Captulo 2

FISIOPATOLOGIA DO CNCER

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INTRODUO

Neste captulo, pretende-se abordar de forma sinttica as alteraes

morfolgicas e funcionais apresentadas pelas clulas dos tumores malignos. Para tanto, com o propsito de facilitar a compreenso dessas alteraes, assinalamse alguns postulados referentes ao comportamento biolgico das clulas normais. As clulas normais de todo organismo vivo coexistem em perfeita harmonia citolgica, histolgica e funcional, harmonia esta orientada no sentido da manuteno da vida. De acordo com suas caractersticas morfolgicas e funcionais, determinadas pelos seus prprios cdigos genticos, e com sua especificidade, as clulas esto agrupadas em tecidos, os quais formam os rgos. Os mecanismos que regulam o contato e a permanncia de uma clula ao lado de outra, bem como os de controle do seu crescimento, ainda constituem uma das reas menos conhecidas da biologia. Sabe-se que o contato e a permanncia de uma clula junto outra so controlados por substncias intracitoplasmticas, mas ainda pouco compreendido o mecanismo que mantm as clulas normais agregadas em tecidos. Ao que parece, elas se reconhecem umas s outras por processos de superfcie, os quais ditam que clulas semelhantes permaneam juntas e que determinadas clulas interajam para executarem determinada funo orgnica. Sabe-se tambm que o crescimento celular responde s necessidades especficas do corpo e um processo cuidadosamente regulado. Esse crescimento envolve o aumento da massa celular, duplicao do cido desoxirribonuclico (ADN) e diviso fsica da clula em duas clulas filhas idnticas (mitose). Tais eventos se processam por meio de fases conhecidas como G1 - S - G2 - M, que integram o ciclo celular. Nas clulas normais, restries mitose so impostas por estmulos reguladores que agem sobre a superfcie celular, estmulos estes que podem resultar tanto do contato com as demais clulas como da reduo na produo ou disponibilidade de certos fatores de crescimento. Fatores celulares especficos parecem ser essenciais para o crescimento celular, mas poucos deles so realmente conhecidos. certo que fatores de crescimento e hormnios, de alguma forma, estimulam as clulas para se dividir. Entretanto, eles no tm valor nutriente para as clulas nem desempenham um papel conhecido no metabolismo. Presumivelmente, apenas sua capacidade de ligar-se a receptores especficos de superfcie celular os capacita a controlar os processos celulares. O mecanismo de controle do crescimento celular parece estar na dependncia de fatores estimulantes e inibidores e ele normalmente estaria em equilbrio at o surgimento de um estmulo de crescimento efetivo, sem ativao do mecanismo inibidor. Tal estmulo ocorre quando h exigncias especiais como,

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por exemplo, para reparo de uma alterao tissular. As clulas sobreviventes se multiplicam at que o tecido se recomponha e, a partir da, quando ficam em ntimo contato umas com as outras, o processo paralisado. Em algumas ocasies, entretanto, ocorre uma ruptura dos mecanismos reguladores da multiplicao celular e, sem que seja necessrio ao tecido, uma clula comea a crescer e a dividir-se desordenadamente. Pode resultar da um clone de clulas descendentes, herdeiras dessa propenso ao crescimento e diviso anmalos, insensveis aos mecanismos reguladores normais, que resulta na formao do que se chama tumor ou neoplasia, que pode ser benigna ou maligna. A carcinognese refere-se ao desenvolvimento de tumores malignos, estudada com base nos fatores e mecanismos a ela relacionados.

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1 - ONCOGNESE
organismo humano encontra-se exposto a mltiplos fatores carcinognicos, com efeitos aditivos ou multiplicativos. Sabe-se que a predisposio individual tem um papel decisivo na resposta final, porm no possvel definir em que grau ela influencia a relao entre a dose e o tempo de exposio ao carcingeno e a resposta individual exposio. Independentemente da exposio a carcingenos, as clulas sofrem processos de mutao espontnea, que no alteram o desenvolvimento normal da populao celular como um todo. Estes fenmenos incluem danos oxidativos, erros de ao das polimerases e das recombinases e reduo e reordenamento cromossmico. H tambm que se considerar a vigilncia imunolgica como mecanismo de correo ou excluso das clulas mutantes. Os fenmenos de mutao espontnea podem condicionar uma maior ou menor instabilidade genmica, que pode ser crucial nos processos iniciais da carcinognese, como conseqncia de aneuploidia e amplificaes genticas. Em sntese, a carcinognese pode iniciar-se de forma espontnea ou ser provocada pela ao de agentes carcinognicos (qumicos, fsicos ou biolgicos). Em ambos os casos, verifica-se a induo de alteraes mutagnicas e no mutagnicas ou epigenticas nas clulas. A incidncia, a distribuio geogrfica e o comportamento de tipos especficos de cnceres esto relacionados com mltiplos fatores, incluindo sexo, idade, raa, predisposio gentica e exposio a carcingenos ambientais. Destes fatores, os ambientais so, provavelmente, os mais importantes. Os carcingenos qumicos (particularmente aqueles presentes no tabaco e resultantes de sua combusto e metabolismo), bem como determinados agentes, como os azocorantes, aflatoxinas e benzeno, foram claramente implicados na induo de cncer no homem e animais. Certos vrus de ADN do grupo herpes e papiloma, bem como vrus de cido ribonuclico (ARN) do tipo C, foram tambm implicados como agentes produtores de cncer em animais, podendo ser igualmente responsveis por alguns cnceres no homem. O tempo para a carcinognese ser completada indeterminvel, podendo ser necessrios muitos anos para que se verifique o aparecimento do tumor. Teoricamente, a carcinognese pode ser interrompida em qualquer uma das etapas, se o organismo for capaz de reprimir a proliferao celular e de reparar o dano causado ao genoma. Seria redundante salientar que a suspenso da exposio a agentes carcinognicos condio sine qua non para a interrupo da carcinognese. A Figura 2.1 busca sintetizar as diversas etapas da carcinognese.

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Figura 2.1 - As etapas da carcinognese.

Fonte: INCA/MS.

1.1 - Oncognese fsica

A energia radiante, solar e ionizante, o mais importante carcingeno fsico. Cnceres de mama, ossos e do intestino so menos suscetveis carcinognese por este tipo de radiao. O mecanismo da carcinognese pela radiao reside na sua capacidade de induzir mutaes. Essas mutaes podem resultar de algum efeito direto da energia radiante ou de efeito indireto intermediado pela produo de radicais livres a partir da gua ou do oxignio. As radiaes na forma de partculas (como partculas alfa e nutrons) so mais carcinognicas do que a reteno eletromagntica (raios X, raios gama).
Raios

ultravioleta (RUV) - A radiao ultravioleta natural, proveniente

do sol, pode causar cncer de pele. H que se considerar dois tipos de RUV: os RUV-A (320-400nm) e RUV-B (280-320nm). Os RUV-B so carcinognicos e sua ocorrncia tem aumentado muito com a destruio da camada de oznio. Por sua vez, os RUV-A no sofrem influncia da camada de oznio e causam cncer de pele em quem se expe a doses altas e por um longo perodo de tempo. Dois mecanismos podem estar envolvidos na induo do cncer por raios ultravioleta: leso do ADN pela formao de dmeros de pirimidina e imunossupresso.
Radiao

ionizante - As radiaes eletromagnticas e na forma de

partculas so todas carcinognicas e a sua ao perniciosa evidenciada em vrias circunstncias:

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- Os mineiros que trabalham com elementos radioativos apresentam risco aumentado de cncer de pulmo. - A incidncia de certas formas de leucemia esteve e est acentuadamente aumentada em sobreviventes das bombas atmicas lanadas sobre o Japo e do acidente atmico ocorrido em Chernobyl.

1.2 - Oncognese qumica

A oncognese qumica um processo seqencial, dividido em duas fases: a iniciao e a promoo. A primeira etapa (iniciao) consiste de um fator iniciador ou carcinognico que causa dano ou mutao celular. A mutao dos cidos nuclicos o fenmeno central da etapa de iniciao da carcinognese. As clulas iniciadas permanecem latentes at que sobre elas atuem agentes promotores. A segunda etapa (promoo) estimula o crescimento da clula que sofreu mutao, e pode acontecer a qualquer momento, aps a transformao celular inicial. Os fatores de promoo podem ser agentes qumicos (p. ex. asbesto), processo inflamatrio, hormnios, fatores que atuam no crescimento celular normal. importante destacar que o agente promotor no tem ao mutagnica nem carcinognica e que, para conseguir efeito biolgico, deve persistir no ambiente. Isto significa que seus efeitos revertem-se, caso a exposio a ele seja suspensa, sendo esta a grande diferena existente entre ele e o agente carcinognico, decisiva para as aes preventivas do cncer. Muitos dos agentes carcinognicos qumicos encontram-se no meio ambiente humano e, relacionam-se a hbitos sociais, alimentares ou ocupacionais. Nos processos de iniciao e promoo, a clula ainda pode encontrar-se sob a ao dos fatores de inibio do crescimento, e o resultado final depender do balano obtido entre estes fatores e a intensidade das alteraes provocadas nas clulas pela ao dos agentes iniciadores e promotores.

1.3 - Oncognese biolgica

Diversos vrus de ADN e de ARN produzem cnceres em animais, e alguns foram implicados na gnese do cncer humano. Entre os vrus de ADN, encontram-se os do papiloma humano (HPV), de Epstein-Barr (EBV) e o da hepatite b (HBV). Os vrus de ARN (retrovrus) se relacionam mais raramente com o cncer humano. O nico comprovadamente oncognico o retrovrus HTLV 1 responsvel pela leucemia/linfoma da clula T do adulto e pelo linfoma cutneo de clula T.

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Os vrus agem pela incorporao do seu ADN (ou, no caso dos retrovrus, do ADN transcrito de seu ARN pela enzima transcriptase reversa) ao da clula hospedeira, que passa a ser utilizada para a produo de novos vrus. Durante este processo, ou mesmo anos aps ele, pode haver a inativao de antioncogenes celulares pelas protenas virais (dando-se a imortalizao da clula pela inibio da apoptose) ou a ativao de proto-oncogenes humanos ou virais (que estimulam a replicao celular). Diversos estudos demonstram que apenas essas alteraes genmicas, isoladamente, no so capazes de induzir a transformao maligna de uma clula. Para que esta acontea, so necessrias mutaes adicionais, muito facilitadas pelas freqentes mitoses que ocorrem nas clulas infectadas. Diversos outros agentes biolgicos so suspeitos de promoverem a carcinognese, entre eles o Helicobacter pylori , uma das bactrias mais prevalentes no homem, responsvel pela gastrite crnica. Acredita-se que os agentes carcinognicos biolgicos atuem como promotores da proliferao celular, criando condies propcias para mutaes por erros de transcrio do ADN.

1.4 - Oncogenes
A descoberta de que os oncogenes causadores de tumores esto relacionados aos genes normais levantou vrias questes sobre o papel destes genes no crescimento e desenvolvimento (diferenciao) das clulas normais e tumorais. Parece certo que etapas da iniciao e promoo de um tumor e a prpria existncia de uma neoplasia maligna depende da expresso (manifestao do efeito) aumentada de oncogenes, ocasionada por amplificao (aumento do nmero de cpias do gene), por expresso alterada de genes repressores ou por mutaes crticas em reas de determinado oncogene. A estimulao da proliferao celular normal quase sempre desencadeada por fatores de crescimento que se ligam aos receptores dispostos nas membranas celulares. O sinal recebido por esses receptores transmitido para o citoplasma e, por fim, para o ncleo. Os fatores de crescimento (FC) so polipeptdios que regulam a proliferao celular, bem como outras funes celulares, como a deposio e resoluo de protenas da matriz extracelular, a manuteno da viabilidade celular, a diferenciao celular, a quimiotaxia, a ativao de clulas da resposta inflamatria e o reparo tecidual. Os FC tambm so implicados na patognese de determinadas doenas. A secreo anormal de FC resulta em doenas caracterizadas por resposta celular proliferativa ou por fibrose. A expresso aumentada de FC pode estar envolvida numa variedade de doenas, incluindo a aterosclerose, fibrose pulmonar, mielofibrose e neoplasias.

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2 - BIOLOGIA TUMORAL

Para a compreenso do crescimento de tecidos normais e tumorais,

necessrio conhecer a cintica celular.

2.1 - Ciclo celular

A vida da clula compreende uma seqncia de eventos, cujo modelo chamado ciclo celular, e tem cinco fases: G1, S, G2, M e G0 (Figura 2.2). A durao de cada fase varivel at mesmo nas clulas sob reproduo controlada, mas os processos ocorridos no interior das clulas so iguais para todas elas.
Figura 2.2 - Desenho esquemtico do ciclo celular.

Fonte: INCA/MS.

Fase G1

Nesta fase, h a preparao para a sntese de ADN, mediante a mobilizao de bases pricas e pirimdicas, fosfatos e riboses, para a sntese dos nucleotdeos, e de aminocidos, para a sntese de protenas, inclusive de enzimas. Tanto a sntese de ARN como a de protenas so indispensveis para que a clula passe de G1 para a fase seguinte. A fase G1 precede a sntese, da ser

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chamada pr-sinttica. Clulas que apresentam baixo ndice de duplicao apresentam uma durao de G1 longa, correspondente a G0, a persistindo (clulas como as do sistema nervoso) ou voltando a G1, quando necessrio (clulas do fgado por exemplo, quando em processo de regenerao). Clulas como as da pele, das mucosas e da medula ssea, como apresentam-se em constante diviso, tm G1 muito curto, podendo-se dizer que o seu ciclo no inclui a fase G0.
Fase

Nesta fase uma protena desencadeante produzida para fazer a interao entre o ADN e a enzima duplicase de ADN; ocorrendo esta reao, ele inteiramente duplicado.
Fase

G2

Perodo pr-mittico. Nesta fase, a sntese de ADN est completa e os cromossomos, em nmero dobrado, rearranjam-se, preparando-se o ncleo para a diviso celular.
Fase

A fase M curta e corresponde mitose. Ocorrem movimentaes cromossmicas e clivagem da clula, cujo resultado a distribuio de pares de cromossomos para as duas clulas-filhas. Estas, dependendo da sua funo, podem morrer, entrar novamente no ciclo celular (Fase G1) ou passar para a fase do estado de G0.
Fase G0

Durante a fase G0, as clulas apresentam menor atividade metablica. G0 descreve um perodo prolongado de repouso, durante o qual as clulas so irresponsivas aos estmulos que normalmente iniciam a sntese de ADN. As clulas em G0 so sempre derivadas de clulas em G1, mas no fazem parte do ciclo celular proliferativo. A durao do ciclo celular da maioria das clulas humanas normais de 24 a 48 horas, enquanto o das clulas dos tumores malignos humanos mais comuns de 72 a 120 horas.

2.2 - Crescimento tecidual

As clulas cancerosas e as normais se dividem mais rapidamente quando os volumes teciduais ou tumorais so menores e mais lentamente, se esses volumes so maiores. Isto leva a um crescimento exponencial com curtos tempos de duplicao em tumores de menor volume. A frao proliferativa do tumor decresce proporo que o mesmo cresce, aumentando seu tempo de duplicao.

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Assim, um tumor apresenta tempos diferentes de duplicao em momentos diferentes de sua histria natural. Trs aplicaes prticas derivam destes conhecimentos sobre a cintica celular:

Quanto menor o tumor, maior a sua frao proliferativa, portanto mais

sensvel ser aos medicamentos antiblsticos (Quimioterapia) e s radiaes ionizantes (Radioterapia).

Quanto mais precoce for a aplicao de quimioterapia ou radioterapia

aps o tratamento cirrgico do tumor, mais eficazes elas sero, pois maior ser o nmero de clulas em fase proliferativa.

Os tecidos normais que apresentam alta frao de crescimento so os

que sofrem a ao da quimio e radioterapia, neles se concentrando os efeitos colaterais agudos desses tratamentos (nusea e vmitos, diarria, leucopenia, alopecia etc.). Quando um tumor maligno alcana cerca de 1 cm de dimetro, torna-se detectvel pelos mtodos diagnsticos disponveis e contm cerca de 109 clulas. Acredita-se que necessrio um longo perodo de tempo para o tumor alcanar este tamanho, talvez alguns anos. Ele apresenta tempos diferentes de duplicao em momentos diferentes de sua histria natural e, em alguns deles, bem antes desta deteco provavelmente j tenha ocorrido a metastatizao hematognica.

Figura 2.3 - Crescimento de um tumor maligno primrio.

Fonte:

SCHNABEL,F.M. Cancer,35,15.

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3 - IMUNOLOGIA TUMORAL

Por intermdio de uma complexa rede de interaes, que envolve diversas populaes celulares e uma mirade de molculas solveis, o sistema imunolgico capaz de reconhecer ameaas internas e externas, reagindo de forma a eliminar, neutralizar ou tolerar alteraes da homeostase orgnica. Para isto, vrias subpopulaes de linfcitos passam por um sofisticado processo de seleo e diferenciao, no qual a capacidade de auto-reconhecimento desenvolvida e faz com que as eventuais alteraes do meio molecular interno, perturbando ou modificando esta conectividade funcional, resultem em respostas biolgicas capazes de adaptar o organismo, dentro dos seus limites de funcionamento harmnico e coerente. As molculas estranhas que modificam a rede de interaes habituais, seja pela invaso do meio interno por um microorganismo ou uma substncia qumica, ou pela modificao das molculas normais, podem ser reconhecidas pelos linfcitos, desencadeando uma resposta imunolgica. Esta capacidade de reconhecer molculas estranhas (antgenos - Ag) confere ao sistema imunolgico a possibilidade de exercer uma vigilncia sobre a integridade do meio interno. O reconhecimento antignico depende de receptores para antgeno (TCR) presentes na membrana dos linfcitos, que interagem com os antgenos na superfcie das clulas-alvo. As clulas apresentadoras de antgenos constituem uma populao especializada no processamento e apresentao de antgenos, que uma vez interiorizados, so expressos na membrana, em conjunto com molculas classe II do complexo de histocompatibilidade maior (MHC). Os linfcitos capazes de reconhecer esta configurao (Ag + MHC classe II) pertencem classe de linfcitos auxiliares (helper), e caracterizam-se pela presena da molcula CD4 em sua membrana. Uma vez efetuado o reconhecimento do antgeno, esta classe de linfcitos CD4+ ativa-se, prolifera e secreta uma srie de citocinas que so capazes de ativar outras populaes celulares. Os linfcitos da classe citotxica (CD8+), embora sejam tambm capazes de reconhecer antgenos apresentados em clulas-alvo, em conjunto com molculas da classe I do MHC, dependem, para sua ativao e proliferao, de citocinas elaboradas e secretadas pelos linfcitos auxiliares (CD4+). Seu potencial citotxico dirigido contra antgenos tumorais constitui um dos principais mecanismos efetivos na imunidade antitumoral e tem sido explorado em vrios estudos que se encontram em andamento. A Figura 2.4 mostra um esquema destas interaes celulares.

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Figura 2.4 - Interaes celulares no reconhecimento de antgenos tumorais.

Fonte: Adaptado de ABBAS, A. K. et alli. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, W. B. Saunders Co., 1994. (2a Ed.) p. 356-375.

Os linfcitos T citotxicos (CD8) so capazes de reconhecer antgenos expressos nas clulas tumorais em conjunto com molculas da classe I do MHC, mas, para tornarem-se ativados e exercerem citotoxicidade, necessitam de citocinas produzidas pelos linfcitos auxiliares (CD4). Para isto, necessrio que os antgenos tumorais sejam processados por clulas apresentadoras de antgenos e apresentados em conjunto com molculas da classe II do MHC. Respostas imunolgicas tanto humorais (anticorpos) quanto celulares (linfcitos citotxicos) especficas contra tumores tm sido demonstradas in vivo, e diversos experimentos in vitro evidenciam mecanismos imunolgicos capazes de eliminar clulas tumorais. Embora a imunidade celular seja, provavelmente, mais importante que os anticorpos na imunidade antitumoral, grande nmero de doentes de cncer produzem anticorpos contra antgenos tumorais. No parece evidente que estes anticorpos possam desempenhar um papel protetor contra o crescimento tumoral, in vivo. O potencial para a destruio de clulas tumorais intermediada por anticorpos tem sido fartamente demonstrado in vitro, sendo atribudo ativao do complemento ou citotoxicidade celular dependente de anticorpo, na qual macrfagos, ou clulas Natural Killer, ligando-se ao anticorpo, intermediariam a lise da clula tumoral. Clulas Natural Killer podem exercer atividade citotxica espontnea ou estimulada contra clulas tumorais. Embora utilizem os mesmos mecanismos lticos que os linfcitos citotxicos (CD4+) para destruir clulas-alvo, as clulas

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Natural Killer no expressam receptores para antgenos (TCR) e exercem sua atividade citotxica independentemente de molculas do MHC. A natureza das molculas reconhecidas por estas clulas na superfcie de clulas tumorais ainda no conhecida. Outro aspecto importante das clulas Natural Killer a expresso em sua membrana de receptores para a poro Fc de IgG. Desse modo, estas clulas podem ser atradas para clulas tumorais cujos antgenos estejam ligados a IgG, promovendo, ento, uma citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC).
Alm disso, a capacidade tumoricida das clulas Natural Killer pode ser ampliada por citocinas, incluindo-se a interferona, IL-2 e fator de necrose tumoral (TNF). Na realidade, h um grande interesse prtico no papel de clulas Natural Killer ativadas por IL-2, que se transformam em clulas LAK (lymphokine-activated killer), que exibem uma capacidade citotxica muito ampliada e podem ser usadas para a lise de clulas tumorais. Outra categoria de linfcitos, cuja utilizao em imunoterapia tem crescido, a de linfcitos infiltrantes de tumor (TIL), que, uma vez retirados do tumor e ativados in vitro, podem ser reintroduzidos no paciente. Os macrfagos tambm so importantes intermediadores celulares potenciais da resposta antitumoral. Assim como as clulas Natural Killer, eles expressam receptores para a poro FC de imunoglobulinas e podem ser dirigidos contra clulas tumorais recobertas por anticorpos. Alm da produo de TNF, citocina capaz de destruir clulas tumorais, alguns outros mecanismos utilizados por macrfagos para a destruio de microorganismos (enzimas lisossmicas, espcies reativas de oxignio e xido ntrico) podem tambm ser atuantes para a morte de clulas tumorais.

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4 - A RELAO ENTRE O TUMOR E O HOSPEDEIRO

Os tumores malignos apresentam duas propriedades peculiares:

inva-

so dos tecidos circunvizinhos e comprometimento distncia (metstase). A metstase definida como o comprometimento distncia, por uma parte do tumor que no guarda relao direta com o foco primrio. A disseminao tumoral um processo complexo e no de todo esclarecido, que pode ser dividido em cinco etapas: 1) Invaso e infiltrao de tecidos subjacentes por clulas tumorais, dada a permeao de pequenos vasos linfticos e sangneos; 2) Liberao na circulao de clulas neoplsicas, tanto isoladas como na forma de pequenos mbolos; 3) Sobrevivncia dessas clulas na circulao; 4) Sua reteno nos leitos capilares de rgos distantes; 5) Seu extravasamento dos vasos linfticos ou sangneos, seguido do crescimento das clulas tumorais disseminadas. Ao longo de todo esse processo, fatores mecnicos e imunolgicos devem ser superados para que as clulas neoplsicas consigam implantar-se em um novo rgo e terem crescimento autnomo em relao ao tumor primrio. A Figura 2.5 resume os eventos relacionados com os mecanismos da disseminao tumoral.
Figura 2.5 - Cascata metasttica: principais eventos (setas).

Fonte: Adaptado de Venegas LF, Fleck J. A biologia das Metstases In: Fleck J. Cncer: Integrao Clnico-Biolgica. Rio de Janeiro, Medsi, p. 55.

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As vias pelas quais o tumor se dissemina so: transcavitria, linftica e sangnea.

Disseminao

transcavitria - As metstases transcavitrias (ou

transcelmicas) ocorrem quando clulas de um tumor maligno penetram alguma cavidade corporal e a crescem e disseminam-se. Na prtica, as cavidades mais afetadas so a peritoneal e a pleural, porm a pericrdica, subaracnidea e articular podem tambm ser atingidas.
Disseminao

linftica - As metstases linfticas so geralmente o

padro inicial de disseminao das neoplasias de origem epitelial, podendo ser utilizadas por outros tipos de tumor. Elas seguem a drenagem linftica normal da rea do tumor primrio, ocupando os linfonodos mais prximos e que recebem maior nmero de vasos linfticos aferentes. Exemplo disto a disseminao linftica do cncer de pulmo, que invade inicialmente os linfonodos mediastinais e, em seqncia, os supraclaviculares e cervicais. O mesmo se verifica com o cncer de mama, que invade inicialmente os linfonodos axilares homolaterais, s posteriormente estendendo-se aos de outras cadeias linfticas supraclaviculares, infraclaviculares, cervicais, mediastinais e axilar contralateral. Por um tempo no determinado, possvel que os linfonodos consigam impedir a disseminao das clulas tumorais, pois, chegando aos linfonodos, elas entram em contato com clulas do sistema imunolgico e, ento, podem ser destrudas. De outra forma, se resistirem e encontrarem condies vitais favorveis, podero multiplicar-se.
Disseminao

sangnea - As metstases por via hematognica tm

seu incio quando clulas tumorais invadem os vasos sangneos. As veias e vnulas, por possurem paredes mais frgeis, so mais facilmente penetradas do que artrias e arterolas. As metstases por via arterial podem ocorrer, por exemplo, quando clulas metastticas cruzam o leito capilar pulmonar, quando atravessam comunicaes arteriovenosas ou quando as prprias metstases pulmonares funcionam como foco de novas clulas tumorais capazes de metastatizar. Em todo o organismo, os rgos que mais so comprometidos por esse tipo de disseminao so, obviamente, os mais vascularizados: pulmo e fgado, em parte por receberem, respectivamente, grande volume de sangue procedente das circulaes cava e porta, ossos e crebro.

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4.1 - Padres de localizao

Em relao escolha dos rgos-alvo, sabe-se que a distribuio das metstases varivel e depende principalmente do tipo histolgico e da localizao do tumor primrio. De fato, a localizao mais comum de metstases de vrios tipos histolgicos o primeiro leito capilar que as clulas encontram. Exemplos so o cncer de pulmo metastatizando para o sistema nervoso central e o cncer de clon, para o fgado. Entretanto, locais especficos parecem ser preferidos pelas clulas tumorais circulantes, como no caso do cncer de prstata para ossos. Isto demonstra um processo de ntima correlao entre clula tumoral e rgo-alvo, denominado tropismo seletivo. A metstase deve ser vista como um novo tumor, diferente do primrio, com ampla autonomia para crescimento e propagao. Uma compreenso mais abrangente sobre a patognese da disseminao do cncer provavelmente resultar em mudanas significativas no tratamento.

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5 - CLASSIFICAO E NOMENCLATURA DOS TUMORES

Verificam-se formas de crescimento celular controladas e no-controladas. A hiperplasia, a metaplasia e a displasia so exemplos de crescimento controlado e sero analisadas posteriormente. As neoplasias correspondem s formas de crescimento no-controladas e, na prtica, so chamadas de tumores. A palavra tumor tem um significado mais amplo na prtica, representando um aumento de volume dos tecidos que, inclusive, pode no ser provocado por uma proliferao neoplsica verdadeira. No estudo das neoplasias, a primeira dificuldade enfrentada a sua definio, pois ela se baseia nos aspectos descritos da morfologia e biologia do processo. Como alguns desses aspectos vm se modificando medida que os conhecimentos evoluem, tambm as definies se modificam. Hoje, define-se a neoplasia como sendo uma proliferao anormal de tecido que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo, tendendo autonomia e perpetuao, com efeitos agressivos sobre o hospedeiro. Vrias classificaes foram propostas para as neoplasias. A classificao mais utilizada leva em considerao dois aspectos bsicos: o comportamento biolgico e a histognese. (Brasil, 1999, p.76)

5.1 - Tumores benignos e malignos

De acordo com o comportamento biolgico, os tumores so divididos em benignos e malignos (observe a Tabela 2.1). Uma das etapas mais importantes do estudo das neoplasias estabelecer esta diferena. Algumas vezes esta diferena no fcil de ser estabelecida e, nestes casos, adotamos o nome de tumores limtrofes ou bordeline. Os critrios que permitem estabelecer com segurana o diagnstico so, na grande maioria dos casos, morfolgicos:
Encapsulao - Os tumores benignos geralmente no tm cpsulas verdadeiras, e sim pseudocpsulas fibrosas que se formam em decorrncia da compresso dos tecidos vizinhos pelo crescimento lento e expansivo do tecido tumoral. J no caso dos tumores malignos, o crescimento rpido, desordenado e infiltrativo do tecido no permite a formao das pseudocpsulas. Crescimento - Como todas as estruturas orgnicas, os tumores tambm

tm parnquima, representado pelas clulas que os esto originando, e tm estroma, representado pelo tecido conjuntivo, vascularizado, que constitui a estrutura da sustentao e o veculo da nutrio do parnquima. Os tumores benignos freqentemente exibem crescimento lento e expansivo, possuindo um

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estroma adequado, com um bom suprimento vascular, raramente mostrando necrose e hemorragia. Os tumores malignos, ao contrrio, pela rapidez e desorganizao no crescimento, pelo carter infiltrativo e pelo alto ndice de multiplicao celular, geralmente apresentam uma desproporo muito grande entre o parnquima tumoral e o estroma vascularizado. Tal comportamento explica a razo por que, com freqncia, esses tumores exibem reas extensas de necrose ou hemorragia. A capacidade invasiva das neoplasias malignas a principal responsvel pela dificuldade da radicao cirrgica das mesmas.
Morfologia - As clulas parenqui-

matosas dos tumores exibem graus variados de diferenciao. As dos tumores benignos (Figura 2.6) so bem diferenciadas e reproduzem o aspecto das clulas do tecido original. Raramente observam-se atipias nas neoplasias benignas. J as clulas dos tumores malignos (Figura 2.7) apresentam menores graus de diferenciao e, conseqentemente, no reproduzem as caractersticas dos tecidos que as originaram. Desse modo, as clulas malignas mostram caracteres morfolgicos que se afastam, em grau variado, daqueles da clula de origem. As alteraes anaplsicas so mais evidenciadas nos ncleos das clulas, caracterizando-se pelo pleomorfismo nuclear, com variao de forma, tamanho e cromatismo, assim como pelas modificaes da relao ncleo/ citoplasma, pela proeminncia dos nuclolos e pelo espessamento da membrana nuclear.
Mitoses - O nmero de mitoses expres-

Figura 2.6 - Aspecto microscpico de um osteocondroma (tumor benigno - CID-O T 170. - M 9210/0 9). direita, tecido cartilaginoso; esquerda, tecido sseo (HE X400).

Fonte: Arquivo pessoal de Elizabeth de Carvalho Alves.

Figura 2.7 - Aspecto microscpico de um tumor maligno, no caso, osteossarcoma paraosteal rea de ossificao (CID-O T 170. - M 9180/3 2). (HE X200).

sa a atividade da diviso celular. Assim, quanto maior a atividade proliferativa de um tecido, maior o nmero de mitoses verificadas. No caso dos tumores, o nmero de mitoses relaciona-se inversamente com o grau de diferenciao tumoral: quanto mais diferenciado o tumor, menor o nmero de mitoses observadas. Nos tumores benignos, as figuras de mitose so raras e todas tm aspecto tpico. J no caso dos tumores malignos, as figuras de mitose so vistas em maior nmero e podem ter aspecto atpico.
Fonte: Arquivo pessoal de Elizabeth de Carvalho Alves.

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Antigenicidade - As clulas dos tumores benignos, por serem bem di-

ferenciadas, no apresentam a capacidade de produzir antgenos. No entanto, as clulas cancerosas podem apresentar esta capacidade. Esta propriedade da clula maligna vem permitindo a identificao de alguns antgenos tumorais e, conseqentemente, tem trazido progressos ao estudo da imunologia das neoplasias. Os antgenos tumorais vm sendo utilizados no diagnstico de alguns tipos de cncer. Por exemplo, sabe-se que, no caso do cncer heptico, as clulas malignas voltam a produzir antgenos fetais (alfa-fetoprotena) que normalmente no so produzidos pelos hepatcitos.
Metstases - Os tumores malignos tm capacidade de invaso e disse-

minao que resulta na produo das metstases, principal caracterstica do cncer. A metstase constitui o crescimento neoplsico secundrio, distncia, sem continuidade com o foco primitivo.

Tabela 2.1 - Diferenciao entre tumores benignos e malignos.

Fonte: INCA/MS.

5.2 - Nomenclarura dos tumores

A designao dos tumores baseia-se na sua histognese e histopatologia. Sua nomenclatura depende do tecido que lhes deu origem. A Figura 2.8 mostra as etapas do desenvolvimento do ovo at a formao do embrio tridrmico, do qual derivam todos os tecidos do corpo humano.

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Figura 2.8 - Etapas da evoluo do ovo e origem dos tecidos a partir do embrio tridrmico.

Fonte: INCA/MS.

O tumor benigno pode apresentar mais de uma linhagem celular e, neste caso, recebe via de regra, o nome dos tecidos que o compem, acrescido do sufixo - oma. Exemplos: tumor benigno do tecido cartilaginoso - condroma; tumor benigno do tecido gorduroso - lipoma; tumor benigno do tecido glandular - adenoma. Quanto aos tumores malignos, necessrio considerar a origem embrionria dos tecidos do qual deriva o tumor, para se poder aplicar as regras de nomenclatura. Os tumores malignos originados dos epitlios de revestimento externo e interno so denominados carcinomas. Quando o epitlio de origem for glandular, passam a ser chamados adenocarcinomas. Exemplos: carcinoma basocelular da face; adenocarcinoma de ovrio.

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O nome dos tumores malignos originrios dos tecidos conjuntivos (mesenquimais) formado pelo nome do tecido mais a determinao sarcoma. Exemplos: tumor maligno do tecido cartilaginoso - condrossarcoma; tumor maligno do tecido gorduroso - lipossarcoma; tumor maligno do tecido muscular liso - leiomiossarcoma; tumor maligno do tecido muscular estriado - rabdomiossarcoma. A dificuldade de enquadrar todos os tumores nessa classificao simplificada, assim como a consagrao pelo uso de alguns termos diferentes daqueles que seriam esperados segundo as regras, acabaram por determinar as excees da nomenclatura. Vrios critrios que fogem s regras antes descritas so utilizados:
Origem embrionria dos tumores

Por este critrio, so classificados os tumores originados de clulas blsticas, que ocorrem mais freqentemente na infncia. So os chamados blastomas, como, por exemplo, hepatoblastoma, nefroblastoma, neuroblastoma, retinoblastoma e osteoblastoma. So classificados tambm sob este critrio os tumores originados de clulas primitivas totipotentes que antecedem o embrio tridrmico. Eles so agrupados em quatro principais tipos: teratomas, seminomas, coriocarcinomas e carcinoma de clulas embrionrias. Os teratomas podem ser tumores benignos ou malignos, dependendo do seu grau de diferenciao. Quando benignos, mostram 100% de clulas diferenciadas, principalmente de pele e anexos (cistos dermides).
Uso

de epnimos

H tumores cuja nomenclatura utiliza o nome dos cientistas que os descreveram pela primeira vez, ou porque sua origem demorou a ser esclarecida ou porque os nomes ficaram consagrados pelo uso. So exemplos: o linfoma de Burkitt , o sarcoma de Ewing, o sarcoma de Kaposi, o tumor de Wilms (nefroblastoma), o tumor de Krukemberg (adenocarcinoma mucinoso metasttico para ovrio) etc.
Morfologia tumoral

Os carcinomas e adenocarcinomas recebem nomes complementares que melhor classificam sua morfologia macro- ou microscpica. Assim, podem ser utilizados termos como epidermide, papilfero, seroso, mucinoso, cstico, medular, lobular etc.

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Exemplos: cistoadenocarcinoma papilfero; adenocarcinoma mucinoso; carcinoma ductal infiltrante.

Outros nomes utilizados

A nomenclatura de alguns tumores foge a qualquer critrio histogentico ou morfolgico, como so os exemplos da doena de Hodgkin e da mola hidatiforme. A denominao micose fungide, embora no sugira sequer neoplasia, refere-se a um linfoma maligno de pele. Quando o tumor apresenta linhagens epitelial e mesenquimal, ambas malignas, recebe o nome de carcinossarcoma . O carcinoma dito adenoescamoso quando possui componentes epiteliais e glandulares malignos. Ser um adenoacantoma quando somente a linhagem glandular for maligna, mas apresentar reas de metaplasia escamosa. Tumores como o melanoma e os linfomas podem receber o adjetivo maligno, apesar de no possurem a variante benigna. Isto ocorre devido confuso que sua terminao -oma faz com a nomenclatura de tumor benigno. A tabela 2.2 apresenta um resumo de classificao dos tumores de acordo com as regras e excees estudadas. Diante da variedade de classificaes usadas de modo no sistematizado, em todo o mundo, evidente que se tornou difcil fazer estudos comparativos entre diferentes regies do globo. Na tentativa de minimizar essas dificuldades e permitir um melhor entendimento entre os especialistas, fazendo, conseqentemente, com que seus dados possam ser comparados, a Organizao Mundial da Sade (OMS) vem tentando uniformizar a nomenclatura mundial, tendo lanado, em vrios idiomas, edies do CID-O (Cdigo Internacional de Doenas - Oncologia), nas quais se permite utilizar toda a sinonmia de topografia e nomenclatura dentro de cdigos numricos. Essa nomenclatura vem sendo usada por grande nmero de especialistas em todo o mundo e adotada pelo Registro Nacional de Patologia Tumoral do Ministrio da Sade (RNPT/ProOnco/MS), que cadastra um numeroso grupo de laboratrios de Anatomia Patolgica de todo o Brasil.

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Tabela 2.2 - Classificao dos tumores.

Fonte: INCA/MS.

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6 - GRADUAO E ESTADIAMENTO DOS TUMORES MALIGNOS

A evoluo do tumor maligno inclui vrias fases, que dependem, em

grande parte, da velocidade do crescimento tumoral, do rgo-sede do tumor, de fatores constitucionais do hospedeiro, de fatores ambientais etc. Os tumores podem ser detectados nas fases microscpica, pr-clnica ou clnica. A histria biolgica de alguns tumores permite que eles sejam previstos quando a leso ainda esteja na fase pr-neoplsica. As aes preventivas na rea da sade podem, se bem orientadas, imprimir uma profunda modificao na evoluo natural dos tumores, levando a diagnsticos precoces que permitem no s aplicar o tratamento nas fases iniciais das leses, assim como, o que mais importante, tratar as leses pr-neoplsicas e, com isso, evitar o aparecimento do tumor. As etapas seqenciais das neoplasias epiteliais que surgem em epitlio escamoso, como, por exemplo, do colo do tero, so as seguintes: 9 Carcinoma in situ - a neoplasia se desenvolve no interior do tecido de origem, sem ultrapassar os seus limites, definidos pela membrana basal. Carcinoma microinvasor - refere-se neoplasia maligna que ultrapassa a membrana basal e atinge o tecido conjuntivo, mas no alcana profundidade superior a 5 mm. Carcinoma invasor - assim definido quando se verifica a infiltrao, com invaso mais profunda dos tecidos adjacentes.

Essa seqncia, no entanto, no suficiente para permitir uma avaliao mais completa da evoluo da leso. Mtodos que possam definir a rapidez do crescimento e a presena ou no de metstases so necessrios avaliao do prognstico e tratamento a ser institudo. Entre esses mtodos, os mais utilizados so a graduao histolgica e o estadiamento.
Graduao - A graduao histolgica dos tumores baseia-se na dife-

renciao citolgica das clulas tumorais e no nmero de mitoses. A diferenciao se deduz da maior ou menor semelhana das clulas neoplsicas com as do tecido normal que se presume, tenha dado origem ao tumor. O nmero de mitoses se exprime pelo nmero encontrado em, pelo menos, dez campos microscpicos de grande aumento. Como o grau de diferenciao pode variar de uma rea para outra, h a possibilidade de que o grau seja diferente de uma amostra para outra de um mesmo tumor. Alm disso, alguns tumores podem modificar este grau, medida que evoluem, geralmente tornando-se menos diferenciados com o passar do tempo.

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Utilizam-se trs graus descritivos de diferenciao: bem diferenciado, moderadamente diferenciado e pouco diferenciado. As implicaes clnicas dos graus de diferenciao se traduzem na maior rapidez de crescimento dos tumores menos diferenciados em relao aos mais diferenciados de mesma histognese e mesma localizao.
Estadiamento - Verifica-se que, apesar da sua variedade, os tumores

malignos seguem um curso biolgico mais ou menos comum a todos eles, que se inicia pelo crescimento e invaso local, segue pela invaso dos rgos vizinhos e termina com a disseminao regional e sistmica. Esta evidncia levou a Unio Internacional Contra o Cncer (UICC) a desenvolver um sistema de estadiamento dos tumores que tem como base a avaliao da dimenso do tumor primrio (T), a extenso da disseminao em linfonodos regionais (N) e a presena ou no de metstases distncia (M) - Sistema TNM de Classificao dos Tumores Malignos. Na interpretao de cada fator so analisadas as diversas variaes que, para o tumor primitivo, vo de T1 a T4, para o comprometimento linftico, de N0 a N3, e, para as metstases distncia, de M0 a M1. A combinao das diversas variantes de T, N e M, finalmente, determina os estdios clnicos que variam entre I e IV na maioria dos casos, isto porque alguns dos tumores s so classificados em trs estdios. Hoje, mais do que a graduao, o estadiamento clnico representa o mais importante meio de que dispe o oncologista para definir o prognstico e a teraputica dos pacientes. Para a ao do enfermeiro, o conhecimento do estadiamento fundamental para traar o plano de assistncia, compreender as bases teraputicas do tratamento mdico institudo, orientar adequadamente o raciocnio clnico diante dos sinais e sintomas apresentados pelo cliente e, finalmente, para poder estabelecer com o cliente uma relao profissional orientada pelo respeito e por critrio prognstico mais realista.

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7 - LESES PROLIFERATIVAS CONTROLADAS E LESES PR-NEOPLSICAS

Os limites entre os crescimentos no-neoplsicos e neoplsicos no

so bem definidos. Torna-se difcil determinar como e quando as leses prneoplsicas passam a desenvolver caractersticas de neoplasia. Pode-se, no entanto, afirmar que algumas leses proliferativas no-neoplsicas evoluiro para um crescimento neoplsico bem definido, ou seja, um processo proliferativo controlado passar a crescimento no-controlado. Entre as leses proliferativas controladas encontram-se:
Hiperplasia - Trata-se de um aumento localizado e autolimitado do

nmero de clulas de um rgo ou tecido. Essas clulas so normais na forma e na funo. A hiperplasia pode ser fisiolgica ou patolgica. Na forma fisiolgica, os tecidos so estimulados proliferao para atender s necessidades normais do organismo, como ocorre com a glndula mamria durante a gestao. Na forma patolgica, geralmente um estmulo excessivo determina a proliferao, como, por exemplo, a hiperplasia endometrial estimulada por excesso de estrognios. Deve-se considerar que, nesses casos, assim que cessam os estmulos, cessa tambm a proliferao celular.
Metaplasia - um processo proliferativo de reparo em que o tecido

formado de tipo diferente daquele original (Figura 2.9). importante assinalar que os desvios morfolgicos que ocorrem nas metaplasias geralmente conferem melhor proteo aos tecidos; que esses desvios mantm a filiao embrionria dos tecidos original e metaplsico; e, finalmente, que as caractersticas celulares e arquiteturais do tecido formado so normais. Exemplos dessas alteraes so vistos freqentemente em epitlios de revestimento, como o caso da substituio do epitlio pseudo-estratificado ciliado por epitlio escamoso estratificado nos brnquios dos fumantes. A metaplasia tambm reversvel quando cessam os estmulos que a provocam.
Fonte: Arquivo pessoal de Elizabeth Carvalho Alves.

Figura 2.9 - Aspecto microscpico de metaplasia escamosa em epitlio glandular mucoso endocervical. (HE X200).

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Fonte: Arquivo

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Figura 2.10 - Aspecto microscpico de epitlio escamoso normal (A) e com displasia moderada (B) do colo uterino. (HE X400).

Displasia - Este termo tem sido usa-

do para definir processos patolgicos diversos. Como leso pr-neoplsica, a

displasia considerada uma forma de proliferao celular que ocorre nas clulas epiteliais, caracterizada por perda de polaridade e alteraes de forma e tamanho, alm da presena freqente de mitoses (Figura 2.10). Considera-se que a displasia tambm um processo proliferativo reversvel, desde que o estmulo causador seja removido.

Grande parte dos conceitos atualmente consolidados sobre displasia provm de estudos feitos por acompanhamento das leses observadas no colo uterino. lsto ocorre porque este rgo oferece facilidade de observao e porque estas leses ocorrem com freqncia nele. Verificou-se, por exemplo, que as displasias do colo podem atingir apenas o tero inferior ou profundo do epitlio escamoso (displasia leve) ou at dois terpessoal de Elizabeth Carvalho Alves. os da espessura deste epitlio (displasia moderada) ou, por fim, quase toda a espessura do epitlio, poupando apenas as clulas mais superficiais (displasia acentuada). Estas alteraes morfolgicas podem ser seqenciais e progressivas como tambm podem regredir. A progresso da leso leva ao carcinoma in situ. O acompanhamento dessas leses mostra que so necessrios, na maioria dos casos, cerca de dez anos para que elas originem o carcinoma in situ e mais dez para que surja o carcinoma invasor. Muitas vezes, difcil decidir, cito-histologicamente, se uma leso corresponde a displasia acentuada ou a carcinoma in situ. Aspectos displsicos semelhantes vm sendo descritos para vrias mucosas, incluindo-se as dos aparelhos digestivo e urogenital. Recentemente, mais em funo de aspectos clnicos do processo, introduziu-se uma nova classificao das leses displsicas do colo uterino, rotulando-as todas como neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) de trs graus diferentes: NIC I (displasia leve), NIC II (displasia moderada) e NIC III (displasia acentuada e carcinoma in situ). Embora denominadas neoplasias intra-epiteliais, as displasias leve e moderada (NIC I e NIC II) so leses reversveis, se devidamente tratadas.

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Outras condies predispem os indivduos ao desenvolvimento de tumores, da serem chamadas de condies predisponentes ao cncer. Muitas dessas situaes esto ligadas a defeitos genticos como a sndrome de Down, que predispe ao aparecimento de leucemias, e a neurofibromatose (doena de Von Recklinghausen), a qual predispe ao neurofibrossarcoma. Outras situaes no ligadas a fatores genticos tambm predispem ao cncer, como o caso da anemia perniciosa e da colite ulcerativa idioptica, as quais podem levar, respectivamente, a carcinomas gstrico e de clon. A biologia, a etiologia, a fisiopatologia e at a conceituao e nomenclatura do cncer no esto totalmente estabelecidas, principalmente devido a obstculos ao estudo in vivo de uma variedade de fatores envolvidos na sua gnese. No entanto, o estudo epidemiolgico dos tumores tem oferecido aos profissionais de sade elementos diagnsticos importantes no que se refere identificao dos fatores de risco e sua relao com leses pr-malignas e com o desenvolvimento de neoplasias prevalentes. Alm disso, a epidemiologia fornece dados valiosos no que diz respeito previsibilidade, preveno e curabilidade dessas neoplasias. Articulando todos estes conceitos, o enfermeiro pode desempenhar um papel fundamental nas aes de preveno primria e secundria das neoplasias mais freqentes.

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