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IMUNOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

IMUNOLOGIA DOS TUMORES

Neoplasia (do grego, neo = novo + plasia = formação) ou tumor são termos utilizados para determinar um
crescimento autônomo de clones de células que escapam das restrições normais de proliferação celular e passam a
exibir graus variáveis de fidelidade a seus precursores. Dependendo da sua velocidade e forma de crescimento, o tumor
pode ser benigno ou maligno (também responde pelo termo câncer). O câncer, portanto, resulta de mutações que
causam crescimento celular descontrolado.
As células proliferam apenas quando instruídas para fazê-lo por outras células vizinhas; tal intenção propicia que
o tamanho e a arquitetura de um determinado órgão sejam mantidos. Toda célula do nosso organismo apresenta um
controle de crescimento, diferenciação e divisão. Esses processos, no entanto, geneticamente regulados podem ser
alterados nas células normais por um acúmulo de mutações que ocorrem durante a proliferação. Quando ocorre um
erro nestes controles, o tecido estará sujeito à formação de neoplasias. As células multadas, além de proliferarem de
forma descontrolada, por não responderem aos fatores inibitórios de crescimento, geralmente perdem sua forma
característica. A massa resultante desse crescimento pode comprimir tecidos vizinhos, danificando-os, ou células dessa
massa podem invadir tecidos distantes, constituindo o que se denomina metástase.

ONCOGENES
Diz-se que uma célula é diferenciada quando esta é
madura, sendo capaz de desempenhar suas funções no
organismo. Para alcançar esta fase, a célula é submetida a
várias etapas de diferenciações e proliferações reguladas por
genes que controlam a proliferação celular, conhecidos como
oncogenes (proto-oncogenese e antioncogenes). Os
proto-oncogenes ativam a proliferação (estímulo positivo) e
os antioncogenes a suprimem (estímulo negativo).
Quando ocorre descontrole da expressão de um destes genes (ativação ou inibição destes genes), pode ocorrer
o processo de neoplasia. Normalmente, ocorrem alterações estruturais dos oncogenes, como uma troca de base
nitrogenada normal da cadeia deste oncogene por outra de estrutura semelhante (a troca de uma purina por outra
purina; ou a troca de uma pirimidina por outra pirimidina).
Alterações que propiciam hiperatividade dos proto-oncogenes ou supressão dos antioncogenese podem levar ao
surgimento de um tumor (o contrário, não é característica de neoplasia). Entretanto, para que um tumor se desenvolva,
mutações devem ocorrer em cerca de uma dúzia ou mais destes genes que regulam a proliferação celular. Os genes
que sofrem constante mutação são: p53, Rb, bcl-2, cdK, ciclina, etc. Estas alterações são guiadas por fatores genéticos
e adquiridos (radiação, químicos, biológicos, etc).

PROTO-ONCOGENES
O controle da proliferação celular pelos proto-oncogenes pode ocorrer em várias etapas. Estes genes podem
codificar proteínas que atuam como receptores de membrana celular para diversos tipos de fatores de crescimento;
podem codificar proteínas que levam à propagação dos sinais intracelulares citoplasmáticos ou podem controlar a
divisão celular. Alguns exemplos incluem:
 O receptor Erb-B2 é um receptor que desencadeia sinais proliferativos mesmo na ausência de fatores de
crescimento. Ele é expresso por células do câncer da mama.
 Sarcomas e gliomas liberam concentrações excessivas do fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF) e muitos secretam TGF-β, que exerce ação parácrina (atuam nas células vizinhas) e autócrina (sobre si
mesma).
 Os oncogenes da família Ras codificam proteínas que transmitem sinais estimulatórios de fatores de
crescimento para outras proteínas citoplasmáticas.

ANTIONCOGENES OU GENES SUPRESSORES DO TUMOR

A perda da atividade dos antioncogenes causa redução na inibição da proliferação celular, o que pode propiciar
o surgimento de tumores sólidos. Tumores de mama, próstata, pulmão e bexiga são caracterizados por alteração ou
perda de múltiplos genes supressores do tumor. Alguns exemplos deles incluem:
 O p53, expresso no cromossomo 17 humano, é responsável por reparar erros no DNA. Certas mutações no p53
podem levar a um reduzido controle na habilidade da célula na formação de vasos sanguíneos, porque este
antioncogene regula a produção de trombospondina, proteína que inibe o crescimento de novos vasos. Estes
vasos neoformados ajudam o tumor a se nutrir e a conduzir células para locais distantes (metástase). A p53

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também está associada à indução de apoptose. A inativação da p53 reduz a probabilidade de células
geneticamente alteradas serem eliminadas por apoptose.
 Além das alterações na p53, as células tumorais podem produzir quantidades excessivas de Bcl-2, que previne
a apoptose.

VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA TUMORAL

Os agentes que induzem uma neoplasia são designados como agentes carcinogênicos. Contudo, mesmo
sendo expostos diariamente a agentes químicos, biológicos e radioativos que poderiam levar à formação de células
neoplásicas, não é tão comum o desenvolvimento de tumores. Isso corre devido a possibilidade de que cânceres
possam ser erradicados por respostas imunológicas específicas, o que levou ao conceito de vigilância imunológica. O
sistema imune inato responde às células tumorais por meio das células natural killers (NK), enquanto que o sistema
imune adquirido responde às elas por meio dos linfócitos T citotóxico (CD8+).
Várias características dos antígenos tumorais e das respostas imunológicas aos tumores são fundamentais para
a compreensão da imunidade tumoral e para o desenvolvimento de estratégias de imunoterapia contra câncer:
 Tumores expressam antígenos que são reconhecidos como estranhos pelo sistema imunológico do hospedeiro
portador do tumor.
 As respostas imunológicas frequentemente falham na prevenção do crescimento de tumores. Isso ocorre porque
as células tumorais derivam de células do hospedeiro e, portanto, se parecem com as células normais em muitos
aspectos. Tanto é que tumores que provocam respostas imunológicas fortes incluem aqueles induzidos por vírus
oncogênicos, nos quais as proteínas virais são antígenos estranhos. Além disso, os rápidos crescimento e
disseminação do tumor podem superar a capacidade do sistema imunológico de erradicar as células tumorais, e
o controle de um tumor exige que todas as células malignas sejam eliminadas. Outro fator reside na ideia que
muitos tumores têm mecanismos especializados para evadir as respostas imunológicas do hospedeiro.
 O sistema imunológico pode ser ativado por estímulos externos para destruir células tumorais eficazmente e
erradicar tumores.

ANTÍGENOS TUMORAIS
O desenvolvimento de uma neoplasia por células multadas geneticamente, faz desencadear a expressão de
vários antígenos que são reconhecidos pelo sistema imune como um corpo estranho. Uma diversidade de antígenos
tumorais (antígenos que são expressos por células tumorais) que podem ser reconhecidos por linfócitos T e B tem sido
identificada em cânceres humanos e animais. Dentre eles, temos:
 Produtos de genes mutados (oncogenes): alguns antígenos tumorais são produzidos por mutantes
oncogênicos de genes celulares normais. Muitos tumores expressam genes cujos produtos são
necessários para transformação maligna ou para manutenção do fenótipo maligno do tumor. Com
frequência, estes genes são produzidos por mutações pontuais, deleções, translocações cromossômicas
ou inserções de genes virais envolvendo proto-oncogenes celulares ou genes supressores de tumor. Os
produtos desses proto-oncogenes e genes supressores de tumor alterados são sintetizados no
citoplasma das células tumorais e, como qualquer proteína do citosol, podem entrar na via de
processamento de antígenos classe I, ou mesmo de classe II em células apresentadoras de antígeno
(APCs) que tenham fagocitado as células tumorais mortas e podem estimular respostas de células T no
hospedeiro.
o Mutações de Ras (aproximadamente 10% dos carcinomas humanos)
o Produto p210 de rearranjos de Bcr/Abl
o Hiperexpressão de Her-2/neu (carcinoma de mama e outros)

 Proteínas celulares anormalmente expressadas (antígenos superexpressos): os antígenos tumorais

podem ser proteínas celulares normais que são expressas anormalmente em células tumorais e que
provocam respostas imunológicas. Alguns antígenos tumorais são proteínas normais que são produzidas
em níveis baixos nas células normais e superexpressas nas células tumorais. Um desses antígenos é a
tirosinase, uma enzima envolvida na biossíntese de melanina, expressa apenas em melanócitos normais
e em melanomas.
o A tirosinase, quando muito expressa por seus genes produtores, relacionam-se com os
melanomas.
o As proteínas MAGE (melanoma associated gene) são antígenos reconhecidos por clones de
linfócitos Tc que apresentam função biológica desconhecida e não são expressos apenas em
células de melanoma, mas em uma variedade de tumores (mama, pulmão, bexiga, próstata,
laringe e sarcomas). O MAGE é um gene que é expressado normalmente pelo organismo, mas
por apenas alguns órgãos. Entretanto, o desenvolvimento de uma neoplasia é causado quando
este gene se expressa em regiões como a pele (melanoma) e mama (carcinoma de mama).

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 Antígenos virais: são aqueles antígenos tumorais associados com infecção por vírus de DNA ou RNA.
A maioria dos tumores está associada com os vírus de DNA: o papilomavírus (HPV), o vírus Epstein-Barr
(EBV), da hepatite B (HBV) e o vírus do sarcoma de Kapose (KSHV, da mesma família do Herpes
simplex, diretamente relacionado com a imunodeficiência, como a AIDS). No caso dos seres humanos,
apenas um tipo de vírus de RNA está relacionado com o surgimento de tumores: os retro vírus HTLV-I e
HTLV-II. Normalmente, todos estes vírus infectam células mais resistentes (as quais não são lisadas por
eles) e induzem a expressão de antígenos tumorais (formados pelo próprio material genético viral
introduzido na célula) por elas.
o EBV relacionado com linfoma de célula B.
o HPV relacionado com o carcinoma cervical (câncer de colo de útero).

 Antígenos glicolipídicos: a maioria dos tumores humanos e experimentais expressa níveis mais altos
do que o normal ou formas anormais de glicoproteínas e glicolipídeos de superfície (que normalmente
não são expressos), podendo servir marcadores diagnósticos e alvos para terapia. Essas moléculas
alteradas incluem gangliosídeos, antígenos de tipos sanguíneos e mucinas. Entre os glicolipídeos
expressos em níveis elevados nos melanomas estão os gangliosídeos GM2, GD2 e GD3. Várias mucinas
(glicoproteínas de elevado peso molecular) têm sido o foco de estudos diagnósticos e terapêuticos,
incluindo CA-125 e CA-19-9, expressas em carcinomas de ovário, e MUC-1, expressa em carcinomas de
mamas.
o MUCINAS- CA-125 e CA-19-9: carcinoma ovariano
o MUC-1: carcinoma mamário

 Antígenos de diferenciação tecido-específico: alguns tumores também expressam moléculas que

estão normalmente presentes nas células de origem. Esses antígenos são chamados de antígenos de
diferenciação porque são específicos para linhagens ou estágios particulares de diferenciação de
diversos tipos de células. São importantes como alvos potenciais para a imunoterapia e identificação do
tecido de origem dos tumores. Os linfomas podem ser diagnosticados como tumores derivados de
células B pela detecção de marcadores de superfície característicos dessa linhagem, como o CD10
(anteriormente denominado antígeno de leucemia linfoblástica aguda comum, ou CALLA) e o CD20.
Anticorpos contra essas moléculas também são usados para a imunoterapia antitumoral.
o CD10 (marcador de célula imatura): leucemia linfoblastica aguda, em que existem células B
imaturas na circulação.

 Antígenos oncofetais: são proteínas expressas em altos níveis nas células cancerosas e em fetos de
desenvolvimento normal, mas não em tecidos adultos. Estes antígenos oncofetais são expressos apenas
e uma determinada época da vida (como na fase embrionária) e, ao decorrer do desenvolvimento,
deixam de ser expressos. Entretanto, no advento da formação de uma neoplasia, podem ser expressos
novamente. Acredita-se que os genes codificadores dessas proteínas são silenciados durante o
desenvolvimento, sendo reativados em transformações malignas. Não há evidências que os antígenos
oncofetais sejam importantes indutores ou alvos de imunidade antitumoral. Os dois antígenos oncofetais
mais extensamente caracterizados são os antígenos carcinoembrionário (CEA) e alfafetoproteína (AFP).
o CEA (antigeno carcinoembrionario) é uma proteína integral da membrana altamente glicosada,
pertencente à superfamília das imunoglobulinas (Ig). Ela funciona como uma molécula de
aderência intercelular, promovendo a ligação das células tumorais entre si. Uma elevada
expressão de CEA é normalmente restrita a células do intestino, do pâncreas e fígado durante os
primeiros 6 meses de gestação, e uma expressão reduzida é observada em adultos normais na
mucosa colônica e na mama durante a lactação. A expressão de CEA é aumentada em muitos
carcinomas de pâncreas, colo do útero, estômago e mama. A utilidade do CEA como marcador
diagnóstico para o câncer é limitada pelo fato de o CEA sérico ser também elevado em quadros
de doenças não-neoplásicas, como condições inflamatórias crônicas intestinais ou hepáticas.
o AFP (alfafetoproteína): é uma glicoproteína circulante normalmente sintetizada e secretada no
desenvolvimento fetal pelo fígado e pelo saco vitelínico. Níveis séricos de AFP podem estar
significativamente elevados em pacientes com carcinoma hepatocelular, tumores de células
germinativas e, ocasionalmente, cânceres gástricos e pancreáticos. Seu valor diagnóstico como
um marcador tumoral é limitado pelo fato de que elevados níveis séricos também são
encontrados em doenças não-neoplásicas, como a cirrose hepáticas.

RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS CONTRA TUMORES

Os mecanismos efetores tanto da imunidade natural quanto adquirida destroem células tumorais in vitro. Os
antígenos tumorais vistos na seção anterior são imunogênicos, ou seja, são capazes de iniciar uma resposta imune. Os
agentes envolvidos nesta resposta imune contra os tumores são: células NK (por meio da citotoxicidade), Linfócito T
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citotóxico (citotoxicidade), anticorpos (sistema complemento e ADCC) e macrófagos (enzimas lisossomais e radicais
livres como o NO e ROIS).

LINFÓCITO T CD8+
O principal mecanismo da imunidade
tumoral é a destruição das células tumorais por
Linfócitos T citotóxicos CD8+ (por meio de
granzimas e perforinas). Estes linfócitos podem
desempenhar uma função de vigilância ao
reconhecer e destruir células potencialmente
malignas que expressam peptídeos derivados de
proteínas celulares mutantes ou proteínas virais
oncogênicas, apresentados em associação a
moléculas de MHC classe I.
As repostas de células T CD8+ específicas contra antígenos tumorais podem exigir apresentações cruzadas
(cross-priming) dos antígenos tumorais por APCs profissionais, como as células dendríticas. Isso porque a maioria das
células tumorais não deriva de APCs e, portanto, não expressa os co-estimuladores necessários para dar início às
respostas de células T nem as moléculas do MHC classe II necessária para estimular as células T auxiliares que
promovem a diferenciação das células T CD8+. Os antígenos tumorais são processados dentro das APCs e os
peptídeos derivados desses antígenos são apresentados ligados às moléculas do MHC classe I para reconhecimento
pelas células T CD8+. Estas se diferenciam em LTc antitumorais e as APCs expressam moléculas do MHC classe II que
podem apresentar antígenos tumorais internalizados, bem como ativar células T CD4+ auxiliares.

CÉLULA NK
As células NK destroem muitos tipos de células tumorais,
especialmente aquelas que têm expressão de moléculas do MHC classe I
reduzida mas expressam ligantes para receptores ativadores das células
NK. Estas células também respondem na ausência de moléculas do MHC
classe I porque o reconhecimento dessas moléculas fornece sinais
inibitórios para algumas células NK. Este fato é importante porque alguns
tumores perdem a expressão de moléculas do MHC classe I, talvez como
resultado da seleção contra as células que expressam MHC classe I feita
pelos LTc. Essa perda das moléculas do MHC classe I torna os tumores
alvos particularmente bons para células NK.
Alguns tumores também expressam MICA, MICB e ULB, os quais
são ligantes para o receptor ativador NKG2D nas células NK. Além disso,
as células NK podem ser direcionadas para as células revestidas por
anticorpos IgG pelos receptores Fc (FcγRIII ou CD16). A capacidade
tumoricida das células NK é aumentada pelas citocinas, incluindo IL-2 e
IFN.
Em resumo, a célula NK apresenta dois receptores: um de ativação e outro de inibição. Quando a célula NK
interage com uma célula normal, seu receptor de inibição, que interage com moléculas do próprio, realiza eventos
intrínsecos que se sobressaem, fazendo com que a célula passe despercebida, não ocorrendo morte celular. Já quando
a célula é tumoral, as moléculas do MHC ligadas a moléculas do próprio não são expressas, e a NK reconhece apenas o
epítopo tumoral (ou viral) por meio de seu receptor de ativação, desencadeando respostas imunológicas contra aquela
célula.

ANTICORPOS, ADCC E ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO

Portadores de tumor podem produzir anticorpos contra diversos antígenos tumorais. Por exemplo, pacientes com
linfomas associados ao EBV possuem anticorpos séricos contra antígenos codificados por EBV expressos na superfície
do linfoma. Os anticorpos podem destruir as células tumorais por meio da ativação do complemento (via clássica) ou
da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) mediada por células, na qual macrófagos portadores de
receptor Fc ou células NK medeiam a destruição.
Os anticorpos específicos para vírus oncogênicos, como HPV, podem evitar infecção por estes vírus e desse
modo prevenir tumores induzidos por vírus.

MACRÓFAGOS
A maneira como os macrófagos são ativados pelos tumores não é conhecida. Possíveis mecanismos influenciam
o reconhecimento direto de alguns antígenos da superfície das células tumorais e a ativação dos macrófagos pelo IFN-γ
produzido pelas células T específicas para o tumor. Os macrófagos, agora ativados, podem destruir células tumorais por
meio de vários mecanismos, provavelmente os mesmos usados na destruição macrofágica de organismos infectantes.
Esses mecanismos incluem a liberação de enzimas lisossômicas, de espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico.

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Macrófagos ativados também produzem a citocina fator de necrose tumoral (TNF), caracterizada pela primeira
vez, conforme seu nome sugere, como um agente capaz de destruir tumores principalmente pela indução de trombose
nos vasos sanguíneos tumorais.

ESCAPE TUMORAL
Muitos tumores malignos possuem mecanismos que permitem a evasão ou resistência às respostas
imunológicas do hospedeiro. Estes mecanismos visam explicar como o câncer sobrevive mesmo na presença de células
de defesa.
Edição e escape tumorais podem ser resultado de vários mecanismos:
 As células tumorais, por se originarem de células normais, podem ser estruturalmente iguais a elas, induzindo
assim, a tolerância imunológica por serem fracamente imunogênicas.
 Rápido crescimento que supera a capacidade do sistema imune.
 As células tumorais causam mutações nos genes MHC ou nos genes necessários para o processamento de
antígenos, causando ausência de reconhecimento do tumor pela célula T.
 Ausência de produção de antígenos tumoral, mesmo apresentando MHC, o que não permite o reconhecimento
e ativação da célula T.
 Produção de proteínas imunossupressoras (IL-10 e TGF-β), inibindo diretamente a ativação das células T.
 Tumores podem não induzir os LTa porque a maioria das células tumorais não expressa co-estimuladores ou
moléculas do MHC classe II. É válido lembrar que os co-estimuladores são necessários para dar início às
respostas das células T, e as moléculas do MHC classe II são exigidas para ativação das células T auxiliares,
que estimulam a diferenciação dos LTc, em algumas situações. Portanto, a indução de respostas de células T
específicas para tumor com frequência requer apresentação cruzada por células dendríticas, que expressam co-
estimuladores e moléculas classe II.
 As células T reguladoras podem suprimir respostas das células T aos tumores.
 Tumores perdem a expressão de antígenos que provocam respostas imunológicas.
 Produtos de células tumorais podem suprimir respostas imunológicas antitumorais. Um exemplo é o fator de
crescimento transformante-β, que é secretado em grande quantidades por muitos tumores e inibe a proliferação
e as funções efetoras dos linfócitos e macrófagos.

IMUNOTERAPIA
Temos duas formas de terapia: (1) a terapia convencional (quimioterapia e radioterapia), que tem o objetivo de
destruir as células multadas em proliferação; (2) e a imunoterapia (imunização passiva e imunização ativa), que visa
potencializar a resposta imune aos tumores, de forma que o próprio sistema imune destrua a massa tumoral, e não os
medicamentos.
A imunoterapia de tumores visa potencializar a fraca resposta imunológica aos tumores (imunidade ativa), ou
administrar anticorpos ou células T específicos para tumor, uma forma de imunidade passiva.
A imunidade ativa consiste na administração de vacinas tumorais, no aumento da expressão de citocinas ou co-
estimuladores e na estimulação inespecífica do sistema imune (por agentes inflamatórios e ativadores policlonais). A
imunidade passiva, por sua vez, consiste na transferência de linfócitos T e de anticorpos. Esta é mais rápida, mas não
leva à

IMUNIZAÇÃO ATIVA – VACINAS TUMORAIS

A imunização de indivíduos portadores de tumor com células tumorais mortas ou antígenos tumorais pode
resultar em respostas imunológicas aumentadas contra o tumor.

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Já sabemos que a ativação de linfócitos T

citotóxicos e T auxiliares depende do reconhecimento
de antígenos associados ao MHC classes I e II,
respectivamente, na membrana das APCs. A vacina
consiste justamente na inoculação de plasmídeos
contendo em seu interior moléculas de DNA
codificador (DNAc) de antígenos tumorais, estando
estes antígenos expressos em sua superfície. Uma
vez inoculados, estes plasmídeos são fagocitados por
APCs, como as células dendríticas, e são
apresentadas, via MHC, para linfócitos T citotóxicos,
os quais, ativados, passam a responder efetivamente
contra células que apresentarem este antígeno
(células tumorais).
Por sua vez, antígenos tumorais compartilhados por muitos tumores (como MAGE, tirosinase, antígenos gp100
em melanomas e proteínas Ras e p53 multadas) são imunógenos potencialmente úteis para todos os pacientes com
certos tipos de cânceres.
Uma limitação de se tratar tumores já estabelecidos com vacinas é a de que tais vacinas precisam ser
terapêuticas, e não apenas preventivas, e com frequência é difícil induzir uma resposta imunológica forte o suficiente
para erradicar todas as células de tumores em crescimento.

IMUNIZAÇÂO ATIVA - AUMENTO DA EXPRESSÃO DE CITOCINAS E CO-ESTIMULADORES

A imunidade contra tumores mediada
por células pode ser aumentada pela
expressão de citocinas e co-estimuladores em
células tumorais e pelo tratamento de
indivíduos portadores de tumor com citocinas
que estimulam a diferenciação de linfócitos T e
células NK.
Como já foi discutido, as células
tumorais podem induzir respostas imunológicas
fracas porque são desprovidas de co-
estimuladores e porque, geralmente, não
expressam moléculas do MHC classe II, não
ativando, portanto, as células T auxiliares. Por
isso, duas abordagens potenciais para reforçar
as respostas imunológicas do hospedeiro ao
tumor são fornecer artificialmente a co-
estimulação para as células T específicas para
tumores e fornecer citocinas que possam
potencializar a ativação das células T
específicas de tumor, particularmente a dos
LTc CD8+.
Por exemplo, na figura acima, em (A), uma célula tumoral foi transfectada com gene de co-estimulador dos
linfócitos (como o B7) ou de IL-2, sendo induzida a produzir e expressar estas moléculas. A molécula de B7 expressa é
reconhecida pelo CD28 da célula T, a qual é estimulada. Esta estimulação sofre uma maior somação quando o IL-2,
produzido por genes previamente inoculados na célula tumoral, interage com a célula T e esta, por intermédio do IL-2,
aumenta sua proliferação e diferenciação em células T tumor-específicas. Este efeito gera clones ativados de células T
tumor-específicas.
Em (B), ainda na figura acima, a célula tumoral foi transfectada com gene de fator estimulador de colônias de
granulócitos-macrófagos (GM-CFS), que, uma vez produzido pela célula tumoral, promove o recrutamento e maturação
de células dendríticas. Estas células ingerem, processam e apresentam antígenos tumorais às células T tumor-
específicas, ativando-as, resultando na rejeição mediada por células T do tumor (incluindo as células tumorais não
infectadas).

IMUNIZAÇÂO ATIVA - ADMINISTRAÇÃO SISTÊMICA DE

CITOCINAS
As citocinas como IL-2, TNF e GM-CFS podem ser
administradas sistemicamente para indução ativa da resposta
imune, por meio da ativação das células estimuladas por estas
citocinas.

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IMUNIZAÇÃO ATIVA - ESTIMULAÇÃO INESPECÍFICA DO SISTEMA IMUNE

Respostas imunológicas a tumores podem ser estimuladas pela administração local de substâncias inflamatórias
ou por tratamento sistêmico com agentes que funcionam como ativadores policlonais de linfócitos.
A inoculação de agentes inflamatórios, como as micobactérias BCG, gera a ativação de macrófagos e, desta
forma, a morte mediada por macrófagos das células tumorais é realizada por macrófagos ativados.
Uma outra abordagem para a estimulação imunológica é a administração de doses baixas de anticorpos anti-
CD3 ativadores, anticorpo que estimula a proliferação de subtipos de linfócitos T (ativador policlonal). Esse tratamento
resulta na ativação das células T e, concomitantemente, na prevenção do crescimento tumoral (efeito antitumoral).

IMUNIZAÇÃO PASSIVA – TRANSFERÊNCIA DE LINFÓCITOS T (TERAPIA

CELULAR ADOTIVA)
Imunoterapia celular adotiva é a transferência de células imunológicas
cultivadas que tenham reatividade antitumoral em um paciente portador de tumor. As
células a serem transferidas são linfócitos isolados, propagados e cultivados (em altas
concentrações de IL-2) de pacientes com tumor. Estas células T já são inoculadas
prontas para agir contra o crescimento tumoral.

IMUNIZAÇÃO PASSIVA – ADMINISTRAÇÃO DE ANTICORPOS

A terapia com anticorpos monoclonais específicos para tumor pode ser útil na
imunoterapia específica contra tumores. Os anticorpos inoculados podem erradicar os
tumores por meio dos mesmos mecanismos efetores usados na eliminação de
microrganismos, incluindo opsonização e fagocitose, e a ativação do sistema
complemento. Além disso, alguns anticorpos podem ativar diretamente vias de
apoptose intrínsecas nas células tumorais; este é o mecanismos proposto para o uso
de anti-CD30 para tratar linfomas. Anticorpos monoclonais específicos para o produto
oncogênico Her-2/Neu, expresso em altos níveis em alguns tumores, tiveram sucesso
em pacientes com câncer de mama, sendo agora aprovados para uso clínico. Os
anticorpos anti-Her-2/Neu interferem ainda com as funções de sinalização de
crescimento da molécula de Her-2/Neu.