Roteiro da aula

1. Definição de câncer
2. Ciclo celular
3. Classificação dos antineoplásicos
4. Locais de ação de antineoplásicos
5. Agentes alquilantes
6. Compostos de platina
7. Antimetabólitos
8. Produtos naturais
9. Antibióticos antineoplásicos
10. Resistência tumoral
11. Efeitos adversos da quimioterapia
 Ordem de incidência de cancer
no Brasil
Entre mulheres Entre homens
1º Pele 1º Pele
2ª Mama 2º Próstata
3º Colo do útero 3º Pulmão
4º Colón e reto 4ª Estômago
5º Estômago 5º Cólon e reto

Para 2014: 570 mil novos casos

* Fonte: Instituto Nacional de Câncer

 Fármacos antineoplásicos
 São fármacos empregados no tratamento do
câncer

 Interferem nos mecanismos de sobrevivência,

proliferação e migração celular

 O tratamento do câncer envolve vários terapias:

remoção cirúrgica, radioterapia e quimioterapia
 CÉLULAS NEOPLÁSICAS CÉLULAS NORMAIS
Frequente
mitoses

Célula
Normal
Nucleo

Poucas
Vasos sanguíneos
mitoses

Céulas anormais

Perda de inibição por contato Expressão do oncogene é rara

Aumento do fator de secreção Fator secreção ordenado

Aumento da expressão do oncogene Presença do gene supressor

de tumor
Diminuição do gene supressor de tumor
Carcinógeno
Progressão Tumoral

Célula Transformada
Célula
Normal
Neovascularização

Células neoplásicas Tumor Embolização

Invasão dos Vasos

Extravasamento

Adesão ao Endotélio

Metastização
 O ciclo celular apoptose
Ponto de restrição é dependente de:
 Fatores de crescimento: facilitam Genes
a replicação do material genético e a supressores
Fatores de
divisão celular tumorais
_ + crescimento
 Genes supressores tumorais (ex.
gene p53) são induzidos mediante Ponto de restrição
impedimento no processo de
divisão celular
- lesão do DNA
- depleção dos nucleotídeos
celulares
- mau-funcionamento do aparelho
mitótico
Gênese de uma célula neoplásica:
• Inativação de genes supressores
tumorais
• Ativação de oncogenes
Morte celular programada (apoptose)
Fases do processo de apoptose:
• Mudanças na morfologia celular
• Formação de corpos apoptóticos
• Fagocitose dos corpos por células adjacentes

A eficácia da maioria dos fármacos antineoplásicos depende

da ativação dos processos de apoptose celular
 Classificação das drogas
antineoplásicas
•Ciclo-inespecíficos - Aqueles que atuam nas células que estão
ou não no ciclo proliferativo, como, por exemplo, a mostarda
nitrogenada.
•Ciclo-específicos - atuam somente nas células que se
encontram em proliferação, como é o caso da ciclofosfamida.
•Fase-específicos - Aqueles que atuam em determinadas fases
do ciclo celular
 Fases da mitose

Células filhas Profase

Interfase

Telofase
Metafase

Anafase
 Tratamento das neoplasias
 Células tumorais são mais susceptíveis ao tratamento
antitumoral quando se encontram em alguma fase do
ciclo celular não G0.
 Algumas células tumorais se localizam em órgãos que
atingem baixas concentrações de fármacos
antineoplásicos (SNC, testículos).
 Uso de poliquimioterapia (com diferentes mecanismos
de ação) é comum no tratamento de neoplasias.
 Tipos e finalidades da
quimioterapia
•Curativa - quando é usada com o objetivo de se conseguir o
controle completo do tumor
•Adjuvante - quando se segue à cirurgia curativa, tendo o
objetivo de esterilizar células residuais locais ou circulantes,
diminuindo a incidência de metástases à distância.
•Neoadjuvante ou prévia - quando indicada para se obter a
redução parcial do tumor, visando a permitir uma
complementação terapêutica com a cirurgia e/ou radioterapia.
•Paliativa - não tem finalidade curativa. Usada com a finalidade
de melhorar a qualidade da sobrevida do paciente.
 Critérios para a administração
da quimioterapia
Condições gerais do paciente:
• Menos de 10% de perda do peso corporal desde o início da doença;
• Ausência de contra-indicações clínicas para as drogas selecionadas;
• Ausência de infecção ou infecção presente, mas sob controle;
• Capacidade funcional correspondente aos três primeiros níveis,
segundo os índices propostos por ECOG e Karnofsky.
0 100-90% Paciente assintomático ou com sintomas mínimos

1 89-70% Paciente sintomático, mas com capacidade para o atendimento

ambulatorial
2 69-50% Paciente permanece no leito menos da metade do dia

3 49-30% Paciente permanece no leito mais da metade do dia

4 29-10% Paciente acamado, necessitando de cuidados constantes

 Critérios para a administração
da quimioterapia
Contagem das células do sangue e dosagem de
hemoglobina. (Os valores exigidos para aplicação da quimioterapia
em crianças são menores.):
Leucócitos > 4.000/mm³
Neutrófilos > 2.000/mm³
Plaquetas > 150.000/mm³
Hemoglobina > 10 g/dl
Dosagens séricas:
Uréia < 50 mg/dl
Creatinina < 1,5 mg/dl
Bilirrubina total < 3,0 mg/dl
Ácido Úrico < 5,0 mg/dl
Transferasses (transaminases) < 50 Ul/ml
 Classes de fármacos
antineoplásicos
- Agentes alquilantes e compostos relacionados
- Análogos purínicos e pirimidínicos
- Antimetabólitos e inibidores da timidilato sintetase
- Agentes antimitóticos

- Inibidores das enzimas topoisomerases

- Inibidores da atividade hormonal e agentes correlatos

- Novos fármacos
 Locais de Ação dos
antineoplásicos
Síntese de DNA

Antimetabólitos

DNA Agentes Alquilantes

Transcrição do DNA Duplicação do DNA

Mitose
Agentes Intercalantes

Inibidores Mitóticos
 Agentes alquilantes e compostos
relacionados

Os agentes alquilantes podem ser classificados em:

- Mostardas nitrogenadas e nitrosouréia
- Compostos derivados da platina
- Bleomicina
 Mostardas nitrogenadas e
nitrosouréia
Ex.: mecloretamina,
clorambucil, ciclofosfamida,
ifosfamida, carmustina,
estramustina, dacarbazina

 Formam cátions altamente

reativos que reagem com o N na
posição 7 da guanina do DNA

 Reagem também com outros

grupos doadores de elétrons: –
NH2, –OH (ambos do DNA) ou –
SH (proteína)

 Formam ligações covalentes

cruzadas entre dois grupos
nucleofílicos do DNA, o que
impede a replicação do DNA
Mostardas nitrogenadas:
Representantes
Ativação dos agentes alquilantes
 Principais efeitos tóxicos

• Imunossupressão (ciclofosfamida)
• Cistite hemorrágica
 Cuidados na administração

• Extravasamento no tecido subcutâneo resulta

em endurecimento hipersensível e necrose
• Solução: Infiltração imediatamente de
solução isotônica estéril de tiosulfato de
sódio seguida de compressa de gelo
 Compostos de Platina
• Cisplatina
• Carboplatina
• Oxaliplatina

Formam ligações covalentes com dois grupamentos

adjacentes no DNA, prevalementemente nas
posições N-7 e O-6 da guanina.

Câncer testicular, pulmonar, de ovário e de bexiga

 Compostos de Platina

Principais efeitos toxicos:

• Nefrotoxicidade
• Neurotoxicidade (perda da audição e
parestesias nas mãos e pés)
 Antimetabólitos
• Análogo do ác. fólico: metotrexato

• Análogos das purinas: mercaptopurina,

tioguanina

• Análogos das pirimidinas: fluoruracila,

gencitabina, citarabina
 Mecanismo de ação

• Apresentam estrutura semelhante a compostos

utilizados pela célula

• Atuam na fase S do ciclo celular interferindo em

diferentes rotas metabólicas
 Antagonista do folato: Metotrexato
Agem inibindo a síntese de precursores do DNA e/o
RNA
Ex.: metotrexato, hidroxiuréia

O ácido fólico é requerido na síntese dos

nucleosídeos, que por sua vez são essenciais à síntese
do DNA e à divisão celular
 Inibe a diidrofolato redutase
Ex.: metotrexato
Mecanismo de Ação: Metotrexato
Dieta
Flora Intestinal METOTREXATO

Folato
Transporte
Folato ativo
DNA
Diidrofolato
redutase
- METOTREXATO
dTMP FH2 FH4
Diidrofolato
redutase
Timidilato sintase

dUMP N5N10-Metileno-
FH4
 Metotrexato: Usos clínicos
◦ Leucemia linfoblástica aguda
◦ Linfoma NH
◦ Ca de mama
◦ Ca pulmão
◦ Ca de cabeça e pescoço
◦ Osteosarcoma
 Mecanismo de ação:
Análogos de bases
• Análogos das purinas: mercaptopurina,
tioguanina

• Análogos das pirimidinas: fluoruracila,

gencitabina, citarabina
 Análogos
pirimidínicos
 5-Fluorouracil (5-FU) Inibe a
Timidilato Sintase

Membrana
5-FU
 5-FU inibe a TS e a
Celular
síntese de
5-FU 5-FUTP RNA
Timidina
fosforilase
nucleotídeos de
5-FUdR
Timidina timidina
kinase
5-FdUMP requeridos para a
Inibição da síntese de DNA

Timidina Timidilato
5-dUMP
síntese de DNA.
sintetase

DNA
Análogos purínicos
Ex.: 6-mercaptopurina, azatioprina, tioguanina, fludarabina

Disponíveis por via oral

Efeito colateral: hepatotoxicidade
Antimetabólitos: ação no ciclo
celular
Antimetabolitos

S
(2-6h)
G2
(2-32h)

M
(0.5-2h)

G1
(2-h)

G0
 Principais efeitos adversos

• Mielossupressão

• Nefrotoxicidade por precipitação do metotrexato

• Usar folinato de cálcio (ác. folínico) para prevenir a

mucosite e a mielossupressão causadas por esse
tratamento
 Agentes antimitóticos
• Alcalóides da vinca: vincristina e vimblastina

• Taxanos: paclitaxel e docetaxel

Podophyllum peltatum Podophyllum peltatum Taxus brevifolia

 Mecanismo de ação: Taxanos e
alcalóides da vinca
Alcalóides da vinca
Vincristina
Vimblastina
Vinorelbine
Vindesina

Taxanos
Inibem a polimerização dos
Paclitaxel
microtúbulos
Docetaxel
Inibem a despolimerização
dos microtúbulos
Mecanismo de ação taxanos
e alcalóides da vinca
 Ação dos alcalóides da vinca

Células filhas Profase

Interfase

Telofase
Metafase

Anafase
 Ação dos taxanos

Células filhas Profase

Interfase

Telofase
Metafase

Anafase
Ação dos agentes
antimitóticos
S
(2-6h)
G2
(2-32h) Alcaloides da Vinca

M Inibidores da
(0.5-2h) Mitose
Taxoides

G1
(2-h)

G0
 Indicações clínicas
• Taxanos: paclitaxel, docetaxel
• Cancer pulmonar, ovário e mama
• Alcalóides da vinca: vincristina e
vimblastina
• Cancer testicular metastático e linfoma
 Principais Efeitos Adversos
• Hipersensibilidade aguda (paclitaxel)
• Retenção hídrica (docetaxel)
• Neuropatia periférica (vincristina e taxanos)
 Cuidados na administração

• Diluição em soro fisiológico ou glicosado

• Contaminação acidental dos olhos pode levar
a ulceração da córnea
 Inibidores das enzimas
topoisomerases
Topoisomerases (ou DNA girase)
 São enzimas que reduzem o estresse de tensão do DNA espiralado,
permitindo que regiões do DNA se desenrolem tornando-se
disponíveis para a ocorrência dos processos celulares (replicação,
recombinação, reparo e transcrição do DNA)
 As topoisomerases podem ser do tipo I ou II
 Fármacos antineoplásicos podem agir formando um complexo DNA-
fármaco-topoisomerase, inibindo a ação da enzima e induzindo roturas
na sequência de DNA
 Estes fármacos podem ser divididos em:
- Inibidores da topoisomerase I: camptotecinas
- Inibidores da topoisomerase II: antraciclinas e epipodofilotoxinas
Inibidores das enzimas
topoisomerases
 Inibidores da enzima
topoisomerase I
Camptotecinas
 Ex.: topotecano, irinotecano

A camptotecina foi isolada da árvore

Camptotheca acuminata

 Ligam-se ao complexo DNA-

topoisomerase I impedindo a ação da
enzima topoisomerase I

 efeitos adversos: diarréia grave,

disfunção hepática
 Inibidores da enzima
topoisomerase II
Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina):
- inibem a ação da enzima topoisomerase II
- capazes de gerar radicais livres (superóxidos) que induzem
fragmentaçao do DNA
- estão entre os mais importantes fármacos antineoplásicos
- efeito tóxico: cardiotoxicidade (insuficiência cardíaca e disritmias),
mielossupressão

Epipodofilotoxinas
- Extraída da planta mandrágora
- inibição da topoisomerase II
- Ex.: etoposida, teniposida
 Bleomicina
 Glicopeptídeo natural derivado do Streptomyces
 A bleomicina quela o Fe+2 na sua estrutura ligada
ao DNA - gera radicais livres
 Efeito colateral: reações mucocutâneas, fibrose
pulmonar (irreversível)
Mecanismo de ação: Bleomicina
 Novos fármacos
Anticorpos monoclonais:
- Trastuzumab: anticorpo que
tem como o antígeno o
receptor do fator de
crescimento her-2/neu
aplicável à terapia do câncer
de mama

Reações adversas: durante a

infusão hipotensão, febre,
calafrios,
- Pode exacerbar os
transtornos cardiovasculares
 Novos fármacos
Anticorpos monoclonais:
 Cetuximab: anticorpo que tem como o antígeno o
receptor do fator de crescimento EGRF
 aplicável à terapia de câncer de intestino (cólon ou reto)
e câncer de cabeça e pescoço de célula escamosa (boca,
garganta, laringe)
 Efeitos colaterais: exantema cutâneo e diarréia
 Novos fármacos
Rituximab
• Anticorpo que reconhece o
antígeno CD20
• Expresso na superfície de tumores
de linfócitos B
• É indicado para o tratamento dos
linfomas de células B que não
tenham respondido a outros
tratamentos

• Reações adversas: broncoespasmo,

hipotensão, reação anafilática
 Imatinibe
 Inibidor de vias intracelulares da tirosinacinase
 Inibe a proteína ABL cinase – ativadora intracelular da via
da tirosina-cinase
 Fármaco de pequeno peso molecular
 Indicação: exclusivamente na leucemia mielóide crônica
 Administrado por via oral

 Efeito colateral: bem tolerado – edema, náuseas, cãibras,

exantemas e diarréia
 Terapia antiangiogênica
 Angiogênese no crescimento tumoral

 Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) – ativa

receptor tirosina-cinase

 Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) - ativa

receptor tirosina-cinase

 Sorafenibe e sunitinibe: aprovados para o tratamento do

câncer renal

 Mecanismo de ação: inibe intracelularmente a ativação

de vias de receptores tirosina-cinases.
Terapia antiangiogênica
 Resistência à quimioterapia
• Deleção ou hiperexpressão de uma enzima
chave no processo
• Inativação do processo de apoptose (perda
do gene p53)
• Hiperexpressão de uma bomba de efluxo
geral de fármacos (como a glicoproteína P)
 Resistência Tumoral

EXTRACELULAR INTRACELULAR
PGP170 ATP

Drug

ATP

Drug

Plasma
Membrane
 Efeitos adversos da
Quimioterapia
Mucosite Alopécia

Fibrose Pulmonar
Nausea/vomito
Cardiotoxicidade
Diarreia

Cistite Reação Local

Esterilidade Insuficiência Renal

Mialgia
Mielosupressão
Neuropatia
Flebite
Potencial mielossupressor dos
antineoplásicos