INTRODUÇÃO À

BIOLOGIA DO CÂNCER

PhD(c) Bio. Roy Anderson Oropeza Clavo

 TUMORES BENIGNOS VS. TUMORES MALIGNOS
Benigno Maligno
Cresce lentamente Cresce rapidamente

Cápsula bem definida Não encapsulado

Não invasivo Invasivo
Bem diferenciado Pouco diferenciado
Baixo índice mitótico Alto índice mitótico
Não metastatize Pode se espalhar à distância
(metástase)

Índice mitótico = taxa de crescimento

 CLASSIFICAÇÃO E NOMENCLATURA

Tumores malignos
Nomeados de acordo com os tecidos de
onde surgem
Tumores benignos
Nomeados de acordo com os tecidos de
onde surgem e incluem o sufixo “-oma”
Carcinomas • Comece nas células que cobrem órgãos ou
glândulas externas e internas
• Lipoma
• Hemangioma • Comece nas células dos tecidos de suporte
• Leiomioma Sarcomas do corpo, como ossos, cartilagens, gordura,
tecido conjuntivo e músculos
• Condroma

Linfomas • Comece nos gânglios linfáticos e tecidos do

sistema imunológico do corpo

Leucemias • Comece nas células sanguíneas imaturas que

crescem na medula óssea
 COMO SÃO NOMEADOS
adeno- • glândula OS CÂNCERES?
condro- • cartilagem

eritro- • hemácia

hemangio- • veias de sangue

hepato- • fígado

lipo- • gordura

linfo- • linfócito

melano- • célula pigmentar

mielo- • medula óssea

mio- • músculo

osteo- • osso
 O QUE É CÂNCER?

Termo geral para mais de 100 doenças caracterizadas pelo

crescimento anormal e descontrolado de células.

O QUE O CÂNCER NÃO É

As células cancerígenas não são células imortais.

ESTÁGIOS DA PROPAGAÇÃO DO CÂNCER

• Estágio 1: Confinado ao órgão de origem

• Estágio 2: Localmente invasivo

• Estágio 3: propagação para os gânglios linfáticos

• Etapa 4: propagação para locais distantes

• Caso especial da CIS

*Carcinoma in situ (CIS)

 CÉLULAS ALONGADAS E
VARIABILIDADE DE NÚCLEOS

MUITAS CÉLULAS EM DIVISÃO

VARIAÇÃO NO TAMANHO E FORMA

DAS CÉLULAS E CÉLULASSÃO
OBSERVADAS POLINUCLEARES
DEVIDO À FUSÃO DAS MEMBRANAS
CELULARES

PERDA DE CARACTERÍSTICAS
NORMAIS
TRANSFORMAÇÃO
MALIGNA
 A transformação maligna é o processo pelo qual as células adquirem as
propriedades do câncer. Isto pode ocorrer como um processo primário em
tecido normal ou secundariamente como degeneração maligna de um tumor
benigno previamente existente.
TRANSFORMAÇÃO DE UMA CÉLULA NORMAL EM UMA CÉLULA MALIGNA

• Hiperplasia: o aumento da célula

• Metaplasia: alterações anormais na natureza de uma célula
• Displasia: anormalidade no desenvolvimento celular
• Anaplasia: Perda de diferenciação estrutural dentro de uma
célula ou grupo de células
• Neoplasia: um crescimento anormal de célula ou tecido
 PADRÕES MOLECULARES NO CÂNCER

Sequências específicas de perda genética são

O câncer pode surgir de múltiplas mutações
comumente (nem sempre) encontradas no cancer:
genéticas para:
• Reparo de DNA – primeiro
• Reparo de DNA
• P53 (gene da apoptose) – primeiro
• Dependência de ancoragem
• Supressores de crescimento – Segundo
• Supressores de crescimento
• Promotores de crescimento – Segundo
• Promotores de crescimentoP53 (gene de
• Dependência de ancoragem - último
apoptose)
 MUTÁGENOS VS CARCINÓGENOS

Mutagênicos são quaisquer substâncias que causem alterações no

material genético.

Carcinógenos são compostos que induzem mutações graves no DNA

que podem levar ao câncer.
 TIPOS DE MUTAÇÕES

Mutações pontuais – Substituição de um Mutações Frameshift – Deleção de

nucleotídeo por outro. nucleotídeo(s).
• Deleções cromossômicas

• Dímeros de timina – luz UV

• Quebras de fios – raios X, radiação ionizante

• Adutos de DNA – cancerígenos

• Base oxidada – agentes oxidantes

 VISÃO MULTIESCALA DO CÂNCER

• Genes e proteínas
• Redes complexas de sinalização e regulação
• Vários processos celulares
• Microambiente
• Sistemas hospedeiros
• Fatores Ambientais
• Dinâmica populacional
Marcadores de células tumorais (marcadores biológicos) são
substâncias produzidas por células cancerígenas ou encontradas
nas membranas das células plasmáticas, no sangue, no LCR ou
na urina.

• Hormônios (Epi – no sangue, tumor medular adrenal)

• Enzimas
• Genes
• Antígenos (PSA – no sangue, câncer de próstata)
• Anticorpos
Hallmarks of Cancer
Metabolismo e
câncer
 FUNÇÃO CELULAR E PROLIFERAÇÃO CELULAR

Células adultas não proliferantes –

quiescentes – funcionam, mas sem
proliferação (hepatócitos, neurônios,
linfócitos em repouso)

Células adultas em proliferação –

também podem ter função, mas o
metabolismo tende a favorecer a
proliferação (células-tronco, células
epiteliais da camada basal, linfócitos)
Regulação do
ciclo celular
METABOLISMO E
CICLO CELULAR
CICLINAS E METABOLISMO
CONTROLE E METABOLISMO DA CROMATINA
NUTRIENTES - P53 – CONTROLE DO CICLO CELULAR E APOPTOSE
 REPROGRAMAÇÃO DO
METABOLISMO DAS
CÉLULAS CANCERÍGENAS
MICROAMBIENTE
TUMORAL
 Célula endotelial
linfática
Matriz extracelular

Eritrocito
Célula mieloide

Linfocito T

Célula dendrítica

Célula maligna
Célula malignas en
áreas necróticas o MSC
hipóxicas
Linfocito B

Adipocito

NK
Pericito

CAF Célula endotelial

CARACTERÍSTICAS DO MICROAMBIENTE TUMORAL (TME)

• Hipóxia
• Hipoglicemia
• Acidose
• ROS
• Inflamação

Todas essas tensões têm respostas celulares adaptativas compensatórias

Inflamação e Câncer

• A inflamação é um componente crítico da

progressão do tumor. Muitos tipos de
câncer surgem de locais de infecção,
irritação crônica e inflamação

• A subversão dos programas de morte e/ou

reparo celular ocorre em tecidos
cronicamente inflamados, resultando assim
na replicação do DNA e na proliferação de
células que perderam o controle normal do
crescimento.
 CAF’s
Os fibroblastos associados ao
câncer (CAFs), componente central
do microambiente tumoral,
influenciam profundamente o
comportamento das células
cancerígenas e estão envolvidos na
progressão do câncer através de
extensas interações com células
cancerígenas e outras células do
estroma. Além disso, a versatilidade
e plasticidade inatas dos CAFs
permitem a sua educação pelas
células cancerígenas, resultando
em alterações dinâmicas nas
populações de fibroblastos
estromais de uma forma
dependente do contexto, o que
destaca a importância da avaliação
precisa da heterogeneidade
fenotípica e funcional do CAF.
 EMC
A matriz extracelular é um
componente fundamental e
central de todos os tecidos e
órgãos e é essencial para a
existência de organismos
multicelulares. Desde os
primeiros estágios do
desenvolvimento do organismo
até a morte, regula e afina todos
os processos celulares do corpo.
No cancer, a matriz extracelular
encontra-se alterada a nível
bioquímico, biomecânico,
arquitetónico e topográfico, e nos
últimos anos assistiu-se a um
aumento exponencial no estudo e
reconhecimento da importância
da matriz em tumores sólidos.
Mudanças na matriz extracelular
modulam uma série de vias de
sinalização intracelular
CÉLULAS-TRONCO CANCERÍGENAS
(CANCER STEM CELLS - CSC)

As células-tronco cancerígenas (CSCs) desempenham um papel importante na iniciação e progressão do

cancer, são caracterizadas:

• Auto-renovável
• Potencial para se desenvolver em qualquer célula da população tumoral geral
• A capacidade proliferativa de impulsionar a expansão contínua da população de células malignas.

Uma população particular de CSCs é constituída por células-tronco mesenquimais (MSCs). Esta interação
entre MSCs e células cancerígenas é fundamental para a cancerogênese, progressão e metástase. Portanto,
um tema interessante é a relação entre células cancerígenas, CSCs e MSCs.
 Células-tronco cancerígenas e resistência aos medicamentos

• Os transportadores de cassete de ligação de ATP (ABC) são transportadores de membrana

que podem bombear várias moléculas pequenas distintas e estruturalmente não
relacionadas (como drogas citotóxicas e corantes) para fora das células, às custas da
hidrolisis de ATP.

• Os medicamentos antitumorais podem ser bombeados, resultando assim em baixas

concentrações intracelulares do medicamento. Assim, os níveis elevados de transportes
ABC permitem que as CSC resistam às atuais terapias contra o cancro.
A contribuição dos nervos para a patogênese das
doenças malignas emergiu como um componente
importante do microambiente tumoral. Estudos
recentes demonstraram que os nervos periféricos
(simpáticos, parassimpáticos e sensoriais)
interagem com células tumorais e estromais para
promover o início e a progressão de uma variedade
de malignidades sólidas e hematológicas. Além
disso, novas evidências sugerem que os canceres
podem reativar processos de desenvolvimento e
regenerativos dependentes dos nervos para
promover o seu crescimento e sobrevivência.
 EV’s

Essas nanopartículas chamadas

exossomos são essenciais para manter
a homeostase de suas células
liberadoras (de origem). Eles facilitam
interações célula-célula específicas e
estimulam diversas vias de sinalização
em suas células-alvo, incluindo células
cancerígenas. A produção e liberação
de exossomos das células tumorais
transmite uma grande quantidade de
informações em relação às
propriedades moleculares e genéticas,
desde as células tumorais até as
células saudáveis ou outras células
anormais que residem próximas ou em
locais distantes, especificamente
projetadas para promover a invasão
tumoral, metástase. e resistência aos
medicamentos.
METASTASIS
A metástase é o processo pelo qual uma célula tumoral deixa
o tumor primário, viaja para um local distante através do
sistema circulatório e estabelece um tumor secundário.
 RAZÃO PARA SELETIVIDADE DE ÓRGÃOS

Teoria mecanicista: determinada pelo padrão de fluxo sanguíneo.

Teoria da “semente e solo”: o fornecimento de um ambiente fértil no qual células

tumorais compatíveis possam crescer.

Fatores determinantes

• Fatores de crescimento apropriados ou ambiente de matriz extracelular.

• Locais de adesão compatíveis na superfície luminal endotelial.
• Quimiotaxia seletiva na qual o órgão produz alguns fatores de atração solúveis para as células tumorais.
LOCAIS METASTÁTICOS PREFERENCIAIS

Primary tumour Common distant site (s)

Breast adenocarcinoma Bone, brain, adrenal

Prostate adenocarcinoma Bone

Lung small cell carcinoma Bone, brain, liver

Skin cutaneous melanoma Brain, liver, Bowel

Thyroid adenocarcinoma Bone

Kidney clear cell carcinoma Bone, liver, thyroid

Testis carcinoma Liver

Bladder carcinoma Brain

Neuroblastoma Liver, adrenal

5 ETAPAS PRINCIPAIS
NA METÁSTASE

1. Invasão e infiltração do tecido normal circundante do hospedeiro com

penetração de pequenos canais linfáticos ou vasculares;
2. Liberação de células neoplásicas, sejam células isoladas ou pequenos
aglomerados, na circulação;
3. Sobrevivência na circulação;
4. Prisão nos leitos capilares de órgãos distantes;
5. Penetração das paredes dos vasos linfáticos ou sanguíneos seguida de
crescimento das células tumorais disseminadas.
INVASÃO TUMORAL

1. Translocação de células através de barreiras de matriz extracelular.

2. Lise da proteína da matriz por proteinases específicas.

3. Migração celular.

Componentes da invasão

• Enzimas degradantes de matriz

• Adesão celular

• Motilidade celular
TRANSIÇÃO EPITELIAL-MESENQUIMAL
(EMT)

É um processo no qual as células

epiteliais adquirem características
mesenquimais. No câncer, a EMT está
associada à iniciação do tumor, invasão,
metástase e resistência à terapia.
Recentemente, foi demonstrado que a
EMT não é um processo binário, mas
ocorre através de estados celulares
distintos.
 MODULAÇÃO DA
PROGRESSÃO TUMORAL
POR CÉLULAS-TRONCO
DERIVADAS DA PLACENTA

Discente: Bio. Roy Anderson Oropeza Clavo

Orientadora: Prof. Dra. Ana Claudia Oliveira Carreira
 PLSC or AMSC

Placenta

Cell-laden scaffold Cancer cells with

Placenta ECM-based
scaffold

Direct contact Indirect contact EMC's role Cell Culture

Solid tumor Breast carcinoma
Exosome
isolation and
Transcriptomic analysis purification

Single-cell sequencing Sigle-cell sorting by FACS Mass spectrometry qPCR Nanodrop

Single –cell expresión profile Single-cell RNA seq Lipidomic analysis Volcano plot RT-qPCR graph

Translational
applications Pre Clinical trials Innovative therapies
 Cultura de células HCT-116 com
Isolamento de EVs do meio condicionado PLSCev isoladas
Ultraconcentração de por
EVsTFF
através
por filtração de fluxo tangencial (TFF) com de ultracentrofugação e PEG
filtro Pellicon XL de 500 Da. EVs (protocolo em processo de patente)

Alterações no crescimento celular

são observadas quando é utilizado
meio a 10% com EVs.
Análise de rastreamento de nanopartículas (Nanoparticle tracking analysis – NTA)

MA UCP WJ

Mean size: 173.8

Mean size: 112.6

Mean size: 109.2
 Cancer cell

PLSC
FABP5 ULCFA

PLSCev
Efeitos pró-
SLCFA
tumorogênicos PPARβ/δ
Placenta

CRABP-II

RXR
Efeitos
antitumorigênicos
Anexin A1 CD40
CD90 (-)
TP53 HspB1
mTOR
RAR

PI3K
Effect of saturated long-chain fatty acids
Notch cleavage
block
(SLCFA) contained in PLSC-derived EVs on
Bcl2
N-Cadherin Akt
PTEN NOTCH 1/2
the modulation of tumor progression
Cyclin D1/3

Caspase-9 (+) E-Cadherin (+) P21 (+) HES1 P300

Caspase-3 (-) EMT (-) Cycle arrest

MYC (-) Capítulo VI
Apoptosis Agressivness(-) Proliferation(-)
Ph.D.(c) Bio. Roy Anderson
Oropeza Clavo

andersonoropezac@usp.br
 INTRODUÇÃO À
BIOLOGIA DO CÂNCER

PhD(c) Bio. Roy Anderson Oropeza Clavo