Prova 3: Saúde e doença II:

1) O que são carcinógenos?

- Carcinógenos são os agentes que podem causar câncer, são eles: agente
químico, físico ou biológico
- Agente carcinogênico é o que pode causar câncer que vem de fora do corpo,
como por exemplo a radiação

2) Como uma célula neoplásica surge?

- A célula neoplásica surge a partir de uma mutação de um gene, ou seja, ela surge
quando ocorre uma mudança/alteração no DNA. Como por exemplo, uma
mutação que ocorreu no gene de uma proteína de reparo ou uma alteração de
uma proteína que controla a apoptose

3) Quais são os constituintes de um tumor?

- O tumor apresenta dois componentes básicos
● Células neoplásicas clonais que formam o parênquima tumoral
● Estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e números
variáveis de células do sistema imune inato e adaptativo
➔ Em alguns tumores o tecido conjuntivo é escasso → neoplasia
macia e carnosa
➔ Em outros, as células do parênquima estimulam a formação de um
estroma colagenoso abundantes → desmoplasia

4) Quais são as diferenças entre tumor benigno e maligno?

- Tumor benigno: quando o aspecto micro e macroscópicos são considerados
relativamente inocentes, significando que ele permanece localizado, não se
dissemminará para outras áreas e geralmente pode ser removido por cirurgia
local
● Nomenclatura: mais comum é o uso do sufixo -oma (ex: adenoma, fibroma,
papilomas)
- Tumor maligno: ou câncer, pode invadir e destruir as estruturas adjacentes e se
disseminar para áreas distantes (metastatizar)
 Benigno Maligno

Proliferação (se multiplica - está Aumentada Muito aumentada

realizando divisão, mitose)
- Normalmente progressivo e
lento, pode chegar a uma
paralisação ou regredir
- Figuras mitóticas raras e
normais
- Alguma falta de diferenciação
(Anaplasia)
- Estruturas muitas vezes típicas

Diferenciação (quando a célula Mantém Pode perder - anaplasia

neoplásica mantém as - Bem diferenciado - Alguma falta de diferenciação
características da célula que lhe - Algumas vezes a estrutura é (Anaplasia)
deu origem) típica do tecido de origem - Estruturas muitas vezes típicas

Cápsula Sim (geralmente é capsulado) Não

Invasão local Não Sim

- Normalmente massa coesa, - Localmente invasivo, infiltrando
expansiva, bem demarcada que tecido circundante; às vezes
não invade ou se infiltra em pode ser enganosamente coeso
tecidos normais circundantes e expansivo

Metástase Não Sim

Capacidade de lesão Pouca Muita

5) Quais as vias de metástase?

- A metástase pode ser definida pela propagação de um tumor para áreas que são
fisicamente descontínuas com o tumor
- As vias de metástase são:
1. Implante direto nas cavidades ou superfícies corpóreas
2. Disseminação linfática
3. Disseminação hematológica
● Disseminação iatrogênica das células tumorais em instrumentos
cirúrgicos

6) Quais são as classes gênicas envolvidas na carcinogênese?

- Os genes supressores tumorais, os oncogenes e os que participam do reparo do
DNA
● Genes supressores tumorais: os genes supressores do tumor, tem como
função suprimir o crescimento do tumor. As mutações de perda de função
 resultam na inativação desse gene, logo ocorre a proliferação celular
descontrolada
● Oncogenes: o proto-oncogene é um gene normal, que tem a função de
codificar proteínas que auxiliam na regulação do crescimento e
diferenciação celular. Ela pode se tornar um oncogene devido a uma
mutação ou ao aumento de expressão gênica. As proteínas que são
formadas são as oncoproteínas.
● Gene de reparo do DNA: O gene do reparo do DNA fica com defeito, ou
seja, fica instável, e não consegue realizar seu trabalho. Não impede a
transformação celular nem a progressão subsequente do tumor. Possuem
uma alta frequência de mutações somáticas, que podem afetar as vias
que regulam a proliferação celular, resultando no surgimento do tumor

- Os Hallmarks são as “marcas registradas” do tumor, que permitem o diagnóstico,

prognóstico e tratamento

- Sinalização proliferativa sustentável

● Mesmo na ausência de um fator de crescimento a célula consegue
sinalizar a si própria. Uma célula normal precisa de estímulo para entrar
em mitose e se proliferar, mas uma célula cancerosa se autosinalina (ou
pode ter uma autonomia) para entrar em mitose. Ou seja, potencial de
replicação ilimitado, os tumores apresentam a capacidade de
proliferação sem estímulos externos, em geral como consequência da
ativação de oncogenes
- Evasão de supressores de crescimento
● É a inativação de genes supressores de tumores, esse gene tem como
função inativar as vias de crescimento dos tumores. Como esse gene está
inativado, o tumor não responde a essa molécula e continua crescendo
- Resistência à morte celular
● Os tumores são resistentes à morte celular programada (apoptose)
- Instabilidade genômica
● O gene do reparo do DNA fica com defeito, ou seja, fica instável, e não
consegue realizar seu trabalho. Não impede a transformação celular nem
a progressão subsequente do tumor
- Ativação e invasão de metástase
● A metástase ocorre através da:
➔ Invasão da matriz
➢ Destacamento celular, degradação da lâmina basal,
degradação da matriz extracelular intersticial
➔ Destacamento celular
➢ As células se ancoram na membrana basal e entre as
células, perdem a adesão entre si, degradam matriz
extracelular e membrana basal e atingem uma das três vias
➢ A célula precisa se soltar para que a disseminação ocorra
➔ Instalação
➢ Fatores que determinam: localização anatômica, tropismo,
drenagem vascular do tumor primário, produção de
quimiocinas
➔ Atinge a circulação
➢ Agregam-se entre si, se agregam nas plaquetas e podem
ativar fatores de coagulação
- Indução a angiogênese
● Onde a metástase se localizar, ocorrerá a formação de vasos sanguíneos,
a partir de vasos existentes
● É disparada pela falta de oxigênio (hipóxia) e a célula passa a se adaptar
fenotipicamente e metabolicamente para conseguir alcançar O2
● Fatores induzidos por hipóxia (HIF)
➔ Os fatores controlam a expressão degenerativa dentro das células,
mudando seu comportamento diante da falta de O2
➔ Todas as células possuem esse mecanismo, e produzem HIF e
PHDs. Dentro delas existem enzimas (sensores) chamados PHDs
que precisam de 02 para trabalhar, e essas PHDs degradam os
HIFs
 ➔ Sem O2, as PHDs não executam sua função, ou seja, não degradam
os HIFs e assim, o HIF vai para o núcleo estimulando a expressão
de genes que realizam a angiogênese, como o VEGF (fator de
crescimento derivado de endotélio vascular)
➔ Em condições normais de O2: as enzimas PHDs degradam o HIF
(fator induzido por hipóxia) que é produzido constitutivamente
➔ A medida que as células tumorais se proliferam, ocorre o aumento
da demanda de O2, o que consequentemente dispara os
mecanismos angiogênicos
- Ativação da imortalidade replicativa
● A célula tumoral tem uma enzima (telomerase) que produz telômeros, se
tornando imortalizada, isto é, nunca chega em um limite mitótico (sem
limite de divisão)
● Em células normais, a célula para de se dividir quando os telômeros
acabam

7) Qual a participação da via do receptor tirosina cinase na carcinogênese?

- São proteínas transmembranares com o domínio citoplasmático de ligação do
ligante extracelular. Normalmente, a atividade desse receptor é ativada
transitoriamente pela ligação de um fator de crescimento específico, o que induz
a ativação do receptor, que tem como função autofosforilar os resíduos de
tirosina na sua própria cauda intracelular, e esses resíduos modificados servem
como locais para o recrutamento de uma série de moléculas de sinalização, como
a RAS e a PI3K
- Na oncogênese, ocorre uma mutação com esses receptores, que liberam sinais
mitogênicos contínuos para a célula, mesmo na ausência do fator de crescimento
no ambiente

8) Qual o papel da proteína p53 na carcinogênese?

- A proteína p53 é um gene supressor de tumor, que desacelera a progressão do
ciclo celular e permite que a célula tenha mais tempo de reparar o DNA antes de
entrar em fase S ou mitose, e se a reparação não for suficiente, o p53 pode
estimular a morte celular programada da célula
- Interrupção do ciclo celular e apoptose na resposta ao dano no DNA
- Síndromes familiares e cânceres esporádicos:
● Síndrome de Li-Fraumeni
● A maioria dos cânceres humanos
9) Qual o papel da proteína RB na carcinogênese?
- A proteína do retinoblastoma (RB) é um gene supressor de tumor, que inibe a
progressão do ciclo celular. Ele inibe a transição de G1/S durante a progressão
do ciclo celular. Regula/controla a diferenciação celular
- Síndromes familiares e cânceres esporádicos:
● Síndrome de retinoblastoma familiar (retinoblastoma, osteosarcoma,
outros sarcomas)
● Retinoblastomas, osteossarcoma, carcinoma de mana, cólon e pulmão

10)O que significa uma mutação fazer com que um gene ganhe função ou perca função?
- Uma mutação pode levar a:
● Ganho de expressão ou função → proto-oncogene, ocorre um aumento
excessivo de uma das funções do produto genético, ou ocorre o ganho de
uma função complementar para o produto genético afetado que é
oncogênica
● Perda de expressão ou perda de função → genes supressores de tumor
➔ No entanto, algumas vezes, a perda de um simples alelo de um
gene supressor de tumor (estado denominado haploinsuficiência)
reduz a atividade da proteína codificada suficientemente para que
os freios sobre a proliferação e sobrevida celular sejam liberados

11) O que significa efeito de Warburg?

- Fenômeno em que as células tumorais convertem a glicose a ácido lático mesmo
na presença de oxigênio. Diferente das células normais que realizam o ciclo de
Krebs e a fosforilação oxidativa
- Mesmo na presença de oxigênio adequado, as células cancerígenas
demonstram uma forma distinta de metabolismo celular, onde possuem um alto
nível de absorção de glicose e aumento da conversão de glicose para lactose
(fermentação) através da via glicolítica
- Fenômeno denominado como glicólise aeróbica
- Essa “fome por glicose” dos tumores é utilizada para visualizar dos tumores
através do PET

12) O que significa uma célula tumoral ter resistência à morte celular?
- Os tumores são resistentes à morte celular programada (apoptose). Devido a
progressão tumoral (quando as células neoplásicas se proliferam muito) pode
ocorrer mutações como os hallmarks (resistência à morte celular), e o gene que
 induz a apoptose fica desativado (perde sua função) e assim a célula fica
resistente a apoptose
- O desprendimento de células epiteliais a partir de membranas basais e de
interações célula-célula podem resultar em uma forma particular de morte celular
(anoikis). Onde os macrófagos associados a tumores podem impedir o anoikis
através da expressão de moléculas de adesão

13) Por que uma célula tumoral produz telomerase? O que isso garante à ela?
- É um hallmarks da célula tumoral (ativação da imortalidade replicativa), no qual:
● A célula tumoral tem uma enzima (telomerase) que produz telômeros, se
tornando imortalizada, isto é, nunca chega em um limite mitótico (sem
limite de divisão)
● Em células normais, a célula para de se dividir quando os telômeros
acabam

14) O que uma célula tumoral precisa fazer para realizar metástase?
- A metástase ocorre através da:
➔ Invasão da matriz
➢ Destacamento celular, degradação da lâmina basal,
degradação da matriz extracelular intersticial
➔ Destacamento celular
➢ As células se ancoram na membrana basal e entre as
células, perdem a adesão entre si, degradam matriz
extracelular e membrana basal e atingem uma das três vias
➢ A célula precisa se soltar para que a disseminação ocorra
➔ Instalação
➢ Fatores que determinam: localização anatômica, tropismo,
drenagem vascular do tumor primário, produção de
quimiocinas
➔ Atinge a circulação
➢ Agregam-se entre si, se agregam nas plaquetas e podem
ativar fatores de coagulação

15) Qual a função do HIF-1alfa e do VEGF?

- HIF-1 alfa → Fator induzido por hipóxia (HIF)
- VEGF → Fator de crescimento derivado de endotélio vascular)
- Indução a angiogênese:
 ● Em uma célula normal existem enzimas (sensores) chamados PHDs que
precisar de O2 para trabalhar, e elas degradam HIFs
● Sem O2, as PHDs não conseguem realizar o seu trabalho, isto é, não
conseguem degradar os HIFs, logo, o HIF vai para o núcleo e estimula a
expressão de genes que realizam a angiogênese, como o VEGF (fator de
crescimento derivado de endotélio vascular)

16) O que significa instabilidade genômica?

- A instabilidade genômica é um hallmarks
- Ocorre quando o gene do reparo do DNA fica com defeito, ou seja, fica instável, e
não consegue realizar seu trabalho. Não impede a transformação celular nem a
progressão subsequente do tumor

17) O que é marcador tumoral?

- É uma substância (molécula) encontrada em tecidos, sangue ou urina que se
expressa diferente quando existe um tumor ou fica com uma concentração
superior a um determinado nível (o que pode indicar a exisTência de um câncer)
- Não é o suficiente para dar um diagnóstico completo

18) O que é vigilância imunológica?

- É a capacidade do sistema imune de reconhecer o antígeno tumoral, que está
presente na membrana da célula tumoral, ou não (em alguns tumores que
sofreram mutação). Nesse processo, está presente a imunidade inata
(macrófagos e células NK) e adaptativa (linfócitos T e anticorpos)

19) O que significa escape imunológico? Dê uma molécula envolvida nesse processo.
- A evasão imunológica são os mecanismos pelos quais os tumores se baseiam
para fugir da resposta imune, são elas
1. Falha em produzir o antígeno tumoral → impede o linfócito T CD8 de
reconhecer o tumor
➔ Os tumores se tornam menos imunogênicos ao longo do tempo, o
que dificulta o reconhecimento do mesmo pelo sistema
imunológico para destruir essas células. Como por exemplo,
quando não há expressão do MHC essa célula tumoral não é
reconhecida pelos linfócitos T CD8
2. Mutação em genes do processamento antigênico
➔ Se ocorrer alguma mutação em algum gene que codifica alguma
proteína para expressão da molécula MHC, a célula tumoral não
 será reconhecida pelo sistema imune e assim não é destruída pelo
linfócito TCH8+
3. Expressão de proteínas imunossupressoras
➔ A célula tumoral expressa um ligante PD-L1 que irá se ligar a uma
molécula de PD-1 no linfócito T, e essa ligação é inibitória, tendo
em vista que ela inibe a ativação do linfócito T
➔ tripitofano
4. Secreção de citocinas imunossupressoras
➔ A célula tumoral pode produzir e secretar a IL-10 (citocina
imunossupressora), e também o TGF-beta
20) A inflamação é boa ou ruim para o tumor?
- Depende, o ambiente inflamado pode favorecer tanto a formação de uma célula
neoplásica, quanto induzir a morte celular de células normais e de possíveis
células neoplásicas
- No ambiente da inflamação, está ocorrendo:
● Macrófagos (M1) fazem quimiotaxia (liberam fatores de crescimento e
outras citocinas)
● As células normais começam a fazer mitose para reparar as células
perdidas, o que aumenta a chance de um “erro” (uma mutação)
● M2 (antagonistas do M1), produzem substâncias imunossupressoras, e ele
secreta fatores de crescimento (como o VEGF e TGF-beta) o que auxilia na
angiogênese tumoral, ou outros fatores de crescimento que auxiliam no
crescimento de células tumorais
● O macrófago que chega para combater microrganismos faz a liberação
de radicais livres, o que pode promover uma mutação

21) Correlacione neoplasias com necrose e isquemia.

- Uma neoplasia pode causar isquemia, devido ao tamanho do tumor que causou
a obstrução total ou parcial de vasos sanguíneos, e com o tempo essa isquemia
resultou em morte celular e assim se tornou uma necrose
- A necrose também pode ocorrer dentro do tumor, devido ao crescimento
acelerado, a oxigenação não acompanhou

22) Correlacione neoplasias com trombose e embolia.

- A neoplasia pode gerar uma coagulação intravascular disseminada, o que pode
gerar uma trombose e um coágulo pode se soltar se tornando assim um êmbolo,
se transportar pelo sangue se alocar em um vaso em que o calibre é menor que o
êmbolo e assim causar uma embolia, como por exemplo uma embolia pulmonar
 - A neoplasia em um MMII pode causar uma redução do fluxo sanguíneo,
ocasionando uma estase (diminuição do fluxo, congestionamento do sangue),
resultando assim em uma trombose. Os coágulos de sangue (trombo), um trombo
pode se desalojar e assim se torna um êmbolo, e pode causar uma embolia, como
por exemplo, a embolia pulmonar

23) Correlacione neoplasias com edema.

- O crescimento pode ter causado a obstrução de um vaso linfático, gerando um
edema (diminuição da drenagem linfática). A pressão coloidosmótica diminui
- O crescimento pode ter causado a obstrução de uma veia, gerando um edema,
devido ao aumento da pressão hidrostática