PATOLOGIA

Profa. Francyelle
HUMANA
Profa. Francyelle

Neoplasia II
Causas do desenvolvimento do câncer
Mutações
• Mutações pontuais
• Rearranjos genéticos: translocação ou inversão
• Deleção
• Amplificação de genes
• Aneuploidias
• Micro-RNAs
Mutações
Genes do câncer
4 principais classes funcionais:

ONCOGENESES: A maioria dos oncogêneses codifica fatores de transcrição, fatores que

participam de vias de sinalização pró-crescimento ou fatores que aumentam a sobrevivência
celular.

GENES SUPRESSORES DE TUMOR: normalmente impedem o crescimento descontrolado,

quando mutados ou perdidos de uma célula, permitem o fenótipo transformado.

GENES QUE REGULAM A APOPTOSE: atuam principalmente na sobrevivência celular, em

vez de estimular a proliferação celular em si.

GENES QUE REGULAM AS INTERAÇÕES ENTRE CÉLULAS TUMORAIS E CÉLULAS HOSPEDEIRAS:

genes que aumentam ou inibem o reconhecimento das células tumorais pelo sistema imune do
hospedeiro.
CARACTERÍSTICAS
DO CÂNCER
ONCOGENES
AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO

• Mutações de ganho de função que convertem proto-oncogenes em

oncogenes.
• Oncogênes→ oncoproteínas → crescimento celular

• Fator de crescimento
• Receptores de fator de crescimento
• Proteínas transdutoras de sinal a jusante (Downstream)
• Fatores de transcrição nuclear
• Ciclinas e Cinases dependentes de ciclina
FATORES DE CRESCIMENTO:
Os cânceres podem secretar seus próprios fatores de
crescimento ou induzir células estromais a produzir
fatores de crescimento no microambiente tumoral.
Ex:
GLIOBLASTOMAS: fator de crescimento derivado de
plaqueta (PDGF)

SARCOMAS: fator de crescimento transformante α (TFG-α)

RECEPTORES DE FATOR DE CRESCIMENTO:]

ERBB1: receptor do fator de crescimento epidérmico (EFG)

Tipo de câncer com Porcentagem

superexpressão de
ERB1
Carcinomas de células 80%
escamosas do pulmão
Glioblastomas 50% ou mais
Tumores epiteliais de 80% a 100%
cabeça e pescoço
RECEPTORES DE FATOR DE CRESCIMENTO:

Gene HER2 (ERBB2) amplificado

em aproximadamente 20% dos
cânceres de mama.

Na clínica: bloqueio do domínio

extracelular do receptor ERBB2
com anticorpo anti-HER2.
MOLÉCULAS DE SINALIZAÇÃO:
RAS: mais comum em tumores humanos
Maior importância são RAS e ABL
Aproximadamente 30% de todos os tumores
humanos contêm o gene RAS mutado.

Adenocarcinoma pancreático: RAS

Tirosina cinases: ABL

Ex: Leucemia mieloide crônica

Fator de transcrição nuclear

MYC: promove a progressão das células através
do ciclo celular e aumenta as alterações no
metabolismo que auxiliam o crescimento celular.
Alterações na expressão de ciclinas e cinases
dependentes de ciclina (CDKs).

CDKs (Ciclases dependentes de ciclinas) são ativadas pela produção de ciclinas.

INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES DO CRESCIMENTO

Oncogeneses: codificam proteínas que promovem o crescimento

celular
Genes supressores de tumores: aplicam “freios” à proliferação celular.

Gene regulador negativo-chave do ciclo célula, é inativado na maioria

dos cânceres humanos
Ex: Gene do retinoblastoma (RB), Gene TP53, TGF-β, Inibição de contato
APC
 RB: Governador do
Ciclo Celular
❖ Fase G/S
❖ Reguladores-cheve podem estar mutados:
p16, ciclina D, CDK4 e RB.
RB: Governador do Ciclo Celular
❖ Descoberta em retinoblastoma

❖ Característica comum de vários

tumores: câncer de mama,
câncer de células pequenas do
pulmão e o câncer de bexiga.

❖HPV e RB
Gene TP53
• Gene TP53→ proteína p53
• Um dos genes mutados com mais frequência em cânceres humanos
• Mais de 70% dos cânceres humanos apresentam um defeito nesse
gene
P53 Interrupção de G1
Aumento na expressão de genes de
reparo do DNA
Dano no DNA
 Gene TP53
Vários tipos de estresses disparam as
vias de resposta de p53:

Ex: Anóxia, estímulos pró-crescimento

inadequado (atividade de MYC ou RAS
descontrolada) e dano à integridade
do DNA.
 Via do TGF-beta
❖ Na maioria das células epiteliais, endoteliais e
hematopoiéticas normais, o TGF-beta age como um
potente inibidor da proliferação.

❖ Mutações: receptor TGF-beta II ou moléculas de SMAD.

❖ Em muitos tumores em estágio terminal: TGF-beta atua

na migração, invasão e metástase.

Receptor de TGF-beta II Câncer de cólon, estômago

e endométrio
SMAD Cânceres pancreáticos
 Polipose adenomatosa colônica (APC)
Inibição de contato
❖ Perda de um gene supressor de tumor
chamado de APC

E-caderina
β-catenina

As mutações de APC são observadas em 70% a 80% dos cânceres colônicos.

Metabolismo celular aumentado

Tumores: altos níveis de

absorção de glicose e maior
conversão de glicose em lactato
(fermentação) através da via
glicolítica.

OBJETIVO: fornecer às células

tumorais que se dividem
rapidamente, os intermediários
metabólicos necessários para a
síntese de componentes
celulares.
Tomografia por emissão de pósitrons (PET)
❖ Injeção de uma solução à base de F-
fluorodesoxiglicose, um derivado não metabolizável de
glicose que é preferencialmente absorvido pelas
células tumorais.
❖ “ Fome por glicose”
Evasão da morte celular
Mutações em genes que regulam a apoptose, tornando as células resistentes à
morte celular.

1) Perda da função de TP53

2) Superexpressão de membros antiapoptóticos da família BCL2

Potencial de replicação ilimitado (Imortalidade)

• Câncer: Manutenção do telômero
• Telomerase
Potencial de replicação ilimitado (Imortalidade)

❖A maioria das células humanas

normais tem capacidade de no
máximo 70 duplicações.

❖Motivo: encurtamento progressivo

dos telômeros ne extremidade dos
cromossomos.

❖85% a 95% dos cânceres,

apresentam uma regulação positiva
na TELOMERASE.
Angiogênese sustentada
• Tumor sólido não pode crescer além de 1 a 2 mm de diâmetro, a menos que
tenha a capacidade de induzir angiogênese
• Células endoteliais recém-formadas: estimulam o crescimento das células
tumorais por produzirem fatores de crescimento semelhante à insulina (IGFs) e
PDGF.
• A angiogênese fornece nutrientes e oxigênio, e também contribui para a
metástase.
INSTABILIDADE GENÔMICA como
capacitadora da malignidade

• Alterações nos Genes de reparo no

DNA
• Ex: Xeroderma pigmentoso
• Riscos de surgimento de câncer na
pele exposta ao sol
Agentes carcinogênicos
3 classes:

Agentes de ação direta

1) Substâncias químicas
Agentes de ação indireta
2) Energia radiante

3) Agentes microbianos
Carcinogênese por radiação
Radios UV da luz solar, raio X, fissão nuclear ...
Oncogênese viral e microbiano
vírus RNA oncogênicos:
1) Vírus da leucemia de células T humano tipo 1 (HTLV-1)

HTLV-1: tropismo por células T CD4+, grupo de células

alvo da transformação neoplásica.
HTLV-1, o vírus “primo” do HIV
que ninguém conhece, mas é
Transmissão: relação sexual, derivados do sangue ou comum e perigoso
amamentação.

A leucemia desenvolve-se apenas em cerca de 3% a 5% das pessoas infectadas,

geralmente após um longo período de latência de 40 a 60 anos.
Oncogênese viral e microbiano
2) Vírus DNA oncogênicos:
HPV, Epstein-Baar (EBV), herpes vírus do sarcoma Kaposi ( KSHV), poliomavírus
(vírus das células de Merkel) e vírus da hepatite B.

Sarcoma Kaposi Carcinoma das células de Merkel

• Vírus Epstein Barr
Vírus da Hepatite B (HBV) e da Hepatite C (HCV)
Estima-se que 70% a 85% dos carcinomas hepatocelulares em todo o mundo são
causados pelo HBV ou HCV.

Helicobacter pylori
Primeiramente descrita como causa de úlceras pépticas

Envolvimento no desenvolvimento de:

❖Adenocarcinoma gástrico
❖Linfomas gástricos
 Aguentem firme...
Estudem bastante...

Façam uma BOA PROVA!

“Vencer o câncer é mais fácil quando se está cercado de amor”