diferenas herdadas em polimorfismos de sequncia de protenas ou nos nveis de expresso


de RNA influenciam na toxicidade e na resposta aos agentes antitumorais.

Aumento das repeties na regio promotora da timidilato sintase, o alvo da 5-fluorouracila determina o nvel
de expresso enzimtica, assim, est associada a um aumento da expresso gnica, menor incidncia de
toxicidade e diminuio da taxa de resposta dos pacientes com cncer colorretal.

Os polimorfismos do gene da diidropirimidina desidrogenase, cujo produto responsvel pela degradao da


5-fluorouracila, esto associados a uma reduo da atividade enzimtica e a um risco de toxicidade
farmacolgica. Outros polimorfismos parecem afetar a depurao e atividade teraputica de agentes
antineoplsicos, incluindo tamoxifeno, metotrexato, irinotecana e 6-mercaptopurina.

Na pesquisa dentro do perfil de expresso gnica, revelou a existncia de perfis tumorais altamente associados
a metstases. A expresso do fator de crescimento HOX B13 correlaciona-se com a recidiva em pacientes com
cncer de mama submetidas a hormonioterapia adjuvante. Os perfis de expresso gnica tambm fornecem
uma previso quanto ao benefcio da quimioterapia adjuvante para pacientes de cncer de mama e resposta
do cncer de ovrio terapia baseada em platina.
Caso clnico
Rosa, 42 anos apresenta-se sala de emergncia queixando-se do incio da dor e sangramento com a mico
nas ltimas 24 horas. Ela nega qualquer febre, dor de flanco ou histria de clculos renais. Seu passado histrico
mdico significativo para o cncer de mama, para o qual ela est atualmente recebendo quimioterapia. A
anlise de urina significativa para quantidades copiosas de sangue e glbulos vermelhos. Voc admite a
paciente para o hospital para um trabalho de urologia e voc comea a se perguntar se seus sintomas podem
estar relacionados ao seu regime quimioterpico.

Perguntas norteadoras:

1. Quais as principais metas do tratamento para o cncer.


A cura, melhora na qualidade de vida, e prolongamento de vida.
2. Citar os tipos de tratamento para o cncer
Quimioterapia
Radioterapia
Cirurgia
3. Citar e explicar os tipos de quimioterapia
Hormonioterapia: Quimioterapia que consiste do uso de substncias semelhantes ou inibidoras de
hormnios, para tratar as neoplasias que so dependentes destes. A sua administrao pode ser diria ou
cclica e se caracteriza por ser de longa durao. Os tumores malignos sensveis ao tratamento hormonal so:
os carcinomas de mama, o adenocarcinoma de prstata e o adenocarcinoma de endomtrio.
Bioterapia: a quimioterapia na qual se usam medicamentos que inicialmente foram identificados como
substncias naturais do prprio corpo humano. So exemplos: os interferons, a interleucina e os anticorpos
monoclonais. No caso dos anticorpos monoclonais - que, semelhana dos alvoterpicos (ver adiante), agem
mais seletivamente -, exige-se a positividade de exames especficos que demonstrem a presena dos
respectivos antgenos, como, por exemplo, o CD20, para a prescrio de Rituximabe na quimioterapia do
Linfoma no Hodgkin difuso de grandes clulas.
Alvoterapia: Embora, a rigor, toda quimioterapia atue em alvo estrutural ou funcional das clulas, define-se
a alvoterapia como a quimioterapia que consiste na utilizao de substncias que atuam mais seletivamente
em alvos moleculares ou enzimticos especficos, para o que se exige a positividade de exames que
demonstrem a presena desses alvos. So exemplos, o Cromossoma Philadelphia positivo ou o gene bcr-abl
positivo, para o tratamento da leucemia mieloide crnica com inibidor da tirosino-quinase, e o antiCD117 ou
cKIT positivo, para o tratamento do tumor do estroma gastrintestinal com o mesilato de imatinibe.

4. Quais as vias de administrao que so utilizadas para o tratamento de cncer?


Oral
Subcutnea
Intramuscular
Intravenosa
Intratecal
Intravesical
Intraperitoneal
5. Qual classe de antineoplsicos pertence este medicamento e quais so outros representantes?
Pertence classe dos agentes alquilantes: Mostadas nitrogenadas

Mostardas nitrogenadas
etilenoiminas
alquilsulfonatos
nitrosureia
triazenos
Agente de metilao do DNA, incluindo procarbazina, temozolomida e decarbazina.
6. Qual o mecanismo de ao do medicamento utilizado por Rosa?
So compostos capazes de substituir em outra molcula um tomo de hidrognio por um radical alquil. Eles se
ligam ao DNA de modo a impedir a separao dos dois filamentos do DNA na dupla hlice espiralar, fenmeno
este indispensvel para a replicao. Os alquilantes afetam as clulas em todas as fases do ciclo celular de modo
inespecfico.
Apesar de efetivos como agentes isolados para inmeras formas de cncer, eles raramente produzem efeito
clnico timo sem a combinao com outros agentes fase-especficos do ciclo celular. As principais drogas
empregadas dessa categoria incluem a mostarda nitrogenada, a mostarda fenil-alanina, a ciclofosfamida, o
bussulfam, as nitrosurias, a cisplatina e o seu anlago carboplatina, e a ifosfamida.

7. Em relao a toxicidade clnica, quais os principais efeitos adversos deste medicamento?


Mucosite
Mielossupresso
Esterelidade
Nauseas vmitos
Reaes locais
8. Alm do cncer de mama, este medicamento pode ser utilizado para outros tipos de cncer? Se sim, quais?

Desordens mieloproliferativas e linfoproliferativas freqentemente sensveis: 1. Linfomas malignos (Estgios III


e IV, de acordo com o estadiamento de Peter). 2. Mieloma mltiplo. 3. Leucemias. 4. Mycosis fungoides (estado
avanado). Estgio I - Doena limitada a uma regio anatmica (Estgio 11) ou duas regies anatmicas
contguas, do mesmo lado do diafragma (Estgio 12). Estgio II - Doena em mais de duas regies anatmicas
ou em duas regies contguas do mesmo lado do diafragma. Estgio III - Doena em ambos os lados do
diafragma, mas no alm do envolvimento dos linfonodos, bao e/ou anel de Waldeyer. Estgio IV -
Envolvimento da medula ssea, parnquima pulmonar, pleura, fgado, ossos, pele, rins, trato gastrintestinal; ou
em qualquer tecido ou rgo em adio aos linfonodos, bao ou anel de Waldeyer. B. Tumores malignos slidos
freqentemente sensveis: 1. Neuroblastoma (em pacientes com disseminao). 2. Adenocarcinoma do ovrio.
3. Retinoblastoma. C. Tumores malignos raramente sensveis: 1. Carcinoma de mama. 2. Neoplasias malignas
do pulmo. Todos os estgios so sub-classificados em A ou B para indicar a ausncia ou presena,
respectivamente, de sintomas sistmicos. 2. Propriedades imunossupressoras: A Ciclofosfamida tambm tem
sido usada no tratamento de doenas autoimunes e imunopatias no-especficas (por exemplo, granulomatose
de Wegener), bem como em pacientes que apresentem sndrome nefrtica, quando estas doenas se mostram
resistentes aos tratamentos convencionais de primeira e segunda linha, e para preveno da rejeio de
transplantes. A Ciclofosfamida pode ser recomendada para uso no tratamento de tumores no-malignos
apenas quando os benefcios ao paciente forem superiores ao risco do tratamento com a Ciclofosfamida.

9. Quais os medicamentos desta classificao encontram-se na Rename?


ciclofosfamida