CARCINOGÊNESE
para impulsionar sua proliferação e se tornar insensíveis
A hipótese genética sugere que uma massa tumoral
resulte da expansão clonal de uma só célula progenitora
que sofreu dano genético (tumores são monoclonais)
4 CLASSES DE GENES REGULADORES SÃO ALVOS DE
MUTAÇÕES:
- proto-oncogenes
- genes supressores de tumor
- genes que regulam a morte celular programada
(apoptose)
- genes envolvidos no reparo de DNA
A carcinogênese resulta do acúmulo de mutações
complementares de forma gradual ao longo do tempo
As modificações epigenéticas também contribuem para
a formação de neoplasias malignas
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
Uma célula normal sofre uma mutação induzida por
carcinógeno
Esse precursor, assemelha-se a célula tronco. A partir
daí, essa mutação afeta a integridade genômica,
formando um precursor fenotipicamente mutado
Após a primeira célula cancerosa estar formada,
mutações adicionais, formaram subclones, dando
origem ao câncer geneticamente heterogêneo
O CÂNCER EXIBE 8 ALTERAÇÕES FUNDAMENTAIS EM
SUA FISIOLOGIA QUE CONFIGURAM SUA MARCA
REGISTRADA:
- autossuficiência nos sinais de crescimento
- insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento
- metabolismo celular alterado
- evasão do apoptose
- potencial de replicação ilimitado (imortalidade)
- angiogênese sustentada
- capacidade de invadir e metastizar
- evasão da resposta imune do hospedeiro
AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO
As células cancerosas utilizam uma série de estratégias
aos reguladores do crescimento normal
Os genes que promovem o crescimento celular
autônomo nas células cancerígenas são chamados de
oncogenes
Os oncogenes são criados por mutações nos proto-
oncogenes
Os oncogenes codificam as oncoproteínas que possuem
capacidade de promover a proliferação celular na
ausência de sinais promotores de crescimento
ETAPAS ENVOLVIDAS NA PROLIFERAÇÃO CELULAR:
1. Ligação de um fator de crescimento ao seu
receptor específico na membrana celular
2. Ativação transitória e limitada do receptor do
fator de crescimento, que por sua vez ativa
várias proteínas transdutoras de sinal no
folheto interno da membrana plasmática
3. Transmissão do sinal transduzido através do
citosol para o núcleo por meio de segundos
mensageiros ou de uma cascata de moléculas
de transdução de sinal
4. Indução e ativação de fatores reguladores
nucleares que iniciam e regulam a transcrição
do DNA
5. Entrada e progressão da célula em um ciclo
celular, acabando por resultar em divisão
celular
PROTEÍNA RAS
É um proto-oncogene mutado com mais frequência nos
tumores humanos (30%)
RAS ativado (ligado ao GTP) x RAS quiescente (ligado ao
GDP)
A estimulação de células por fatores de crescimento,
como EGF e PDGF, leva a troca de GDP por GTP e a
alterações subsequentes de conformação que geram
RAS ATIVA
RAS ativa estimula as vias de sinalização MAKP e
PIK3/AKT que ativam fatores de transcrição que atuam
sobre genes envolvidos com o crescimento celular
Mutações nas GTPases permitem a ativação
descontrolada de RAS
GENE ABL
Tirosina cinase não associada a membrana
O gene ABL é translocado de seu sítio normal no
cromossomo 9 para o cromossomo 22 onde ele se
fusiona com o gene BCR
O gene quimérico resultante codifica uma tirosina
cinase BCR-ABL oncogênica, consecutivamente ativa
Mutação presente na LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
Resposta terapêutica notável por meio de inibidores da
cinase BCR-ABL (vício ao oncogene)
ONCOGENE MYC
Fatores de transcrição ativado pela sinalização
RAS/MAPK
Funções:
- ativa a expressão de genes envolvido no crescimento
celular (ciclina D)
- regula a expressão telomerase
- regula a reprogramação celular
Amplificação gênica desregulada
CICLINAS E CINASES DEPENDENTES DE CICLINAS
O ciclo celular consiste em fases G1 (pré-sintética), S
(síntese de DNA), G2 (pré-mitótica) e M (mitótica)
A progressão das células através do ciclo celular é
orquestrada por cinases dependentes de ciclina (CDK)
que são ativas através da ligação as cinases
Inibidores de CDK (CDKI) exercem controle negativo
sobre o ciclo celular
Existem dois pontos principais de checagem do ciclo
celular, um na transição de G1/S e outro em G2/M
Mutações de ganho função em genes de ciclina D e
CDK4 promovem a progressão G1/S
CDKI sofrem mutações ou estão silenciados em muitas
malignidades humanas
INSENSIBILIDADE A INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO
Os produtos dos genes supressores de tumores freiam a
proliferação celular
A quebra de tais genes torna as células refratárias a
inibição de crescimento e simula os efeitos promotores
de crescimento dos oncogenes
Gene do retinoblasto (RB) e gene TP53
GENE RB (REGULADOR DA PROLIFERAÇÃO)
O primeiro gene supressor de tumor a ser descoberto
Duas mutações (eventos), envolvendo ambos os alelos
do RB no lócus cromossômico 13q14, são requeridas
para produzir retinoblastoma
Em casos familiares, as crianças herdam uma cópia
defeituosa do gene RB na linhagem germinativa, a outra
cópia é normal
Em casos esporádicos, ambos os alelos RB normais se
perdem por mutação somática em um dos retinoblasto
A proteína RB regula negativamente a transição do ciclo
celular G1/S
O gene RB está inativo na maioria dos cânceres
humanos
A proteína RB existe em um estado ativo
hipofosforilado nas células quiescentes e em um estado
inativo hiperfosforilado em células que passam através
da transição entra o ciclo G1/S
RB em sua forma ativa se liga a família dos fatores de
transcrição E2F, impedindo a transcrição de genes da
fase S
Muitos vírus DNA oncogênicos, como HPV (que possui o
gene E7) codificam proteínas que se ligam a RB e a
tornam não funcional
GENE TP53 (GUARDIÃO DO GENOMA)
O TP53, um gene supressor de tumor que regula a
progressão do ciclo celular, o reparo de DNA, a
senescência celular e a apoptose, e é o gene que sofre
mutação e, cânceres humanos com mais frequência
Genes cuja transcrição é deflagrada por P53 suprimem a
transcrição neoplásica por 3 mecanismos:
- interrupção do ciclo celular mediada por P53 em
resposta primordial ao dano no DNA
- senescência induzida por P53 é a interrupção
permanente do ciclo celular
- apoptose induzida por P53 de células com dano
irreversível ao DNA
Em síntese, P53 é ativada por estresses, como o dano
ao DNA, e auxilia no reparo do DNA causando a
interrupção de G1 e induzindo os genes ao reparo do
DNA
Uma célula com DNA danificado sem possibilidade de
reparo é direcionada por P53 para entrar em
senescência ou sofrer apoptose
Com a perda homozigótica do gene TP53, o dano ao
DNA não é reparado, as mutações se tornam fixas nas
células em divisão e a célula entra em uma via de mão
única que leva a transformação maligna
APC (GUARDIÃ DA NEOPLASIA DO CÓLON)
o agente APC (polipose adenoma colônica) codifica uma
proteína citoplasmática cuja função dominante é
regular os níveis intracelulares de B-catenina
A B-catenina é um importante componente da chamada
via de sinalização WNT que regula a proliferação celular
Na ausência da sinalização WNT, a APC provoca a
degradação da B-catenina, impedindo o seu acúmulo no
citoplasma
A sinalização através da WNT bloqueia a formação do
complexo de destruição, estabilizando a B-catenina e
permitindo que ela se transloque do citoplasma para o
núcleo
A B-catenina forma um complexo de ativação de
transcrição como o fator TCF aumentando a transcrição
de MYC, ciclina D1, e outros genes associados ao
crescimento celular
METABOLISMO CELULAR ALTERADO
As células cancerígenas demonstram uma forma
distinta de metabolismo celular caracterizada por altos
níveis de absorção de glicose e aumento da conversação
de glicose para a lactose (fermentação) através da via
glicolítica (EFEITO WARBURG)
Glicólise aeróbica- resulta em 2 moléculas de ATP
Fosforilação oxidativa- resulta em 36 moléculas de ATP
Por que é vantajoso para uma célula cancerígena contar
com a glicólise aparentemente ineficiente, ao invés da
fosforilação oxidativa?
- A glicólise aeróbica proporciona as células tumorais de
divisão rápida intermediários metabólicos que são
necessários para a síntese de componentes celulares,
ao passo que a fosforilação oxidativa mitocondrial não
A reprogramação metabólica é produzida por cascatas
de sinalização a jusante dos receptores de fatores de
crescimento, as mesmas vias que são desreguladas por
mutações nos oncogenes e genes supressores de
tumores em cânceres
EVASÃO DA MORTE CELULAR PROGRAMADA
(APOPTOSE)
O acúmulo de células neoplásicas pode resultar de
mutações nos genes que regulam a apoptose
VIA INTRÍNSECA (MITOCONDRIAL)
Perda de P53, levando a função reduzida de fatores pró-
apoptóticos, tais com BAX, BAK E PUMA
A maioria dos tumores sólidos e hematopoiéticos
superexpressam pelo menos um membro da família
BCL2
Isso leva a redução da saída do citocromo C e perda de
ativação de peptidase apoptótica (APAF-1)
Regulação positiva de inibidores de apoptose
VIA EXTRÍNSECA (RECEPTORES DE TNF)
Redução do nível de CD95
Inativação do complexo de sinalização induzido por
morte
POTENCIAL DE REPLICAÇÃO ILIMITADO
(IMORTALIDADE)
Todos os cânceres contêm células que são imortais e
que possuem potencial replicativo ilimitado
3 fatores que contribuem:
- evasão da senescência: hipótese da regulação negativa
de supressores tumorais
- evasão da crise mitótica: ação da telomerase
- autorrenovação: células tronco cancerígenas
ANGIOGÊNESE SUSTENTADA
Crescimento de novos vasos a partir de capilares
previamente existentes
Por que é importante para o crescimento tumoral?
- provê nutrientes e oxigênio e remoção de resíduos
- células endoteliais secretam fatores de crescimento
- contribuem para metástase
Fatores pró-angiogênicos são regulados pelas células
tumorais e pelo estroma associado:
- hipóxia aumento VEGF e B-FGF
- mutações de perda de função em P53 aumento
VEGF e diminuição Trombospondina-1 (TSP-1)
- mutações de ganho de função em RAS ou MYC
aumento VEGF e B-FGF
Inibidores de VEGF são utilizados para tratar um
número de cânceres avançados e prolongar o curso
clínico, mas não curativos
INVASÃO E METÁSTASE
Principais causas de morbidade e mortalidade
relacionadas ao câncer
Processo complexo que envolve uma série de etapas
sequenciais chamadas de
cascata de invasão-metástase
A cascata metastática é dividida em 2 fases:
- invasão da matriz extracelular (MEC)
- disseminação vascular, instalação das células tumorais
e colonização
INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR
A invasão da MEC é um processo ativo que requer
quatro etapas:
1. Afrouxamento das interações célula tumoral –
célula tumoral
- as E-caderinas medeiam as junções
intercelulares
- função perdida em quase todos os cânceres
epiteliais
- mutação no gene E-caderina, ativação dos
genes B-catenina
2. degradação local da membrana basal e do
tecido conjuntivo intersticial
- secreção de enzimas proteolíticas (MMP;
catepsinas) ou indução pelas células estromais
(fibroblastos e células inflamatórias) a elaborar
proteases
- remodelamento de componentes da MEC e
liberação de fatores de crescimento
sequestrado na MEC
- baixo nível de TIMPs (inibidores de
metaloproteinases de matriz)
3. alterações na fixação das células tumorais as
proteínas da MEC
- perda de receptores de adesão na membrana
celular tumoral
- clivagem das proteínas da membrana basal,
colágeno IV e laminina, por MMP-2 ou MMP-9,
gera novos sítios que se ligam aos receptores
nas células tumorais e estimulam a migração
4. locomoção
- participação de proteínas envolvidas com a
migração no citoesqueleto de actina
- produtos de clivagem dos componentes da
matriz e alguns fatores de crescimento possuem
atividade quimiotática para as células tumorais
- sinalização recíproca entre as células tumorais
e as células do estroma podem promover a
tumorigênese e a progressão tumoral
DISSEMINAÇÃO VASCULAR E INSTALAÇÃO DAS CÉLULAS
TUMORAIS
Na circulação sanguínea, algumas células tumorais
formam êmbolos por agregação a leucócitos e
plaquetas
Muitos tumores metastizam-se para o órgão que
apresenta o primeiro leito capilar que encontram após
entrar na circulação
Pode haver também tropismo órgão-específico
Como isso é explicado?
- expressão de moléculas de adesão nas células
tumorais cujos ligantes são expressos no endotélio de
órgãos específicos
- receptores de quimiocinas presentes nas células
tumorais
- alguns tecidos não apresentam um ambiente
permissivo para a fixação do tumor
IMUNOLOGIA DOS TUMORES
Vigilância imune uma função fisiológica do sistema
imune é reconhecer e destruir clones de células
transformadas e eliminar tumores depois de formados
Características da imunidade tumoral:
- tumores estimulam respostas imunes específicas
- as respostas imunes frequentemente falham em evitar
o crescimento de tumores
1. tumores apresentam mecanismos especializados para
evadir da resposta imune do hospedeiro
2. as células tumorais tendem a ser fracamente
imunogênicas
3. o crescimento rápido e a disseminação do tumor
pode superar a capacidade de ação do sistema imune
ANTÍGENOS TUMORAIS
A existência de uma imunidade antitumoral específica
indica que tumores devem expressar antígenos
reconhecidos como estranhos pelo hospedeiro
Principais classes de antígenos tumorais:
 produtos de genes mutados
- os oncogenes e genes supressores de tumores
mutados produzem proteínas diferentes das
proteínas celulares normais e, portanto, podem
induzir respostas imunes
- RAS, P53, BCR-ABL
 proteínas celulares superexpressas ou expressas
de forma aberrante
- os antígenos tumorais também podem ser
proteínas celulares normais que estão
expressas de forma anormal nas células
tumorais
- tirosinase, antígenos do “câncer de testículo”,
gene do antígeno do melanoma (MAGE)
 antígenos tumorais produzidos por vírus
oncogênicos
- as proteínas de vírus oncogênicos funcionam
como antígenos tumorais e induzem respostas
de células T especializadas
-vírus Epstein-Barr (EBV)- linfoma de células B e
carcinoma nasofaríngeo
- Papiloma vírus humano (HPV)- carcinoma do
colo do útero
 antígenos oncofetais
- proteínas expressas em níveis elevados nas
células cancerosas e em condições normais de
desenvolvimento de tecidos fetais, mas NÃO
em adultos
- antígeno carcinoembrionário (CEA)-
carcinomas do colo do intestino, pâncreas,
fígado
- a-fetoproteína (AFP)- carcinoma
hepatocelular, cânceres gástrico e pancreático
 antígenos glicolipídicos e glicoproteicos
- tumores humanos e experimentais expressam
níveis elevados ou formas anormais de
glicoproteínas e glicolipídios de superfície, que
podem ser marcadores de diagnóstico e alvos
para terapia
- gangliosídeos, ex: GM2, GD2 e GD3 em
neuroblastoma; Mucinas, ex: MUC-1 em
carcinoma de mama
 antígenos de diferenciação tecido-específicos
- os tumores podem expressar moléculas que
são normalmente expressas apenas nas células
de origem do tumor e não nas células de outros
tecidos
- CD10 e CD20- linfomas de células B
- CD30- linfomas de célula T específicos e na
maioria dos linfomas de Hodgkin
RESPOSTA IMUNE AOS TUMORES
LINFÓCITOS T
O principal mecanismo de imunoproteção contra
tumores é o killing de células tumorais por CTLs CD8+
O prognóstico dos tumores humanos é mais favorável
quando mais CTLs estão presentes no tumor
As respostas de células T CD8+ específicas para
antígenos tumorais podem requerer apresentação
cruzada dos antígenos tumorais pelas células
dendríticas
Células T CD4+ Th1 contribuem intensificando respostas
dos LT CD8+ e na ativação de macrófagos via secreção
de TNF e IFN-y
CÉLULAS NATURAL KILLER
As células tumorais se tornam suscetíveis ao killing
pelas células NK quando regulam negativamente a
expressão de MHC de classe 1 ou quando regulam
positivamente a expressão de ligantes que ativam
receptores de célula NK
Tumores expressam ligantes do receptor ativador
NKG2D em células NK
As células NK também podem ser ativadas para matar
células tumorais cobertas com anticorpos antitumorais,
por citotoxicidade celular dependendo do anticorpo
MACRÓFAGOS
Os macrófagos são capazes tanto de inibir como de
promover o crescimento e disseminação dos cânceres,
dependendo de seu estado de ativação
Macrófagos M1 presentes em tumores podem ser
ativados para matar células tumorais via IFN-y
produzindo CTLs ou células Th1 tumor-específica
Macrófagos M2 contribuem para a progressão tumoral
através da secreção de fatores de crescimento (VRGF,
TGF-B) que promovem o crescimento tumoral
EVASÃO TUORAL DAS RESPOSTAS IMUNES
A capacidade de evasão da imunidade do hospedeiro é
uma das principais características dos tumores
A maioria dos mecanismos de evasão podem ser
classificados como inibição ativa de respostas imunes
antitumorais ou perda dos antígenos que dirigem essas
respostas
3 principais mecanismos:
- produção de proteínas imunossupressoras ou
expressão de proteínas inibidoras de superfície celular
- perda da expressão de antígeno tumoral
(imunoedição)
- perda ou redução da expressão de moléculas de MHC
ETIOLOGIA DO CÂNCER
O câncer é uma doença genética
Agentes carcinogênicos atuam promovendo desordens
genéticas que predispõem a ocorrência de neoplasias
3 classes de agentes carcinogênicos:
- químicos
- físicos
- biológicos
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
 iniciação
- a célula sofre ação dos agentes cancerígenos
iniciadores, que alteram a estrutura do DNA
 promoção
- a célula alterada continua a sofrer ação de
agentes que estimulam a sua multiplicação
(agentes promotores) e transforma-se em
células malignas ou cancerosas
 progressão
- multiplicação descontrolada das células
alteradas
- acúmulo de células cancerosas
CARCINÓGENOS QUÍMICOS
Os carcinógenos químicos são eletrófilos (possuem
átomos deficientes em elétrons) altamente reativos que
podem reagir com sítios nucleofílicos (ricos em elétrons)
nas células
Os seus alvos são o DNA, RNA e proteínas
Classificados em:
Agentes de ação direta
- não requerem conversão metabólica para se tornaram
carcinogênicos
- ex: agentes alquilantes causam alterações nas
cadeias do DNA impedindo sua replicação
Agentes de ação indireta
- substâncias químicas que requerem conversão
metabólica para um carcinógeno final
- ex: hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HPAs):
carvão mineral, petróleo, tabaco
Os hidrocarbonetos policíclicos são agentes de ação
indireta
Polimorfismos nos genes que codificam mono-
oxigenases dependentes de citocromo P-450 aumente a
susceptibilidade a carcinogênese química
CARCINOGÊNESE FÍSICA
Compreende vários tipos de radiação que podem
transformar células in vitro e induzir in vivo, em
modelos animais e humanos
Efeito direto: lesão no DNA
Efeito indireto: produção de radicais livres que levam a
danos no DNA
1895: descoberta do raio x (Wilhelm Conrad)
1896: descoberta da radioatividade (Marie Curie)
A radiação, seja qual for sua fonte (raio UV solar, raios
X, fissão nuclear) é um carcinógeno estabelecido
Exposição a raios UV está associada a carcinoma de
células escamosas, carcinoma basocelular e melanoma
da pele
A carcinogênese da luz UVB ocorre devido a indução da
formação de dímeros de pirimidina no DNA
Radiação ionizante
- raios x
- bomba atômica e acidente nuclear Chernobyl
- as quedas na dupla fita do DNA parecem ser a forma
mais importante de dano ao DNA causado por radiação
- mutações em oncogenes e genes supressores tumorais
CARCINOGÊNESE BIOLÓGICA
Capacidade de vírus de DNA e RNA e a bactéria
helicobacter pylori em promover o câncer
Vírus oncogênicos de RNA Vírus T-linfotrópico
humano do tipo 1 (HTLV-1)
- o HTLV-1 causa leucemia/linfoma da célula T em
adultos
- possui tropismo para as células T CD4+
- a leucemia se desenvolve em somente 3% a 5% dos
indivíduos infectados, geralmente após um período
latente de 20 a 50 anos
- proteína TAX relacionada a transformação maligna
Vírus oncogênico de DNA HPV, EBV, HBV
papiloma vírus humano (HPV)
- hpv 1, 2, 4 e 7 provocam papiloma escamoso
benigno
- hpv 16 e 18 estão implicados com carcinoma
de células escamosas do colo do útero, da
cabeça e pescoço
- em cânceres o genoma do hpv é integrado ao
genoma do hospedeiro
- o potencial oncogênico do HPV pode ser bem
explicado pelas atividades dos dois genes virais
codificados E6 E E7
vírus Epstein-Barr
- membro da família de herpesvírus associado a
diversas neoplasias malignas. Ex: linfoma de
Burkitt; carcinoma nasofaríngeo
- o ebv infecta células B e as torna imortais
através da ação da proteína oncogênica LMP-1
- LMP-1 promove a sobrevivência e evita a
apoptose de células B
vírus da hepatite B
- estima-se que 70-80% dos carcinomas
hepatocelulares em todo o mundo se devem a
infecção por HBV ou HCV
- o efeito oncogênico dominante parece ser a
inflamação crônica e a morte dos hepatócitos
levando a regeneração e, com o tempo, dano
genômico
- proteína HBx inibe a transcrição de GYS2 que
atua protegendo a P53 de ser degradada
- ativação da via NFkB inibe a apoptose e
contribui para o acúmulo de mutações em
hepatócitos
helicobacter pylori
- envolvido na gênese dos adenocarcinomas
gástrico e dos linfomas gástricos
-o surgimento de neoplasias associados ao h.
pylori acomete 3% dos pacientes infectados
- citotoxina A (CagA) penetra nas células do
epitélio gástrico e inicia uma cascata de
sinalização que estimula a produção de fatores
de crescimento
ASPÉCTOS CLÍNICOS DA NEOPLASIA
Consiste nos efeitos das neoplasias sobre o paciente
Tumores malignos e benignos estão associados a
morbidade e mortalidade:
- localização e compressão de estruturas adjacentes
- ulcerações, infecções e sangramentos. Ex: neoplasias
de intestino e do trato urinário
- caquexia
- síndromes paraneoplásicas
CAQUEIXA
Perda progressiva da gordura corporal e da massa
magra corpórea, acompanhada por profunda fraqueza,
anorexia e anemia
A caquexia resulta da ação de fatores solúveis (citocinas
produzidas pelo tumor) e não da redução na ingestão
de alimentos
O TNF-a suprime o apetite e inibe a ação da
lipoproteína lipase, inibindo a liberação de ácidos
graxos livres
Quebra das proteínas da musculatura esquelética pelo
fator indutor de proteólise encontrado no soro de
pacientes com câncer
SÍNDROME PARANEOPLÁSICAS
Conjunto de sinais e sintomas que acompanham os
tumores benignos e malignos em qualquer órgãos ou
sistema, não estando relacionados aos efeitos de
massa, invasão ou com as metástases
Ocorrem em 10-15% dos pacientes com câncer
Por que é importante identificar as síndromes
paraneopláscicas?
- podem indicar a manifestação precoce de uma
neoplasia oculta
- podem causar problemas clinicamente significativos e
podem até ser letais
- podem mimetizar a doença metastática e, assim,
atrapalhar o tratamento
Síndrome de Cushing
- produção excessiva de corticotrofina (ACTH)
- pacientes com câncer de pulmão e síndrome de
Cushing possuem níveis séricos aumentados de
corticotrofina
- 50% dos indivíduos com essa endocrinopatia
apresentam carcinoma de pulmão
Hipercalcemia
- mais comum das síndromes paraneopláscicas
- mecanismos associados a síntese de uma proteína
relacionada ao hormônio paratireóideo pelas células
tumorais
Manifestações hematológicas
- coagulação intravascular disseminada associada
leucemia pró-mielocítica aguda e ao adenocarcinoma
prostático
CLASSIFICAÇÃO E ESTADIAMENTO DOS TUMORES
Classificação em graus: I, II, III, IV
Baseia-se no grau de diferenciação das células tumorais,
quanto menos diferenciada (anaplasica), menor o grau
ESTADIAMENTO
Baseia-se no tamanho da lesão primária
Sistema TNM
T descreve o tumor primário: T1, 72, T3 e T4
N significa envolvimento de linfonodo regional: N0, N1,
N2 e N3
M significa metástase: M0, M1 e M2
MARCADORES TUMORAIS
São moléculas que indicam a presença do câncer ou
fornecem informações a respeito da doença
Podem ser produzidas por células tumorais ou por
células normais em resposta ao câncer
Podem ser encontradas no sangue, fluidos corporais ou
expressos pelo próprio tumor
EXEMPLOS DE CÂNCERES E MARCADORES DE
PREDISPOSIÇÃO DE ORIGEM HEREDITÁRIA
- câncer de mama e ovário: BRC1 e BRCA2
- polipose adenomatosa familiar: APC
- câncer colorretal: FGF e K-RAS
- retinoblastoma: RB
CÂNCER DE MAMA
- BRCA1 e BRCA2, são responsáveis por 25% dos casos
de câncer de mama familiar
- HER2 é o receptor do EGF e sua expressão está
aumentada em 20% dos cânceres mamários
α-FETOPROTEÍNA (AFP)
- produzida no fígado durante o desenvolvimento
embrionário
- indica diferenciação celular
- indicador de câncer de fígado
CÂNCER DE PRÓSTATA
- o antígeno da próstata (PSA)

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

O diagnóstico do câncer é feito com base no histórico

do paciente, dados clínicos, mas também é preciso
confirma-lo por meio de biópsia e exame
histopatológico

BIÓPSIA

 aspiração por agulha fina

- aspiração de células e fluidos presentes com uma

agulha de calibre pequeno

- geralmente para a avaliação de lesões palpáveis

(mama, tireoide, linfonodos)

 esfregaço citológico

- o material é colhido por esfoliação da superfície de

mucosas

- Papanicolau, utilizado para carcinomas de colo de

útero

IMUNOHISTOQUÍMICA

Refere-se ao processo de localizar antígenos em tecidos

- utilizada na categorização de tumores malignos

indiferenciados

- determinação do local de origem dos tumores

metastáticos

- detecção de moléculas que apresentam significado

prognóstico e terapêutico

CITOMETRIA DE FLUXO

- utilizado para identificar antígenos expresso em

tumores por líquidos

- linfoma e leucemias de células T e B

MICROARRANJOS DE DNA

DIAGNÓSTICO POR IMAGEM

TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE POSÍTRONS

- o paciente recebe uma injeção intravenosa de glicose

marcada com um composto radioativo que se distribui
pelo corpo e se concentra em maiores quantidades nos
tecidos tumorais