Patologia e Genética

Molecular
Neoplasia
 Neoplasia endógenos e exógenos

• Neoplasia – massa anormal de tecido com crescimento desregulado

O cancro é uma doença genética que resulta de alterações ao nível do DNA. → danos genéticos
não letais estão na base da carcinogénese.
• Apesar de possuírem alguma autonomia, as células tumorais estão dependentes do
“hospedeiro” no que respeita a nutrição e fornecimento sanguíneo, entre outros.
Limitações são alvos terapêuticos

• Classificação benigno vs maligno baseado no comportamento clínico e nas características

macro e microscópicas.

Benigno Maligno Características morfológicas de malignidade

 Características ”inocentes”
 Localizado e sem possibilidade de
disseminação
 Cirurgicamente removível sem recidiva
 O doente normalmente sobrevive
 Levantam problemas quando são
muito grandes ou estão em locais de
difícil acesso.
 Cancro  Diferenciação vs indiferenciação vs anaplasia
 Crescimento rápido  Invasão das estruturas adjacentes
 Pode invadir e destruir estruturas  Atipia citológica marcada
adjacentes  Índice mitótico elevado com mitoses atípicas
 Pode atingir locais distantes do local  Permeação vascular, linfática e venosa
do tumor primário  Metastização
 Agressividade variável  Necrose.
 Associado a áreas de necrose e
hemorragia
 Pode levar a morte.
 Neoplasia
• Componentes do tumor
• Parênquima → células transformadas ou neoplásicas; determina o comportamento do
tumor; é dele que deriva o nome do tumor
• Estroma → tecido não neoplásico: tecido conjuntivo, vasos, células inflamatórias, etc; crucial
para o fornecimento sanguíneo; suporte para desenvolvimento e crescimento das células do
parênquima tumoral. Tumores Benignos
• Critérios de classificação de neoplasias  Tipo de células + oma
 Ex. adenoma, papiloma, cistadenoma
• Histogénese → a célula ou tecido de origem
• Fenótipo → a expressão morfológica Tumores Malignos
• Comportamento → benigno vs maligno  Se origem em células mesenquimais:
 Tipo de células + sarcoma
• Assinatura genética e/ou molecular  Ex. fibrossarcoma, condrossarcoma
 Exceção: células sanguíneas: leucemia, linfoma
 Se origem em células epiteliais:
 Padrão de crescimento e órgão + carcinoma
• Diferenciação e anaplasia  Ex. adenocarcinoma, carcinomas pavimentosos,
hepatocarcinoma
• Apenas relativo ao parênquima
• Quanto maior a semelhança com as células normais maior o grau de diferenciação
• Anaplasia = perda de diferenciação
• Pode ser causada por falhas na diferenciação de células estaminais ou desdiferenciação de células especializadas
 Neoplasia
• Classificação fenotípica
• Diferenciação – expressão fenotípica de neoplasia e a sua semelhança com a histologia dos
tecidos conhecidos
• Tumores benignos -> diferenciados
• Tumores malignos -> +/- diferenciados ou mesmo indiferenciados
• Graus de diferenciação:
Características das células anaplásicas
• Grau I – bem diferenciado  Perda de polaridade
• Grau II – moderadamente diferenciado  Alteração da arquitetura tecidular
 Hipercromasia nuclear e citoplasmática
• Grau III – pouco diferenciado  Presença de nucléolos grandes
 Pleomorfismo celular
• Grau IV – indiferenciado ou anaplásico  Presença de células multinucleadas
• Invasão local: 

Aumento da relação núcleo/citoplasma
Mitoses frequentes e atípicas.
• Critério de malignidade
• O cancro cresce por infiltração progressiva, invasão, destruição e penetração dos tecidos adjacentes que
pode ser visível apenas microscopicamente.
• Margens – exames extemporâneos e Macroscopia/microscopia da região de resseção
 Neoplasia
• Metastização
• Metástase – tumor secundário localizado num tecido à distância do primário.
• Quanto maior e mais anaplásico for o tumor primário, maior a probabilidade de metastizr.
• Vias de disseminação:
• Hematogénea
• Linfática
• Em cavidades revestidas por serosa
• Estadiamento:
• Agrupamento com base na extensão da doença
• Grau de disseminação
• Permite a categorização das doenças para avaliação do prognostico.
• T – tumor size
• N – lymph nodes
• M - metastesis
• Meios de estadiamento:
• cTNM – estadiamento clínico
• pTNM – estadiamento anatomia patológica
• rTNM – estadiamento para re-tratamento
• aTNM – estadiamento após autópsia
 Neoplasia
• Carcinogénese
• Origem monoclonal mas no fim pode ser policlonal
• Progressão -> acumulação de mutações diferentes em diferentes células tumorais
originando subclones com características diferentes.
• Mutações driver – mutações em genes que desempenham uma função crucial na
carcinogénese conferindo vantagem seletiva às células onde ocorrem.
• Mutações passenger – não conferem vantagem seletiva, a maioria é considerada neutra
(não causam fenótipo).
• Principais alvos de dano genético:
• Proto-oncogenes – promotores de crescimento
• Genes supressores tumorais – repressores de crescimento
• Genes que regulam a morte celular
• Genes envolvidos na reparação do DNA
 Neoplasia
• Hallmarks os cancer – célula tumoral
• Autossuficiência em fatores de crescimento
• Insensibilidade a inibidores de crescimento
• Capacidade invasora e metastática
• Capacidade proliferativa ilimitada
• Capacidade angiogénica
• Evasão à apoptose Oncogenes
Proto-oncogenes São proto-oncogenes alterados (ativados)
No tecido normal Promovem o crescimento celular
codificam produtos autónomo das células neoplásicas
reguladores / promotores (proliferação/bloqueio da apoptose)
do crescimento e Um alelo alterado é suficiente para
diferenciação celular. alterar o fenótipo celular
Mutações de ganho de função

• Proliferação normal:
1 – ligação do FC ao recetor
2 – ativação transiente e limitada do recetor que ativa proteínas de transdução de sinal
3 – transmissão do sinal até ao núcleo
4 – indução e ativação de FR que iniciam a transcrição
5 – entrada /progressão da célula no ciclo celular.

FC – fator de crescimento
Divisão da célula FR – fator de regulação
 Neoplasia
• Proteínas oncogénicas
• Fatores de crescimento
• Recetores membranares
• Proteínas intracelulares de transdução de sinais
• Fatores de transcrição nucleares
• Reguladores do ciclo celular
• Fatores de crescimento – ex. TGF-
• Ação autócrina -> a própria célula produz os seus próprios sinais.
• As células neoplásicas produzem muito FC que vai dar sinal para a célula se dividir continuamente.
• Recetores de fatores de crescimento – ex. Her2
• Domínio externo (de ligação ao ligando) e domínio citoplasmático
• Podem ser ativados por sobre-expressão, amplificação ou mutações ativantes
• Recetores oncogénicos têm ativação e dimerização persistente sem ligação ao respetivo FC
• nº de recetores -> sensibilidade a pquenas quantidades de FC -> muitas vezes associados a pior prognostico.
• Proteínas de transdução de sinais – ex. RAS
• Fazem ligação entre os recetores e os alvos nucleares.
• RAS -> da família das proteínas G. Nas células normais ativa genes para progressão do ciclo celular.
• Fatores de transcrição nucleares – ex. MYC
• Os FT contêm sequencias de aminoácidos específicas que permitem a sua ligação ao DNA
• Oncogenes que funcionam como FT que regulam a expressão de genes promotores do crescimento (como a Ciclina)
 Neoplasia
• Ativação de proto-oncogenes
• Mutação ativante – ex. KRAS, EGFR
• Amplificação génica – ex. gene MYC
• Translocação cromossómica – ex. BCL2 (t(14;18) e BCR-ABL1
• Oncogenes com predisposição para o cancro
• MET – carcinoma papilar de células renais familiar
• RET – neoplasias endócrinas múltiplas tipo 2 (MEN2)
• KIT – tumor gastrointestinal de origem no estroma
• CDK4 – melanoma familiar
• Genes supressores tumorais
• Codificam proteínas que no tecido normal têm atividade regulatória da homeostasia celular.
• Param a proliferação celular
• Alterações levam a perda de função (é necessário a perda dos 2 alelos exceto quando há
haploinsuficiência)
• Gene RB1 (retinoblastoma foi o 1º descrito. Atua na fase G1 (entre M e S), no checkpoint G1-S.
• Gatekeepers – regulam o crescimento. Ex. TP53
• Caretakers – reparam DNA. Ex. BRCA1
 Neoplasia
• Apoptose
• Via extrínseca (via recetores) –> FasL-caspases 8
• Via intrínseca (via mitocondrial) -> caspase 9 – citocromo C
• Poder replicativo
• A célula tumoral reativa a telomerase -> evita a morte celular e leva a acumulação de mutações.
• Capacidade angiogénica
• Necessário para o crescimento e promove a metastização
• Começa quando há falta de oxigénio nas células tumorais -> alteração em proto-oncogenes (pró-
angiogénicos) e mutações em GST (anti-angiogénicos). Ex. VEGF
• Capacidade invasora / metastática
1 – invasão da MEC
2 – disseminação vascular
3 – adaptação ao novo ambiente
• Instabilidade genómica
• Não é um Hallmark mas é uma característica dos tumores.
• Alterações em caretakers (genes de reparação) ex. BRCA 1/2, MMR

Uma neoplasia com alterações nos gatekeepers evolui mais rápido do que se tiver alterações nos caretakers
 Neoplasia
• Atualização dos Hallmarks 2022
• Desregulação epigenética
• Plasticidade fenotípica (ganho de função que não era daquela célula)
• Senescência (quando perde esta regulação -> cancro)
• Microbioma (ambiente da célula)

Nem todos têm todos os hallmarks e não os adquirem pela mesma ordem