Neoplasias

Células que sofrem alteração nos seus mecanismos de regulação de

multiplicação, adquirem autonomia de crescimento e tornam-se
independentes de estímulos fisiológicos.

São classificadas em benignas ou malignas.

Nos Tecidos Adultos

O tamanho de uma população é determinado por:

● Diferenciação celular
● Velocidade de proliferação celular
● Morte por apoptose

Diferenciação
● Características das células (embrionárias ou adultas):
o Potencialidade = capacidade de gerar outros tipos de células
especializadas (diferenciadas). Ex: óvulo → 100% de
potencialidade e 0 grau de diferenciação ≠
o Diferenciação = modificações químicas e/ou morfológicas das
células com aumento da complexidade e da especificidade
funcional. Ex: neurônio → 100% de diferenciação e 0 de
potencialidade

*A potencialidade é inversamente proporcional a diferenciação.

● Graus intermediários
o Célula hepática/células acinares do pâncreas
▪ Células muito diferenciadas
▪ Com potencialidade para gerar outras células semelhantes
(multiplicação)

Mecanismos de Controle da Diferenciação

Todas as células tem o mesmo genoma, o que muda é a porção que está ativa ou inativa.

● Ativação genica:
o Expressão → transcrição
● Inativação gênica:
o Repressão → ausência de transcrição

Classificação de COWDRY
● Algumas células estão continuamente entrando em mitose
= Células lábeis ● Outras só de vez em quando = Células
estáveis
● Alguns tipos jamais se dividem = Células Permanentes
COWDRY classificou as células de acordo com a sua capacidade de
multiplicação em dois grupos:

● Células intermitóticas → células lábeis e estáveis

 ● Células pós-mitóticas → células permanentes

Ciclo Celular

Fatores que exercem controle sobre o Ciclo Celular

Fatores de Crescimento
São substâncias produzidas por vários tipos de células e que estimulam a multiplicação.

● FEGF = Fator de crescimento epidérmico (Epidermal Growth Factor) ●

FGF = Fator de crescimento fibroblástico (Fibroblast Growth Factor) ●
PDGF = Fator de crescimento derivado de plaquetas (Platelet-Derived
Growth Factor) ● IGF = Fator de crescimento semelhante à insulina
(Insulin-like Growth Factor)

*PDGF e FGF são chamados de fatores de competência porque estimulam

a célula a entrar em G1

*EGF e IGF são chamados de fatores de progressão porque estimulam a

célula que está em G1 a progredir para S e G2

Hormônios
Alguns hormônios estimulam a divisão celular:

● Hormônio de crescimento (GH);

● Estrógeno;
● Hormônio folículo estimulante (FSH);
● Andrógeno;
● Tireotrófico, etc.

Equilíbrio dos Componentes Celulares

Quando aumenta a massa citoplasmática por adição de proteínas e
organelas, há uma instabilidade citoplasmática, que acaba resultando
em mitose, se a célula puder fazer isso, é lógico.

Calonas
São substâncias produzidas por tecidos normais que impedem mitoses.

*Um outro tipo de substância inibidora de mitose é o Fator de

Crescimento Transformador (FCTβ), derivado de plaquetas, endotélio,
linfócitos e macrófagos.

Fenômeno de Inibição por Contato

Glicocalix = glicoproteína que envolve a membrana plasmática de algumas células.
● Quando uma célula se encosta-se no glicocálix da célula vizinha,
envia sinais inibidores de mitose para o núcleo.

Protooncogenes
Genes que iniciam a mitose, estando reprimidos não afetam a mitose.
Regulam o crescimento celular em certa época da vida.
Importantes na embriogênese (produção de novas células é muito ativa
e necessária para o rápido crescimento do embrião), e após esse período
esses protooncogenes são reprimidos. Exceto no câncer.

Codificam proteínas que podem ser divididas e quatro grupos:

● Fatores de crescimento
● Receptores de membrana para fatores de crescimento
● Proteínas citoplasmáticas
● Fatores nucleares

Mecanismos de ação dos Protooncogenes

O fator de crescimento se liga à receptores de membrana e é acionado
o mensageiro citoplasmático que vai produzir modificações de
proteínas citoplasmáticas. Estas vão até o núcleo e ativam fatores
nucleares de transcrição, aumentando a síntese das proteínas
essenciais para a formação de mais citoplasma, resultando em
multiplicação celular.

Erro na Divisão Celular

Mutação celular: pode produzir clones de células modificadas que irão
proliferar no próprio indivíduo onde ocorreu a mutação, é o caso do
câncer.

Oncogene
Gene alterado que vai se transmitir à todas as células cancerosas e suas
metástases. (oncos = câncer) → se o gene alterado é chamado de
oncogene, sua forma normal é chamada de protooncogene.

● Sob a ação de um agente agressor (radiação), durante a vida

pós-natal, um protooncogene escapa da repressão e passa a atuar,
codificando os seus produtos e estimulando a mitose, passa a se
chamar oncogene. O resultado será um crescimento desnecessário,
excessivo, que, dependendo do grau de autonomia das células
pode ser:
o Benigno
▪ Pouca autonomia
▪ Sem capacidade de invadir os tecidos vizinhos

o Maligno → Câncer
▪ Grande autonomia
▪ Invade tecidos e prolifera à distância
Neoplasia
Neoplasia literalmente significa “novo crescimento”. Diz-se que células
neoplásicas são transformadas porque continuam a se replicar,
aparentemente “desatentas” às influências regulatórias que controlam o
crescimento celular normal. As neoplasias, portanto, desfrutam de um
certo grau de autonomia e tendem a aumentar de tamanho
independente de seu ambiente local. Sua autonomia, porém, não é
absolutamente completa. Algumas neoplasias requerem suporte
endócrino, e tais dependências algumas vezes podem ser exploradas
terapeuticamente. Toda neoplasia depende do hospedeiro para sua
nutrição e suprimento sanguíneo.

Estudo clínico = Oncologia

Tumor --> aumento de volume tecidual

São classificadas em:

o Benigno
▪ Pouca autonomia
▪ Sem capacidade de invadir os tecidos vizinhos
o Maligno → Câncer
▪ Grande autonomia
▪ Invade tecidos e prolifera à distância

Nomenclatura
Os tumores possuem dois componentes:

● Parênquima = Células neoplásicas transformadas

● Estroma de apoio = Tecido conjuntivo, vasos sanguíneos

Tumores Benignos (sufixo –OMA)

● Mesenquimais:
o Lipoma → de tecido adiposo
o Fibroma → de tecido fibroso
o Angioma → de tecido sanguíneo
o Mixoma → de tecido mucoso
o Condroma → de tecido cartilaginoso
o Osteoma → de tecido ósseo
o Leiomioma → de tecido muscular liso
o Rabdomioma → de tecido muscular cardíaco/esquelético
o
● Epiteliais:
o Adenoma = epitélio glandular
o Papilomas = epitélio de revestimento

Tumores Malignos
● Carcinomas = neoplasias malignas originadas de um tecido epitelial
● Sarcomas = neoplasias malignas originadas de um tecido mesenquimal

Carcinomas
● Neoplasia maligna originada de um epitélio pavimentoso
estratificado (esôfago, colo uterino, etc):
 o Carcinoma escamo-celular/Carcinoma escamoso
▪ Como as células escamosas tem a potencialidade de produzir
queratina, estes tumores podem conter, nas formas bem
diferenciadas, grandes quantidades desta substância, sob a forma de
“pérolas córneas”.
● Neoplasia maligna originada de um epitélio glandular
(estômago, intestino, endométrio, etc):
o Adenocarcinoma
▪ Nas formas bem diferenciadas formam estruturas glandulares, que
guardam “certa” semelhança com as glândulas do epitélio original,
apear da presença dos sinais de anaplasia.

Sarcomas
● Neoplasia maligna originadas do tecido muscular liso (miométrio,
túnica muscular do estômago ou intestino):
o Leiomiossarcoma
● Neoplasia maligna originada de tecido conjuntivo fibroso:
o Fibrossarcoma
● Neoplasia maligna originada do tecido adiposo:
o Lipossarcoma

Neoplasias Benignas
● Células bem diferenciadas, sem sinais de anaplacia → se assemelham
estreitamente a suas contrapartes normais, difícil distingui-las das
normais, sendo as características atípicas celulares bem discretas.
● Baixo índice mitótico → crescimento lento
● Sem infiltração em tecidos vizinhos → não tem capacidade de se
infiltrar, invadir ou metastatizar-se. Forma uma massa esférica,
característica de um crescimento expansivo no próprio tecido,
podendo ser encapsulado ou apenas bem delimitado. ● Relação
núcleo/citoplasma normal, com células uniformes em todo o tumor.

É uma neoplasia mais ou menos delimitada que pode ser completamente

removida por cirurgia. Devido ao crescimento lento, apresenta bom
desenvolvimento de vasos sanguíneos, gerando boa nutrição para as
células. Por isso hemorragias, necroses e degeneração são pouco comuns.

Neoplasias Malignas
● Células de bem diferenciadas a indiferenciadas.
o Células malignas indiferenciadas são anaplásicas =
característica de malignidade.
● Alto índice mitótico → crescimento rápido
● Crescimento infiltrativo, com invasão e destruição.
● Produção de metástases
● Relação núcleo/citoplasma elevada com pleomorfismo celular e nuclear
Nas neoplasias malignas é comum observar áreas de necrose e
hemorragia no centro, pois são áreas mais profundas e as vezes o tumor
cresce tão rápido que não há tempo de ocorrer angiogênese.

Características e Propriedades
● Características bioquímicas: as células malignas suportam melhor
a hipóxia, porque captam aminoácidos com maior velocidade e
realizam glicólise com mais eficiência. ● Adesividade: as células
malignas tem menor adesão entre si.
● Crescimento autônomo: autossuficiência nos sinais de crescimento
● Angiogênese: mantida e desenvolvida, mas as vezes não
acompanha o crescimento rápido do tumor, gerando uma área de
necrose.
● Perda das funções celulares
● Perda da inibição por contato: as células malignas continuam se
multiplicando mesmo após terem atingido o estado de confluência
(as membranas plasmáticas se tocam) e passam a formar pilhas
dee células superpostas → insensibilidade aos sinais de crescimento
● Alterações da forma

Neoplasia In Situ
Formado por células que se multiplicam rapidamente. Constitui um
estágio anterior ao de invasão, não há produção de metástases e são
encontrados nos epitélios escamoso e glandular. O carcinoma será
considerado “in situ” até que ultrapasse a membrana basal.

Ex: Neoplasia Intra-epitelial Cervical (NIC) → metaplasia

escamosa de colo de útero Tratamento leva à cura.
As metástases dependem de mutações nas células da neoplasia in situ,
as quais são: capacidade de se destacar do tumor primário, capacidade
de expressar moléculas de adesão na sua superfície e produzir/liberar
enzimas proteolíticas, alterações citoesqueléticas (mobilidade) e
capacidade de estabelecer crescimento no novo ambiente.

Normal > Displasia > Neoplasia In Situ > Neoplasia invasiva > Metástase

Metástases
São implantes secundários de um tumor, as quais são descontínuas com o
tumor primário e localizadas em tecidos remotos. Elas só ocorrem se já tiver
havido invasão dos tecidos vizinhos e todos os seus processos dependem de
alterações na expressão gênica e de sinais gerados pelo estroma (tecido de
sustentação = tecido conjuntivo + vasos sanguíneos) do tumor e do órgão
aonde a metástase irá se formar.
*Nem sempre invasão de tecidos vizinhos implica em metástase.

Mais do que qualquer outro atributo, a propriedade de metástase

identifica uma neoplasia como maligna.

1. Expansão Clonal → as célula começam a divisão, crescimento

e diversificação (neoplasia in situ)
2. Subclone Metastático → algumas células sofrem mutação e, além
da capacidade de reprodução, passam a apresentar capacidade
 de invasão (expressa moléculas de adesão de superfície).
*Célula tronco tumoral = célula mãe, cuja função é reproduzir.
Primeira que sofreu mutação, a que começou a se dividir sem parar,
depois disso, suas filhas sofrem novas mutações e ganham a
capacidade de invadir, além de já ter herdado da mão a
capacidade de se reproduzir.
3. Destacamento do Tumor Primitivo → modificação na expressão
de moléculas de adesão (perda de caderinas)
4. Aderência e Invasão da Membrana Basal → o subclone metastático
adquire a capacidade de expressar moléculas de adesão na sua
superfície e elas ligam-se à membrana extracelular subjacente.
Elas rompem a matriz extracelular/membrana basal através da
liberação de metaloproteinases (enzimas proteolíticas) ao se
ligarem aos receptores dessa membrana.
5. Passagem através da matriz extracelular →esses subclones
adquirem alterações citoesqueléticas que lhes dão
mobilidade.
6. Invasão de Vasos Sanguíneos ou Linfáticos → ocorre um
intravasamento, principalmente em capilares e vênulas.
7. Integração com Linfócitos do Hospedeiro → a maioria das células
tumorais que penetram na circulação é destruída pelo sistema
complemento, anticorpos e células citotóxicas circulantes.
8. Formação de Êmbolos → um mecanismo importante de escape dos
mecanismos de defesa do organismo é a ativação da coagulação
sanguínea. As plaquetas reconhecem as células tumorais como um
antígeno e tentam ataca-las, mas acabam formando um êmbolo
tumoral que, a qualquer momento, adere a membrana basal interna
do vaso.
9. Extravasamento → depende de moléculas de adesão nas células
tumorais e de fatores quimiotáxicos produzidos no órgão de destino.
10. Depósito Metastático → a formação de uma lesão secundária
depende de a célula extravasada encontrar um nicho adequado
em que possa proliferar e formar novos vasos sanguíneos. O
sucesso disso depende do fenótipo que essa célula adquire na
origem, pois isso lhe permite expor receptores para fatores
quimiotáxicos produzidos por determinado órgão.

Metástases Linfáticas
A via linfática é a via de disseminação inicial de carcinomas. Como regra, o
primeiro sítio das metástases é o primeiro linfonodo na via de drenagem
linfática do tumor, o linfonodo sentinela. Injeta-se um corante ou
radioisótopo e o primeiro linfonodo a se corar é o sentinela, o qual é retirado
e analisado. Se não houver células tumorais, não se retira nenhum outro
linfonodo, se houver, retira-se todos os linfonodos após esse, para
evitar metástases. Entretanto, isso pode levar a complicações,
como a formação de um linfedema.

Metástases Hematogênicas
Os tumores de órgãos do sistema porta dão metástases, inicialmente, no
fígado. Aliás, a presença de células malignas na circulação não indica,
obrigatoriamente, a formação de metátases, pois o número de células
tumorais que conseguem penetrar em um vaso é muito maior que o
número de células tumorais que penetra em um órgão e causa
metástase.

Metástase bem delimitada.

*Nicho Pré-Metastático = o tumor primitivo induz alterações em órgãos

a distancia, preparando-os para receber a metástase antes das células
tumorais circulantes chegarem.

Fenótipo Maligno
Para que ocorra a transformação e a progressão neoplásica é necessário
que a célula adquira certas características:

● Autossuficiência nos sinais de crescimento

● Insensibilidade aos sinais de crescimento → ausência de resposta
aos sinais devido a perda de adesão
● Evasão/supressão da apoptose
● Potencial de replicação ilimitado → proliferação
● Angiogênese
● Capacidade de invadir e metastatizar
● Defeitos no reparo do DNA
o Reprogramação da via metabólica → realizam glicólise com
mais eficiência, suportando melhor a hipóxia
o Capacidade de escapar do sistema imune

Patogenia (Base Molecular do Câncer)

A neoplasia é uma doença genética que pode ser:

● Adquirida → fatores ambientas que levam à mutação genética. É o

câncer esporádico, qualquer um pode desenvolver.
o Um agente ambiental lesa o DNA em uma células normal,
essa lesão pode ou não ser reparada. Caso o reparo seja bem
sucedido, o que acontece na maioria das vezes, a célula volta
ao seu genoma normal. Entretanto, pode ocorrer do reparo
não acontecer, gerando mutações no genoma, que vão ser
passadas para as células filhas.
● Hereditária → fatores genéticos que são transmitidos de pais para
filhos. o As mutações herdadas, geralmente, são em genes
responsáveis pelo reparo do DNA ou em genes que afetam o
crescimento ou a apoptose celular, levando a mutações no
genoma.

Esses fatores geram mutações no genoma das células somáticas

levando à ativação de oncogenes (promotores do crescimento), à
alteração dos genes que regulam a apoptose e à
inativação dos genes supressores de tumores (as proteínas protetoras
param de ser produzidas). Consequentemente essas modificações levam
a expressão de produtos gênicos alterados e perda/inibição de produtos
gênicos reguladores. Portanto, as células passam a sofrer expansão
clonal, mutações clonais e heterogeneidade, dando origem a uma
neoplasia.

Genética do Câncer

Protooncogene
É um segmento do DNA que codifica moléculas que interferem na
proliferação e na diferenciação celular. Normalmente, eles são ativados
(expressos) durante a fase embrionária e passam a ser reprimidos na vida
pós-natal, devido a um controle orgânico. Essas moléculas que ele codifica
são:

● Fatores de crescimento
● Receptores de membrana para fatores de crescimento
● Proteínas citoplasmáticas transdutoras → ativam fatores nucleares
● Fatores nucleares → ativam fatores de transcrição, também
chamados de proteínas nucleares

O fator de crescimento liga-se a receptores de membrana específicos,

ativando a fosforilação, o que leva a ativação de proteínas citoplasmáticas.
Essas proteínas ativam os fatores nucleares, os quais ativam a transcrição
e, consequentemente, a síntese proteica. A partir disso, a massa
citoplasmática aumenta o que estimula a multiplicação do DNA e,
posteriormente, a mitose.

Sob ação de agentes agressores o protooncogene, na vida pós-natal,

escapa da repressão e passa a se chamar oncogene.

Oncogene
Os protooncogenes podem se tornar oncogenes quando há uma alteração
no gene (mutação), resultando em uma proteína anormal (oncoproteína)
ou quando ocorre aumento da expressão gênica, gerando um número
maior de proteínas que estimulam o crescimento celular.

Atua de forma dominante → se a mutação ocorrer em um dos alelos

já é suficiente para surgimento da neoplasia.

Ações
● Aumento na produção e secreção de fatores de crescimento (PDGF,
FGF, TGF, HDF) → a ativação de um oncogene codifica um fator de
crescimento e isso inicia uma produção muito grande desses fatores.
O fator de crescimento liga-se ao seu receptor e isso sinaliza o
núcleo, gerando sinais positivos para a divisão celular.
● Mutações ou aumento na expressão de receptores de FC (RET, c-kit,
C-erb-B2, EGFR, PDGF-R) → ocorre um amplificação dos oncogenes que
codificam os receptores, levando a uma produção grande desses.
Quanto maios a quantidade desses receptores, maior a ativação dos
sistemas mensageiros que favorecem a proliferação celular. Um
receptor mutado pode continuar agindo mesmo na ausência de FC.
● Mutação nas proteínas de transdução que resulta na sua ativação
constitutiva (RAS, ABL) → células cancerosas adquirem
autonomia de crescimento, essas proteínas acoplam-se ao FC
 ativado e o transmitem ao núcleo.
● Mutação no fator de transcrição nuclear (c-myc, n-myc, l-myc)
→ mutação que impulsiona a expressão dos genes
promotores do crescimento.
● Proteínas reguladoras do ciclo celular superexpressas (ciclina D,
ciclina E, CDK4) → proteínas que favorecem a proliferação celular,
incapacitam o ponto de controle G1-S, são produzidas em grande
quantidade.
● Superprodução do fator que previne a morte celular → o oncogene
ativado codifica o fator Bcl-2, que inibe a morte celular, e passa a ser
produzido em grandes quantidades nas mitocôndrias. Isso leva a um
bloqueio dos sinais indutores da morte celular programada (apoptose),
o que gera uma longevidade inadequada das células.
● Perda da atividade nos sistemas de reparo do DNA → ocorre uma
mutação no gene que codifica a enzima de reparo do DNA, levando
a formação de uma enzima anômala. Quando o DNA é lesado e não
reparado, essa lesão persiste nas células filhas, podendo gerar
complicações.
As anormalidades das vias de reparo por mutação podem resultar
no acúmulo de mutações em diversos genes diferentes nas células
afetadas, além de ela apresentar grande variabilidade no número
de repetições curtas de nucleotídeos (instabilidade de
microssatélite*).
*Uma deficiência hereditária em um gene de reparo causa
Síndrome familiar do câncer colorretal sem polipose (Síndrome de
Lynch).

*Instabilidade de Microssatélites
Os microssatélites são repetições sequenciais de 1-6 nucleotídeos encontrados no genoma.

Em indivíduos normais, a extensão desses microssatélites permanece

constante. Porém, em pacientes com Síndroma de Lynch, esses satélites
são instáveis e sua extensão aumenta ou diminui.

Genes Supressores do Tumor

Estão envolvidos no controle da multiplicação e da diferenciação celular,
evitando uma reprodução descontrolada das células (inibem o
crescimento). Ao contrário do oncogene, os genes supressores de tumor
induzem a neoplasia quando estão na forma recessiva, portanto, em
casos de mutação, ela precisa ocorrer nos dois alelos.

● Gene supressor Rb → Chamado retinoblastoma, é uma neoplasia,

recessiva, que ocorre na infância e apresenta-se de 2 formas:
hereditária (transmissão autossômica dominante, bilateral e
multifocal) ou esporádica (lesão unifocal e unilateral). O produto do
gene Rb é uma proteína repressora da divisão celular, e no caso
hereditário, a criança herda uma das cópias do gene defeituosa de
um dos pais e, em algumas células ocorre mutação no outro alelo
do gene, não produzindo a proteína repressora. No caso
esporádico, deve ocorrer mutação nos dois alelos.
● Gene supressor p53 → relacionado a apoptose. A proteína p53 liga-se
ao DNA e regula o ciclo celular. As mutações desse gene são as
 alterações genéticas mais comuns de câncer. Normalmente, a proteína
p53 selvagem apresenta um curto tempo de meia
vida e não é detectada através de exames, porém quando está
mutada apresenta um tempo de meia vida maior e é detectada por
exames com anticorpos específicos. ● Gene supressor APC → o produto
do gene APC está envolvido em adesão, migração e divisão celular. A
proteína APC associa-se à β-Catenina e esse complexo junta-se com
a Caderina E (essencial para a adesão celular), favorecendo a adesão celular. Em
células normais, o complexo APC-β-Catenina estimula a
degradação desta. Quando mutado, a proteína APC não se liga a
β-Catenina que, não sendo degradada, atua como fator de
transcrição e estimula a proliferação celular.
Com perda de APC tem-se o mesmo efeito da estimulação
prolongada pelo WNT, em que a β-Catenina fica livre e atua como
estimuladora da divisão celular.
● Gene p16 → inibidor das ciclinas dependentes de quinase (CDKs) e
impede a inibição do p53 (mantém a p53 ativa levando a
apoptose)
● Gene PTEN → ativa BAD favorecendo a apoptose
● Gene de Von Hippel-Lindau (VHL) → envolvido na regulação da
angiogênese tumoral induzida pela hipóxia.

Carcinogênese
É um processo de múltiplas etapas resultante do acúmulo de múltiplas
alterações genéticas que coletivamente dão origem ao fenótipo
maligno.

As mutações ocorrem nos protooncogenes, nos genes supressores de

tumores, nos genes envolvidos com a apoptose e nos reparadores de
DNA. A partir disso, surge um clone que venceu a barreira do controle
de proliferação e tornou-se imortal e dele surgem subclones com
capacidade variada de sobreviver, invadir tecidos e se implantar a
distância.

Carcinogênese Química
Os carcinógenos químicos são prevalentes no ambiente, tanto como
produtos naturais como compostos sintéticos. Algumas dessas
substâncias são ativas e outras são inativas, necessitando de enzimas
celulares (P-450) para sua ativação. Mas nem todas as pessoas
apresentam essas enzimas. Podem ocorrer alterações genéticas nessas
enzimas, assim como nas de reparo do DNA, são capazes de proteger ou
predispor as células ao câncer.
Carcinogênese por Irradiação
Tanto por radiações excitantes (UV) quanto por ionizantes, provocam
mutações gênicas e podem ativar oncogenes ou inativar genes
supressores de tumor. Isso pode ocorrer formando
quebras no DNA ou instabilidade. O raio-x, geralmente, está associado a
tumores de medula óssea e das áreas expostas da pele e a luz UV, a
tumores malignos da pele.

Carcinogênese Viral
Os vírus invadem as células e elas passam a produzir substâncias a partir
do genoma viral. Os vírus carregam oncogenes, seus produtos agem como
fatores de transcrição e inativadores das proteínas reguladoras do ciclo
celular (p53, Rb), uma infecção viral resulta em imunodeficiência e a
integração virótica no genoma celular interrompe os genes celulares,
podendo alterar algum gene causador de câncer.

● Vírus de Epstein-Barr (doença do beijo)

o Linfoma de Burkitt
o Carcinoma nasofaríngeo
● Vírus da hepatite B
o Carcinoma hepatocelular
● Papiloma vírus humano → produz proteínas (E6 e E7) que
inativam determinados produtos elaborados pelos genes
supressores de tumor, permitindo a evasão das células dos
mecanismos de controle do crescimento.
o Carcinoma do colo uterino
o Algumas formas de carcinoma de pele
● Vírus de transformação lenta → inserem seu material genético viral
no genoma do hospedeiro ao acaso e, se essa inserção ocorrer
próxima a um protooncogene, pode transforma-lo em um
oncogene.
● Vírus de transformação rápida → já contem um oncogene viral que
quando inserido no genoma do hospedeiro se manifesta de uma
forma grave.

Outros Agentes
● Agentes biológicos:
o Hormônios → testosterona: usa medicamento para diminuir a
testosterona ou impedir sua produção, no câncer de prostata.
Reposição hormonal na menopausa → se a mãe ou irmã já tiverem
apresentado câncer de mama ou de endométrio não se faz reposição
hormonal, pois pode instigar o desenvolvimento desses
carcinomas. Isso ocorre, pois esses tecidos tem
receptores de hormônios, que ativam seus crescimentos.
o Bactérias (H. pylori) → uma infecção por essa bactéria leva a
uma gastrite crônica que ativa o sistema imune dando
origem a uma metaplasia, displasia e depois
adenocarcinoma.
● Agentes físicos
o Asbesto
 ● Fatores dietéticos
o Carnes defumadas, conservantes e corantes
● Condições pré-neoplásicas
o Hiperplasia → as vezes se tirar a causa desaparece, no
endométrio é um sinal ruim, e se continuar a ser estimulado
pelos hormônios pode se tornar um câncer.
o Displasia → ex: displasia escamosa do esôfago e do colo uterino

Imunidade Tumoral
A células tumorais possuem antígenos contra os quais o hospedeiro monta
uma resposta imunológica capaz de eliminar células neoplásicas. Os
linfócitos originados no timo (imunidade celular) tem a função de
identificar e eliminar os clones mutantes, impedindo o aparecimento de
neoplasias. Isso recebeu o nome de Teoria da Vigilância Imunológica e se
esse mecanismo falha pode estar em uma das influências do
aparecimento do câncer;

● A imunovigilância é importante na prevenção e destruição precoce

de neoplasias e na erradicação precoce de neoplasias e na
erradicação da doença residual microscópica após terapia
citotóxica
● Células NK (imunidade inata) são importantes na resposta inicial a
alguns neoplasmas o No melanoma maligno e em alguns tipos de
linfoma de células B, a presença de linfócitos (principalmente T) é um
indicador de bom prognóstico
● Vacinas tumorais e uso de citocinas podem apresentar eventuais
resultados positivos, porem na maioria das situações a resposta
imune do hospedeiro é insuficiente para erradicas neoplasias
malignas. No entanto, imunoterapia em combinação com a
quimioterapia, cirurgia e/ou radioterapia a imunidade do paciente
pode ser essencial para eliminar focos microscópicos residuais da
doença
o Transplante de medula na Leucemia Mielóide (Doença
Enxerto versus Hospedeiro) → os linfócitos do doador
começam a destruir as células do hospedeiro que está
imunodeprimido, devido a uma quimioterapia prévia. O
lado positivo da situação será que os linfócitos do doador
estarão destruindo as células cancerígenas
● Pacientes com imunodepressão grave, tanto iatrogênica como
causada pelo HIV, apresentam risco aumentado para
desenvolvimento de neoplasias.
● A imunidade do hospedeiro pode desempenhar um papel diferente
na prevenção de tumores que são induzidos por infecção viral
o Imunização contra HPV e HBV

Efeitos Sistêmicos
Estão relacionados com transtornos metabólicos devido a produção de
substâncias tóxicas ou de ação fisiológica

Efeitos Locais e Hormonais

● Efeitos Locais podem causar:
 o Compressão → do próprio órgão onde esta o tumor ou dos
órgãos vizinhos o Obstrução → como no intestino, pois obstrui
a luz
o Ulceração e sangramento
● Efeitos Hormonais → geralmente os tumores benignos que produzem
hormônios, pois eles são mais bem diferenciados
o Carcinóide → tumor que produz serotonina
o Struma Ovarii → reproduz a glândula tireoide no ovário,
paciente tem os sintomas de hipertireoidismo, é um tipo
de teratoma.
o Tumor de células da granulosa → produz estrógeno, em
ciranças adianta a puberdade e em mulheres mais
velhas pode causar câncer de mama ou de endométrio.
● Caquexia Cancerosa → emagrecimento extremo, fraqueza
generalizada, anemia, ausência de apetite e desgaste musculas
(consome além do tecido adiposo, o tecido muscular). Isso deve-se a
produção de TNF-α, Interferon-γ e Interleucina-6 pelas células
tumorais ou pelos macrófagos, que apresentam importante papel
no aumento do catabolismo nos tecidos muscular e adiposo.
o Interleucina-6 → aumenta a expressão da ubiquitina lipase
(marcador de destruição de proteínas) levando à
degradação da cadeia pesada da miosina no
proteossoma, o que acarreta uma perda de massa dos
músculos
esqueléticos.
o TNF-α e Interferon-γ → diminuem a expressão da MioD,
consequentemente, a expressão da cadeia pesada de
miosina fica diminuída, o que leva à perda de massa dos
músculos esqueléticos.
● Síndromes Paraneoplásicas → são alterações hematológicas (anemia),
manifestações neuromusculares, manifestações endócrinas. São
doenças que aparecem nos indivíduos com câncer, mas que não
apresentam uma ligação direta com a neoplasia. São síndromes
que não estão relacionadas com efeito de massa, perda de
parênquima ou doença metastática. Algumas parecem ser
hormonais e estão relacionadas com a produção de citocinas,
fatores de crescimento e hormônios pelas células ou estroma do
tumor, enquanto outras podem estar relacionadas com fenômenos
autoimunes desencadeados pelas células tumorais.

Gradação
É o grau de diferenciação e número de mitoses.

É essencial para o tratamento estabelecer o grau evolutivo que a

neoplasia se encontra, para isso utiliza-se o grau de diferenciação e o
índice mitótico como critérios, classificando as neoplasias em 4
categorias:

● Grau I → tumor bem diferenciado e com baixo índice mitótico

● Grau II → tumor moderadamente diferenciado
● Grau III → tumor pouco diferenciado
 ● Grau IV → indiferenciado ou anaplásico, com alto índice mitótico

Estadiamento
É a extensão anatômica do tumor.

Visa estabelecer o grau dedesenvolvimento e de disseminação de

um câncer. Para isso utiliza-se o Sistema TNM:

● T = tamanho do tumor
o T0 = carcinoma in situ
o T1 = lesão menor que 2cm
o T2 = lesão de 2 a 5cm
o T3 = maior que 5cm
● N = linfonodos comprometidos
o N0 = sem comprometimento de linfonodos
o N1 = nódulos móveis envolvidos
o N2 = nódulos fixos envolvidos
o Nx =não se sabe
● M = número de metástases
o M0 = sem metástases
o M1 = metástases demonstráveis
o Mx= suspeita de metástases

Diagnóstico Laboratorial

Exame Histológico
Através dele fecha-se o diagnóstico de uma neoplasia, na grande maioria das vezes.

Todas as massas precisam de avaliação anatomopatológica, a única

neoplasia que não precisa, pois é inequivocavelmente benigna é aquela
que foi retirada e seu diagnóstico foi feito anatomicamente.

O material passa pelo processamento histológico para que possa ser

feito o exame. Esse exame demora, no mínimo, 1 dia.

*O exame de congelação é feito quando está no meio de uma cirurgia e

precisa definir se a lesão é benigna ou maligna e se foi retirada com
margem de segurança, mas depois deve passar pelo processo
histológico.

Aspiração por Agulha Fina (PAF)

Para utilizar essa técnica o tumor deve ser superficial, sendo muito usada
para câncer de mama, para linfonodos superficiais (linfoma), tireoide, etc.
Esse procedimento pode ou não ser guiado pelo ultrassom, onde tem-se
mais certeza que atingiu e aspirou a lesão.

Pode ser mais difícil dar um diagnóstico, pois são células isoladas, o que
pode limitar o médico, perdendo o critério de malignidade (infiltração).
Esfregaços Citológicos (Papanicolau)
Técnica utilizada no exame papaniclau para prevenção de alguma lesão
pré invasiva existente que é facilmente curada.

Análise com Sonda de DNA

Em alguns casos, a técnica auxilia a descobrir qual vírus danificou a célula, por exemplo.

● Hibridização molecular → o calor desnatura o DNA, separando as duas

fitas de DNA do vírus. Essas cadeias tendem a se unir por atração,
por isso faz-se sondas, que são fitas complementares do DNA viral,
feitas em laboratório e com marcadores em suas pontas. Ao serem
adiciondas no organismo, elas procuram os seus complementos. Ao
fazer a análise em microscópio, dá para observar as marcações
(corantes) e consegue-se saber qual é o tipo de vírus pela união
dessa sonda com a fita de DNA complementar.
● Reação em cadeia polimerase (PCR) → ciclos repetitivos de síntese
de um segmento de DNA, utilizando-se uma DNA polimerase,
nucleotídeos e outros cofatores. RNA (transcriptase reversa) cDNA

Marcadores Tumorais
Ensaios bioquímicos para enzimas associadas a tumor, hormônios e
outros marcadores tumorais no sangue não podem ser utilizados para
o diagnóstico definitivo do câncer, mas podem ser testes de triagem
úteis.

● PSA → é um antígeno específico prostático, produzido pelas células

epiteliais e por células tumorais. Pode não ser um resultado
confiável, pois também se encontra aumentado na hiperplasia
prostática benigna.
● Gonadotrofinas Coriônicas → em casos de coriocarcinoma, ou
após uma mola hidatiforme (ovários ou testículo)
● Antígeno Carcino-Embrionário (CEA) → tumores de pâncreas,
intestino e estômago ● Alfafetoproteínas → hepatocarcinoma
● CA-125 → câncer de ovário

Imuno-Histoquímica
É o método que usa a especificidade de um anticorpo em relação ao seu
antígeno, ligando-o a um marcador (substância) visível.

● Aspectos Gerais
o Antígeno = substância estranha ao hospedeiro que estimula a
formação de um anticorpo específico.
▪ Imunogenicidade = habilidade de induzir a produção
de um anticorpo ▪ Reatividade específica
o Epítopo = determinante antigênico. É aparte do antígeno que
determina a formação e reage com o anticorpo. Cada
molécula de antígeno contém vários epítopos.
o Anticorpo = proteína sérica formada em resposta à exposição
de um antígeno. Ex: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM.
 *Fab é o fragmento que se liga ao antígeno
● Produção de Anticorpos
o Anticorpos Policlonais → uma molécula de antígeno apresenta
vários epítopos, mas cada linhagem ou clone de um linfócito
B produz anticorpos contra apenas um único epítopo.
Portanto, são necessários vários clones para montar uma
resposta antigênica contra tais antígenos complexos.
o Anticorpos Monoclonais → são altamente específicos,
formados utilizando-se apenas um dos epítopos de um
determinado antígeno, provocando ativação de apenas um
clone de linfócitos B.

Técnica da Imunofluorescência
É a primeira forma de imuno-histoquímica.
Usa-se um anticorpo marcado com uma substância fluorescente
(isotiocianato de fluoresceína), o qual se une ao antígeno que está
procurando e torna-o visível pela incidência de luz ultravioleta, ao exame
microscópico.

Técnica da Imunoperoxidase
Baseia-se na ligação química entre um anticorpo e uma enzima, em
geral a peroxidase. A adição de um corante externo (DAB) a este
complexo permite a visualização do antígeno no tecido, pois resulta em
uma coloração marrom no tecido.

Existem vários antígenos, mas é preciso encontrar um especificamente

que está sendo pesquisado (ou proteína). Para isso, coloca-se um
anticorpo marcado que irá formar o complexo antígeno-anticorpo e,
devido a marcação, o complexo fica visível ao microscópio óptico.

● Método direto → um anticorpo conjugado com a enzima

peroxidase é aplicado ao espécime em estudo e irá reagir
especificamente com o antígeno ali presente. Um substrato é
então adicionado para formar o produto colorido final.
● Método indireto
● Método peroxidase-antiperoxidase
● Método da avidina-biotina

Finalidade da Imunohistoquímica
● Histogênese de neoplasias morfologicamente indiferenciadas.
● Sub-tipagem de neoplasias já classificadas à morfologia.
● Produtos de síntese de células neoplásicas
● Diferenciação de neoplasias malignas e benignas
● Agentes infecciosos

Principais Marcadores Tumorais

● Filamentos Intermediários → são componentes do citoesqueleto e
estão relacionados com a diferenciação celular. Eles auxiliam na
identificação da histogênese de neoplasias morfologicamente
indiferenciadas, pois são diferentes para cada tecido. Ex:
● Específicos para tecidos → marcadores que auxilim na
 identificação da origem de metástases de carcinomas. Ex:
o Origem prostática:
▪ Antígeno prostático específico = PSA
▪ Fosfatase ácida prostática = PAP
o Origem tireoidiana:
▪ Anticorpos anti-tireoglobulina
o Origem mamária:
▪ Receptores hormonais de estrógeno e progesterona

Produtos de Síntese de Células Neoplásicas

São encontrados especialmente nos tumores endócrinos ou nos que
apresentam síndromes paraneoplásicas. Identifica-se pela
imuno-histoquímica as moléculas produzidas pela neoplasia (da pra saber
o tipo de células que forma aquele adenoma). Ex: adenomas de hipófise

Marcadores Prognósticos e Preditivos

Prognósticos → para ver se vai ficar ou não livre da doença

Preditivos → para ver se dá pra fazer um tratamento específico para esse tumor

A expressão de oncoproteínas, fatores de crescimento e de proteínas só

encontradas em algumas fases do ciclo celular, são marcadores úteis da
proliferação celular e mostram-se cada vez mais importantes na avaliação
prognóstica e orientação terapêutica das neoplasias.

● Oncoproteínas c-erb-B2 → utilizada para prognóstico de câncer de

mama. Em alguns tumores de mama, o receptor C-erb-B2 fica em
superexpressão, encontrando-se em alta densidade na membrana,
o que favorece a sua auto-ativação (sinais para divisão celular). O
transtazumabe (herceptina) é um anticorpo monoclonal que se
liga a esse
receptor e induz a apoptose.
● Oncogene Bcl-2 → indicador de uma maior resistência das células à
quimioterapia, pois indica que essas células não apresentam a
capacidade de entrar em apoptose. ● Oncoproteína p53 → é utilizada
para avaliação prognóstica de lesões pré-cancerosas, como a displasia.
A proteína p53 selvagem (meia vida curta) é reparadora de DNA, mas a
mutante (meia vida longa) gera um ciclo celular desregulado, com
anaplasia. Para detectá-la é usado um anticorpo específico para a p53
marcado com cromógeno. ● Receptor c-kit → tumores do estroma
gastro-intestinal, muitas vezes apresentam mutações atuadoras no
gene receptor c-kit, o que o torna constitutivamente ativo e estimulando
o crescimento celular. O imatinib é um inibidor de tirosina quinase,
bloqueando esse receptor.

Marcadores de Proliferação Celular

● PCNA (Antígeno Nuclear de Proliferação Celular) → atinge o máximo
de sua síntese durante a fase S do ciclo celular. Utilizado no
prognóstico de Linfomas não Hodgkin. ● Ki-67 → identificado em quase
todas as fases do ciclo celular (G1, S, G2, M), mas não em G0.
*Índice de Proliferação Celular = porcentagem de célula positivas em
relação às contadas → quanto maior o índice, mais agressivo é o tumor.