Câncer
Processo de desenvolvimento do câncer mais hábeis ao crescimento, sobrevivência, invasão, metástase ou evasão da
INTRODUÇÃO
- As células cancerosas violam as regras mais básicas de comportamento
celular pelas quais os organismos multicelulares são construídos e mantidos, e
exploram todos os tipos de oportunidade para fazê-lo.
- Essencialmente, todas as células das linhagens somáticas estão determinadas
a morrer: elas não deixam descendentes e a sua existência é dedicada a manter
as células germinativas, as únicas com chance de sobrevivência.
- Não há mistério algum nisso, pois o corpo é um clone derivado de
um óvulo fertilizado, e o genoma das células somáticas é o mesmo
das células germinativas que originam os espermatozoides e os
óvulos.
- Graças a essa autoimolação em benefício das células germinativas, as células
somáticas contribuem para a propagação das cópias de seus próprios genes.
- Para coordenar esse comportamento, as células enviam, recebem e
interpretam um conjunto sofisticado de sinais extracelulares que servem como
controles sociais, que ditam a cada uma como devem atuar.
- Disso resulta que cada célula comporta-se de uma forma socialmente
responsável – repousando, dividindo-se, diferenciando-se ou morrendo
– conforme o necessário para o bem-estar do organismo.
- As alterações moleculares que perturbam essa harmonia são problemáticas
para a sociedade multicelular. No corpo humano com mais de 1014 células,
bilhões de células sofrem mutações que podem romper o controle social.
- Mais perigoso ainda, uma mutação pode dar certa vantagem seletiva a
uma célula, possibilitando que ela cresça e se divida um pouco mais
vigorosamente e sobreviva mais facilmente que suas vizinhas, vindo a se
tornar, dessa maneira, a fundadora de um clone mutante que passe a
crescer fora do contexto.
- Uma mutação que leve um dos indivíduos que participam da cooperação a
ter esse tipo de comportamento egoísta pode comprometer o futuro de todo o
conjunto.
CARCINOGÊNESE
- Felizmente, na maioria, se não em todas as instâncias, uma única mutação não
é suficiente para transformar uma célula normal em uma célula cancerosa.
- A carcinogênese é, portanto, um processo de múltiplas etapas decorrente do
acúmulo de inúmeras alterações genéticas que geram coletivamente o fenótipo
transformado e todas as características associadas, discutidas mais adiante.
- Como mencionado anteriormente, a presença de mutações condutoras em
algumas lesões precursoras não neoplásicas sugere a necessidade de mutações
adicionais para haver a transição para um câncer e, portanto, dá suporte a esse
modelo
- Além do início do tumor a partir de uma única célula fundadora, é importante
reconhecer que os cânceres continuam a sofrer uma seleção darwiniana e,
portanto, continuam a evoluir
- Está bem estabelecido que, durante a sua evolução, os cânceres geralmente se
tornam mais agressivos e adquirem maior potencial maligno, um fenômeno
conhecido como progressão tumoral. Em nível molecular, a progressão do
tumor provavelmente resulta de mutações que se acumulam de forma
independente em diferentes células.
- Algumas dessas mutações podem ser letais, mas outras podem afetar a função
dos genes associados ao câncer (genes do câncer), tornando as células afetadas
resposta imune.
- Por causa dessa vantagem seletiva, os subclones que adquirem essas mutações
podem vir a dominar uma área de um tumor, no local primário ou em locais
de metástase
- Como resultado da mutação contínua e da seleção darwiniana, mesmo que os
tumores malignos apresentem origem monoclonal, eles, de forma geral, são
geneticamente heterogêneos no momento da apresentação clínica.
- Nos tumores avançados que apresentam instabilidade genética, a extensão da
heterogeneidade genética pode ser enorme.
- A evolução genética moldada pela seleção darwiniana pode explicar as duas
propriedades mais perniciosas dos cânceres: a tendência ao longo do tempo
para que os cânceres se tornem mais agressivos e menos sensíveis à terapia
antineoplásica.
- Assim, a heterogeneidade genética tem implicações não só na progressão do
câncer, mas também na sua resposta ao tratamento. A experiência mostrou que,
quando os tumores recidivam após a quimioterapia, o tumor recidivante quase
sempre é resistente ao regime farmacológico original, caso essa terapêutica seja
novamente empregada
CARACTERÍSTICAS DO CÂNCER
- Parece que todos os cânceres apresentam oito mudanças fundamentais na
fisiologia das células, que são consideradas as características do câncer.
1. Autossuficiência nos sinais de crescimento
2. Insensibilidade aos sinais inibitórios de crescimento
3. Alteração do metabolismo celular
4. Evasão da apoptose
5. Potencial replicativo ilimitado (imortalidade)
6. Angiogênese sustentada
7. Capacidade de invasão e metástase
8. Evasão da vigilância imune
- A aquisição das alterações genéticas e epigenéticas que conferem essas
características pode ser acelerada pela inflamação promotora do câncer e pela
instabilidade genômica. Estas são consideradas características capacitantes
porque promovem a transformação celular e a subsequente progressão
tumoral.
- As mutações em genes que regulam alguns ou todos esses traços celulares são
observadas em todos os cânceres; portanto, essas características constituem a
base para a posterior discussão sobre as origens moleculares do câncer
1) AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO
- A autossuficiência de crescimento que caracteriza as células cancerosas
geralmente é fruto de mutações de ganho de função que convertem proto-
oncogenes em oncogenes
- Os oncogenes codificam proteínas chamadas oncoproteínas que promovem
o crescimento celular, mesmo na ausência de sinais normais de promoção do
crescimento.
- Para apreciar a forma como os oncogenes geram um crescimento inadequado
de células, é útil rever brevemente a sequência de eventos que caracteriza a
proliferação celular normal
- Em condições fisiológicas, a proliferação celular pode ser facilmente resolvida
nas seguintes etapas:
a. Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico na
membrana celular
b. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de
crescimento, que, por sua vez, ativa várias proteínas transdutoras de
sinal no folheto interno da membrana plasmática
c. Transmissão do sinal traduzido através do citosol para o núcleo,
por meio dos segundos mensageiros ou por uma cascata de
moléculas de transdução de sinal
d. Indução e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam e
regulam a transcrição do DNA e a biossíntese de outros
componentes celulares que são necessários para a divisão celular,
como organelas, componentes da membrana e ribossomos
e. Entrada e progressão da célula no ciclo celular, resultando em
divisão celular
- Os mecanismos que dotam as células cancerosas de capacidade de proliferar
podem ser agrupados de acordo com seu papel na cascata de transdução de
sinal induzida pelo fator de crescimento e na regulação do ciclo celular. Na
verdade, cada uma das etapas listadas é suscetível à alteração nas células
cancerosas.
- As oncoproteínas promovem a proliferação celular descontrolada por meio
de vários mecanismos:
- Expressão independente de estímulo do fator de crescimento e seu
receptor, estabelecendo um circuito autócrino de proliferação celular
(p. ex., receptor PDGF-PDGF nos tumores cerebrais)
- Mutações em genes que codificam receptores de fatores de
crescimento ou tirosina cinases que induzem a sinalização
constitutiva
- Amplificação de genes da família de receptores EGF, como HER2
no câncer de mama
- Fusão de porções do gene tirosina cinase ABL e do gene da
proteína BCR, criando um gene de fusão BCRABL que codifica uma
tirosina cinas
- Mutações em genes que codificam moléculas de sinalização
- RAS comumente sofrem mutações nos cânceres humanos e
normalmente oscilam entre o estado de repouso, quando ligadas à
GDP, e o estado GTP ativo; as mutações bloqueiam a hidrólise de
GTP para GDP, levando à sinalização descontrolada
- Superprodução ou atividade desregulada de fatores de transcrição
- A translocação do MYC em alguns linfomas desencadeia a
superexpressão e expressão desregulada de seus genes-alvo que
controlam o ciclo e a sobrevivência das células
- Mutações que ativam genes de ciclina ou inativam reguladores
negativos das ciclinas e as cinases dependentes de ciclina
- Complexos de ciclinas com CDKs dirigem o ciclo celular por fosforilação de
vários substratos e normalmente são controlados por inibidores de CDK.
Mutações nos genes que codificam as ciclinas, as CDKs e os inibidores de
CDK resultam em progressão descontrolada pelo ciclo celular e são
encontradas em uma grande variedade de cânceres, incluindo os melanomas e
os cânceres cerebral, pulmonar e pancreático.
2) INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES DO
CRESCIMENTO
- Enquanto os oncogenes codificam proteínas que promovem o crescimento
celular, os produtos dos genes supressores de tumor aplicam “freios” à
proliferação celular.
- A perda de tais genes torna as células refratárias à inibição de crescimento e
simula os efeitos promotores de crescimento dos oncogenes. A discussão a
seguir descreve os genes supressores de tumor, seus produtos e possíveis
mecanismos pelos quais a perda de sua função contribui para o crescimento
celular desordenado
- Em princípio, os sinais de anticrescimento podem evitar a proliferação celular
por vários mecanismos complementares. O sinal pode fazer com que as células
em divisão entrem em G0 (quiescência), onde permanecem até que sinais
externos estimulem sua reentrada no ciclo proliferativo.
- Alternativamente, as células podem entrar em um grupo pós-mitótico,
diferenciado, e perder o potencial de replicação. A senescência não replicativa,
descrita anteriormente, é outro mecanismo de escape do crescimento celular
sustentado
- . Como veremos, os genes de supressão de tumor têm todos esses “truques”
em sua “caixa de ferramentas” projetada para impedir que as células insurgentes
se tornem malignas
 Rb: governador do ciclo celular
- RB, um gene regulador negativo-chave do ciclo celular, é inativado direta ou
indiretamente na maioria dos cânceres humanos
- Nos casos do retinoblastoma familiar, uma cópia defeituosa do gene RB está
presente na linhagem germinativa, de modo que apenas uma mutação somática
adicional é necessária para eliminar completamente a função de RB.
- RB exerce efeitos antiproliferativos ao controlar a transição G1 - para-S do
ciclo celular. Na sua forma ativa, a RB está hipofosforilada e se liga aos fatores
de transcrição E2F. Esta interação evita a transcrição de genes como a ciclina
E que são necessários para a replicação do DNA e, portanto, as células
permanecem aprisionadas em G1 .
- A sinalização do fator de crescimento leva à expressão de ciclina D, ativação
de complexos de ciclina D-CDK4/6, inativação de RB por fosforilação e,
portanto, liberação de E2F.
- A perda de controle do ciclo celular é fundamental para a transformação
maligna. Quase todos os cânceres apresentam o ponto de controle G1
desativado devido à mutação do gene RB ou genes que afetam a função da RB,
como ciclina D, CDK4 e CDKIs
 Gene p53
- O gene TP53 codifica a proteína p53, o monitor central do estresse na célula,
que pode ser ativada por anóxia, sinalização inadequada por oncogene ou dano
ao DNA. A p53 ativada controla a expressão e a atividade dos genes envolvidos
na parada do ciclo celular, reparo do DNA, senescência e apoptose.
- O dano ao DNA leva à ativação de p53 por fosforilação. A p53 ativada
impulsiona a transcrição de CDKN1A (p21), que impede a fosforilação de RB,
causando, portanto, um bloqueio de G1 -S no ciclo celular. Essa pausa permite
que as células reparem o dano ao DNA.
 Via do Fator de Crescimento Tranformante-B
- O TGF-β inibe a proliferação de muitos tipos de células por ativação de genes
que inibem o crescimento, como CDKIs e supressão de genes que promovem
o crescimento, como MYC e aqueles que codificam ciclinas
- A função TGF-β está comprometida em muitos tumores por mutações em
seus receptores (cólon, estômago, endométrio) ou por mutação de inativação
de genes SMAD que traduzem a sinalização de TGF-β (pâncreas)
3) METABOLISMO CELULAR ALTERADO
- Mesmo na presença de oxigênio suficiente, as células cancerosas demonstram
uma forma distinta de metabolismo celular caracterizada por altos níveis de
absorção de glicose e maior conversão de glicose em lactato (fermentação)
através da via glicolítica.
- Este fenômeno, chamado efeito Warburg, e também conhecido
como glicólise aeróbica
- Clinicamente, a “fome por glicose” dos tumores é usada para visualizar
tumores através da tomografia por emissão de pósitrons (PET), em que se
injeta nos pacientes uma solução à base de 18F-fluorodesoxiglicose, um
derivado não metabolizável de glicose que é preferencialmente absorvido pelas
células tumorais. A maioria dos tumores é PET-positiva, e os que crescem
rapidamente são marcadamente positivos.
- As vias metabólicas (como as vias de sinalização) em células normais e
cancerosas ainda estão sendo elucidadas e os detalhes são complexos, mas na
essência do efeito Warburg encontra-se uma questão simples: por que é
vantajoso para uma célula cancerosa contar aparentemente com uma glicólise
ineficiente (que gera duas moléculas de ATP por molécula de glicose) em vez
da fosforilação oxidativa (que gera até 36 moléculas de ATP por molécula de
glicose)?
- Ao ponderar esta questão, é importante reconhecer que as células normais
que proliferam rapidamente, como os tecidos embrionários e os linfócitos,
durante as respostas imunes, também dependem da fermentação aeróbica.
- Assim, “o metabolismo de Warburg” não é especifico do câncer, mas é uma
propriedade geral de células em crescimento que se torna “fixa” nas células
cancerígenas
- A resposta a este enigma é simples: a glicólise aeróbica fornece às células
tumorais, que se dividem rapidamente, os intermediários metabólicos
necessários para a síntese de componentes celulares, enquanto a fosforilação
oxidativa mitocondrial não
- A razão pela qual as células em crescimento “confiam” na glicólise aeróbica
torna-se facilmente perceptível quando se considera que uma célula em
crescimento tem uma estrita necessidade biossintética; ela deve duplicar todos
os seus componentes celulares – DNA, RNA, proteínas, lipídeos e organelas –
antes de poder dividir e produzir duas células filhas.
- Enquanto a fosforilação oxidativa produz ATP abundante, não consegue
produzir quaisquer grupamentos de carbono que possam ser usados para
construir os componentes celulares necessários para o crescimento (proteínas,
lipídeos e ácidos nucleicos)
- Mesmo as células que não estão crescendo ativamente devem desviar alguns
intermediários metabólicos, a partir da fosforilação oxidativa, para sintetizar
macromoléculas que são necessárias para a manutenção celular
- O outro lado da moeda é que os supressores de tumor muitas vezes inibem
- Em contrapartida, nas células que crescem ativamente, apenas uma pequena
as vias metabólicas que sustentam o crescimento. Já discutimos o efeito de
fração da glicose celular é desviada através da via da fosforilação oxidativa, de
“frenagem” dos supressores de tumor NF1 e PTEN em sinais a jusante dos
modo que, em média, cada molécula de glicose metabolizada produz
receptores do fator de crescimento e RAS, permitindo-lhes opor-se ao efeito
aproximadamente quatro moléculas de ATP.
Warburg.
- Presumivelmente, esse equilíbrio (fortemente tendencioso à fermentação
- Na verdade, pode ser que muitos (e talvez todos) supressores de tumores que
aeróbica, com um pouco de fosforilação oxidativa) atinge um “ponto ideal”
induzem uma parada de crescimento eliminem o efeito Warburg.
metabólico que é ótimo para o crescimento. Conclui-se que as células em
crescimento dependem do metabolismo mitocondrial. - Além do efeito Warburg, existem dois outros vínculos entre o metabolismo
e o câncer que são suficientemente importantes para merecer uma breve
- No entanto, uma função importante das mitocôndrias nas células em
menção, autofagia e um conjunto incomum de mutações oncogênicas que
crescimento não é gerar ATP, mas realizar reações que geram intermediários
levam à geração de oncometabólitos, pequenas moléculas que parecem
metabólicos que podem ser desviados e utilizados como precursores na síntese
contribuir diretamente para o estado transformado.
de blocos (substratos) para a construção celular.
- Como pode ser pressuposto, a reprogramação metabólica é produzida por  Autofagia
cascatas de sinalização a jusante dos receptores de fatores de crescimento, as - A autofagia é um estado grave de deficiência de nutrientes no qual as células
mesmas vias que estão desreguladas por mutações em oncogenes e genes não apenas interrompem seu crescimento, mas também canibalizam suas
supressores de tumor nos cânceres. próprias organelas, proteínas e membranas como fontes de carbono para
- Desse modo, enquanto nas células normais que se dividem rapidamente a produção de energia
glicólise aeróbia cessa quando o tecido não está em crescimento, nas células - As células tumorais muitas vezes parecem ser capazes de crescer em
cancerosas essa reprogramação persiste devido à ação dos oncogenes e à perda condições ambientais marginais sem desencadear a autofagia, sugerindo que as
da função dos genes supressores de tumor. vias que induzem a autofagia estão desreguladas.
a. Sinalização do receptor do fator de crescimento. Além de - De acordo com isso, vários genes que promovem a autofagia são supressores
transmitir sinais de crescimento para o núcleo, os sinais dos de tumores. Contudo, se a autofagia for sempre ruim do ponto de vista
receptores do fator de crescimento também influenciam o tumoral, no entanto, continua sendo uma questão de investigação e debate
metabolismo, aumentando a captação de glicose e inibição da ativo.
atividade da piruvato cinase, que catalisa o último passo na via
glicolítica, a conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato. Isso cria - Por exemplo, em condições de grave privação de nutrientes, as células
um efeito de represamento que leva ao acúmulo de intermediários tumorais podem usar a autofagia para se tornar “adormecidas”, um estado de
glicolíticos a montante, que são conduzidos para síntese de DNA, hibernação metabólica que permite que as células sobrevivam a tempos difíceis
RNA e proteína por longos períodos.
b. Sinalização RAS. Os sinais a jusante do RAS regulam - Acredita-se que tais células sejam resistentes a terapias que eliminam as células
positivamente a atividade de transportadores de glicose e de que se dividem ativamente e, portanto, podem ser responsáveis por falhas
múltiplas enzimas glicolíticas, aumentando assim a glicólise; terapêuticas. Assim, a autofagia pode ser um evento amigo ou inimigo do
promovem o desvio de intermediários mitocondriais para vias que tumor, dependendo de como as vias de sinalização que a regulam estão
conduzem à biossíntese de lipídeos; e estimulam os fatores que são “conectadas” em um determinado tumor
necessários para a síntese proteica
 Oncometabolismo
c. MYC. Conforme mencionado anteriormente, as vias pró-
crescimento aumentam a expressão do fator de transcrição MYC, - Outro grupo surpreendente de alterações genéticas descobertas através de
que conduz a mudanças na expressão gênica que suportam o estudos de sequenciamento do genoma do tumor são as mutações em enzimas
metabolismo anabólico e o crescimento celular. Entre os genes que participam do ciclo de Krebs. Destas, as mutações na isocitrato
regulados positivamente pelo MYC estão aqueles para várias enzimas desidrogenase (IDH) obtiveram o maior interesse, pois revelaram um novo
glicolíticas e glutaminase, que é necessária para a utilização mecanismo de oncogênese denominado oncometabolismo
mitocondrial da glutamina, uma fonte-chave de grupamentos de - Assim, de acordo com este cenário, a IDH mutada atua como uma
carbono necessárias para a biossíntese de blocos de construção oncoproteína produzindo 2-HG, sendo considerada um oncometabólito
celulares. prototípico

3) EVASÃO DA MORTE
- As células tumorais frequentemente apresentam mutações em genes que
regulam a apoptose, tornando as células resistentes à morte celular
- A apoptose ou “morte celular programada” refere-se ao desmantelamento
ordenado das células em “corpos apoptóticos” que são retirados por células
vizinhas e fagocitados sem estimular a inflamação
- Você deve recordar que existem duas vias que levam à apoptose: a via
extrínseca, desencadeada pelos receptores de morte FAS e FAS-ligante; e a via
intrínseca (também conhecida como via mitocondrial), iniciada por
perturbações como perda de fatores de crescimento e danos ao DNA
- As células cancerosas estão sujeitas a uma série de estresses intrínsecos que
podem iniciar a apoptose, particularmente o dano ao DNA, mas também os
distúrbios metabólicos decorrentes do crescimento desregulado e da hipóxia
causada por suprimento sanguíneo insuficiente.
- Esses estresses são potencializados quando os tumores são tratados com
quimioterapia ou radioterapia, que eliminam as células tumorais ativando a via
intrínseca da apoptose.
- Assim, há forte pressão seletiva, tanto antes como durante a terapia, para que
as células cancerosas desenvolvam resistência aos estresses intrínsecos que
podem induzir a apoptose.
- Consequentemente, a evasão da apoptose pelas células cancerosas ocorre
principalmente por meio de mutações adquiridas e alterações na expressão
gênica que desativam os principais componentes da via intrínseca ou que
reajustaram o equilíbrio dos fatores reguladores, de modo a favorecer a
sobrevivência celular em face aos estresses intrínsecos
- Perda da função de TP53. Como já discutido, o TP53 está comumente
mutado em cânceres, quando do diagnóstico, e a frequência de mutações de
TP53 é ainda maior em tumores que recidivam após a terapia.
- Além da mutação de TP53, outras lesões nos cânceres prejudicam
indiretamente a função de p53, principalmente à amplificação de
MDM2, que codifica um inibidor de p53.
- A perda de função de p53 evita a regulação positiva de PUMA, um
membro BH3-only pró- apoptótico da família BCL2 que é um alvo
direto da p53. Como resultado, as células sobrevivem a níveis de
dano ao DNA e ao estresse celular que de outra forma resultariam
na sua morte
- Superexpressão de membros antiapoptóticos da família BCL2. A
superexpressão de BCL2 é um evento comum que protege as células tumorais
da apoptose e ocorre através de vários mecanismos. Um dos exemplos mais
bem compreendidos é o linfoma do tipo folicular
4) Potencial replicativo ilimitado
- As células tumorais, ao contrário das células normais, são capazes de
replicação ilimitada
- a maioria das células humanas normais tem capacidade de no máximo 70
duplicações. Posteriormente, as células perdem a capacidade de se dividir e
entram em senescência replicativa.
- Este fenômeno foi atribuído ao encurtamento progressivo dos
telômeros nas extremidades dos cromossomos
- Os telômeros marcadamente encurtados são reconhecidos pela maquinaria
de reparo do DNA como rupturas na cadeia dupla do DNA, levando a
interrupção do ciclo celular e senescência, mediada por TP53 e RB.
- Nas células em que os pontos de controle são ineficientes devido às mutações
em TP53 ou RB, a via de união não homóloga das extremidades é ativada,
como um último esforço para salvar a célula, juntando as extremidades
encurtadas de dois cromossomos
- Esse sistema de reparo ativado inadequadamente resulta em cromossomos
dicêntricos que são separados na anáfase, o que resulta em novas quebras da
cadeia dupla do DNA.
- A instabilidade genômica resultante de repetidos ciclos de ruptura e fusão
eventualmente desencadeia uma catástrofe mitótica, caracterizada por
apoptose maciça
- Assim, para que os tumores adquiram a capacidade de crescer
indefinidamente, a perda de restrições de crescimento não é suficiente; tanto a
senescência celular quanto a catástrofe mitótica também devem ser evitadas
- Se, durante a “crise”, a célula consegue reativar a telomerase, os ciclos ponte-
fusão-ruptura cessam, e a célula pode evitar a morte.
- No entanto, durante este período de instabilidade genômica que precede a
ativação da telomerase, numerosas mutações podem se acumular, ajudando a
célula a marchar em direção à malignidade.
- A telomerase, ativa em células-tronco normais, está ausente ou presente em
níveis muito baixos na maioria das células somáticas. Em contrapartida, a
manutenção do telômero é encontrada em praticamente todos os tipos de
câncer.
- Em 85% a 95% dos cânceres, isso se deve a uma regulação positiva da enzima
telomerase. Alguns tumores usam outros mecanismos, denominados
alongamento alternativo dos telômeros, que dependem da recombinação do
DNA.
- De interesse é que, em um estudo sobre a progressão do adenoma colônico
para adenocarcinoma colônico, as lesões iniciais apresentavam elevado grau de
instabilidade genômica com baixa expressão da telomerase, enquanto as lesões
malignas apresentavam cariótipos complexos com elevados níveis de atividade
da telomerase, compatível com um modelo de tumorigênese conduzida pelo
telômero no câncer humano.
- Assim, parece que, nesse modelo, a proliferação desregulada em tumores
incipientes leva ao encurtamento do telômero, seguido por instabilidade
cromossômica e acúmulo de mutações. Se a telomerase for então reativada
nessas células, os telômeros são estendidos e essas mutações se tornam fixas, o
que contribui para o crescimento tumoral.
5) Angiogênese sustentada
6) Invasão e metástases
7) Evasão ao sistema imune
8) Inflamação promotora tumoral como facilitadora da malignidade
MICROAMBIENTE E O CÂNCER
- Os cânceres infiltrativos provocam uma reação inflamatória crônica. Em
pacientes com câncer avançado, essa reação inflamatória pode ser tão extensa - Enquanto as células cancerosas em um tumor são as portadoras de mutações
que causa sinais e sintomas sistêmicos, como a anemia (a chamada “anemia da perigosas e costumam ser anormais, existem outras células no tumor –
doença crônica”), fadiga e caquexia. especialmente aquelas de suporte do tecido conectivo, ou estroma – que estão
longe de serem espectadores passivos.
- No entanto, os estudos realizados em modelos animais sobre cânceres
sugerem que as células inflamatórias também modificam o microambiente do - O desenvolvimento de um tumor baseia-se em uma comunicação entre
tumor para permitir muitas das características do câncer. células tumorais e o estroma tumoral, assim como o desenvolvimento
normal de órgãos epiteliais necessita da comunicação entre células epiteliais e
- Esses efeitos podem ser resultantes de interações diretas entre células
células mesenquimais
inflamatórias e células tumorais, ou através de efeitos indiretos de células
inflamatórias em outras células estromais, em particular, fibroblastos - O estroma fornece uma estrutura para o tumor. Ele é composto de
associados ao câncer e células endoteliais. tecido conectivo normal contendo fibroblastos e leucócitos
inflamatórios, assim como células endoteliais que formam vasos
- Os efeitos promovidos pelas células inflamatórias e células estromais no
sanguíneos e linfáticos associadas a pericitos e células musculares lisas
câncer incluem:
- Com a progressão do carcinoma, as células cancerosas induzem
a) Liberação de fatores que promovem a proliferação. Os leucócitos infiltrantes
modificações no estroma pela secreção de proteínas de sinalização que
e as células estromais ativadas secretam vários fatores de crescimento, como o
alteram o comportamento das células do estroma e também enzimas
EGF, e as proteases que podem liberar fatores de crescimento a partir da matriz
proteolíticas que modificam a matriz extracelular.
extracelular (ECM)
- As células estrômicas, por sua vez, secretam proteínas de sinalização que
b) Remoção de supressores de crescimento. Conforme mencionado
estimulam o crescimento das células cancerosas e a divisão celular,
anteriormente, o crescimento de células epiteliais é suprimido pelas interações
assim como proteases que remodelam a matriz extracelular.
célula-célula e MEC-célula. As proteases liberadas por células inflamatórias
podem degradar as moléculas de adesão que medeiam essas interações, - Dessa forma, o tumor e seu estroma se desenvolvem juntos, como erva
eliminando uma barreira ao crescimento. daninha no ecossistema que eles invadem, e o tumor se torna dependente das
células do seu estroma
c) Maior resistência à morte celular. O desprendimento de células epiteliais da
membrana basal e das interações célula-célula pode levar a uma forma CÉLULAS CANCEROSAS DEVEM VIVER E PROLIFERAR
particular de morte celular programada chamada anoiquia. Suspeita-se que os EM AMBIENTE INÓSPITO
macrófagos associados a tumores possam prevenir a anoiquia ao expressar
moléculas de adesão, como integrinas que promovem interações físicas diretas - Em geral, as células cancerosas precisam migrar e se multiplicar para
com as células tumorais. novos locais no corpo com o intuito de nos matar, processo chamado de
metástase. Esse é o aspecto mais letal do câncer – e o menos compreendido
d) Angiogênese. As células inflamatórias liberam numerosos fatores, incluindo –, responsável por 90% das mortes associadas a ele.
o VEGF, que estimulam a angiogênese.
- A partir da disseminação pelo corpo, o câncer se torna quase impossível
e) Invasão e metástase. As proteases liberadas a partir de macrófagos de erradicar, tanto por cirurgia como por radioterapia local.
promovem a invasão do tecido através da remodelação da MEC, enquanto
fatores como o TNF e o EGF podem estimular diretamente a mobilidade - A metástase também é um processo de muitas etapas: primeiro, as células
celular tumoral. Como mencionado anteriormente, outros fatores liberados a devem desprender-se do tumor primário, invadir o tecido local e os
partir das células estromais, como TGF-β, podem promover a transição vasos, mover-se ao longo da circulação, deixar os vasos e, então,
epitelial-mesenquimal (EMT), que pode ser um evento-chave no processo de estabelecer uma nova colônia em locais distantes
invasão e metástase
- Para uma célula cancerosa tornar-se perigosa, ela deve se livrar dos freios
f) Evasão da destruição imune. Observa-se que uma variedade de fatores que controlam a célula normal mantendo-a no seu local e não
solúveis liberados por macrófagos e outras células estromais contribuem para permitindo que invada tecidos vizinhos.
um microambiente tumoral imunossupressor. Os principais suspeitos incluem
- Assim, a invasividade é uma das propriedades definidas de tumores
TGF-β e outros fatores que favorecem o recrutamento de células reguladoras
malignos que se apresentam com um padrão de crescimento
T imunossupressoras ou supressão da função das células T citotóxicas CD8+
desorganizado, com bordas irregulares e com extensões nos tecidos
. Além disso, há evidências abundantes em modelos de câncer e evidências
circunvizinhos
emergentes em doenças humanas de que o câncer avançado contém
principalmente macrófagos ativados (M2). Os macrófagos M2 produzem - Apesar de os mecanismos moleculares não serem bem compreendidos, a
citocinas que promovem a angiogênese, a proliferação de fibroblastos e a invasividade certamente requer a ruptura dos mecanismos de adesão que em
deposição de colágeno, todos eles são comumente observados em cânceres geral conservam as células unidas às suas vizinhas e à matriz extracelular.
invasivos e na cicatrização de feridas, dando origem ao conceito de que os
cânceres são “feridas que não curam
- O conhecimento geral sobre como os cânceres “manipulam” as células
inflamatórias para sustentar seu crescimento e sobrevivência permanece
incompleto.
- No entanto, resultados de estudos com animais são intrigantes e aumentam a
possibilidade de terapias direcionadas à inflamação induzida pelo tumor e suas
consequências.
- Um exemplo de uma dessas intervenções envolve o ácido acetilsalicílico
(Aspirina®) e outros inibidores da COX-2, cujo uso está associado à
diminuição do risco de câncer colorretal em diversos estudos epidemiológicos

- Para os carcinomas, essa mudança se assemelha à transição epitelial-
mesenquimal (EMT) que ocorre em alguns tecidos epiteliais durante o
desenvolvimento normal.
- A próxima etapa na metástase – o estabelecimento de colônias em
órgãos distantes – inicia-se com a entrada de células tumorais na
circulação: as células cancerosas invasivas devem penetrar a parede dos
vasos sanguíneos e linfáticos.
- Os vasos linfáticos são maiores e têm paredes mais fracas do que os
vasos sanguíneos, permitindo que as células cancerosas entrem em
pequenos aglomerados; esses aglomerados podem ficar presos nos
linfonodos, dando origem a metástases nos linfonodos.
- Ao contrário, as células cancerosas que entram na corrente sanguínea parecem
estar sozinhas.
- De todas as células que entram no sistema linfático ou na corrente sanguínea,
apenas uma pequena fração consegue atingir seu objetivo final, alojar-se em um
novo local, sobreviver, proliferar e tornar-se fundadora de metástases
Angiogênese
- Mesmo que um tumor sólido possua todas as aberrações genéticas necessárias
para a sua transformação maligna, ele não pode crescer além de 1 a 2 mm de
diâmetro, a menos que tenha a capacidade de induzir angiogênese.
- Assim como os tecidos normais, os tumores necessitam de suprimento de
oxigênio e nutrientes e remoção de resíduos; presumivelmente, uma zona de 1
a 2 mm representa a distância máxima através da qual o oxigênio, os nutrientes
e os resíduos podem se difundir a partir dos vasos e para os vasos sanguíneos.
- Os cânceres em crescimento estimulam a neoangiogênese, durante a qual os
vasos “brotam” de capilares previamente existentes.
- Neovascularização exerce um duplo efeito sobre o crescimento do tumor: a
perfusão supre a necessidade de nutrientes e oxigênio e as células endoteliais
recém-formadas estimulam o crescimento de células tumorais adjacentes por
secreção de fatores de crescimento, como fatores de crescimento semelhante à
insulina (IGFs) e PDGF.
- Embora a vasculatura tumoral resultante seja efetiva na liberação de
nutrientes e na remoção de resíduos, não é inteiramente normal; os vasos são
mais permeáveis e dilatados, com um padrão de conexão aleatório,
características que podem ser visualizadas em angiogramas.
- Ao permitir que as células tumorais tenham acesso a esses vasos anormais, a
angiogênese também contribui para a metástase. A angiogênese é, portanto,
uma faceta essencial da malignidade.
- Dessa forma, como os tumores em crescimento desenvolvem um adequado
suprimento vascular? O paradigma atual é que a angiogênese é controlada por
um equilíbrio entre os promotores e os inibidores da angiogênese; nos tumores
angiogênicos, este equilíbrio é desviado em favor dos promotores.
- No início de seu desenvolvimento, a maioria dos tumores humanos não induz
angiogênese. Sem reserva de nutrientes, esses tumores permanecem pequenos
ou in situ, possivelmente por anos, até que uma alteração angiogênica encerre
este estado de quiescência vascular.
- A base molecular da promoção angiogênica envolve aumento da produção de
fatores angiogênicos e/ou perda de inibidores angiogênicos.
- Esses fatores podem ser produzidos pelas próprias células tumorais ou por
células inflamatórias (p. ex., macrófagos) ou células residentes no estroma (p.
ex., fibroblastos associados a tumores).
- As proteases, elaboradas pelas células tumorais ou por células estromais em
resposta ao tumor, também estão envolvidas na regulação do equilíbrio entre
fatores angiogênicos e antiangiogênicos.
- Muitas proteases podem liberar fatores de crescimento de fibroblastos básicos
(bFGF) pró-angiogênicos que são armazenados na MEC; inversamente, os
inibidores da angiogênese, a angiostatina e a endostatina são produzidos por
clivagem proteolítica do plasminogênio e do colágeno, respectivamente.
- O equilíbrio local dos fatores angiogênicos e antiangiogênicos é influenciado
por vários fatores
a) A falta relativa de oxigênio devido à hipóxia estabiliza o HIF1α,
um fator de transcrição sensível ao oxigênio mencionado
anteriormente, que então ativa a transcrição de citocinas pró-
angiogênicas, como VEGF. Esses fatores criam um gradiente
angiogênico que estimula a proliferação de células endoteliais e
orienta o crescimento de novos vasos em direção ao tumor
b) Mutações envolvendo genes supressores de tumor e oncogenes
nos cânceres também favorecem o equilíbrio em favor da
angiogênese. Por exemplo, a p53 estimula a expressão de moléculas
antiangiogênicas, como a trombospondina-1, e reprime a expressão
de moléculas pró1angiogênicas, como o VEGF. Assim, a perda da
p53 nas células tumorais proporciona um ambiente mais permissivo
para angiogênese
c) A transcrição do VEGF também é influenciada por sinais da via
das RAS-MAP-cinases, e as mutações de ganho de função no RAS
ou MYC aumentam a produção de VEGF. Notavelmente, níveis
elevados de VEGF podem ser detectados no soro e na urina de uma
fração significativa de pacientes com câncer.
- A ideia de que a angiogênese é essencial para que os tumores sólidos cresçam
até tamanhos clinicamente significativos proporcionou um poderoso ímpeto
para o desenvolvimento de agentes terapêuticos que bloqueiam a angiogênese.
- Atualmente, esses agentes compõem uma parte do arsenal que os oncologistas
usam contra o câncer; um exemplo cardinal é o bevacizumab, um anticorpo
monoclonal que neutraliza a atividade do VEGF e está aprovado para o uso
no tratamento de vários cânceres.
- No entanto, os inibidores da angiogênese não foram tão eficazes como
inicialmente esperava-se; eles podem prolongar a vida, mas, em geral, por
apenas alguns meses e com um elevado custo financeiro.
- Os mecanismos que estão subjacentes à persistência e à progressão dos
cânceres diante da terapia com inibidores da angiogênese ainda não estão
claros.
- O benefício modesto da terapia antiangiogênica realça a natureza perniciosa
dos cânceres avançados, que podem até mesmo se esquivar de terapias
direcionadas para células de suporte estromais, como o endotélio.
- As melhorias só são possíveis com a maior compreensão das “vias de fuga”
através das quais as células tumorais evitam os efeitos dos inibidores da
angiogênese que estão sendo usados.
INTRODUÇÃO
- Quase todos os tecidos dependem de um suprimento de sangue, e o
suprimento de sangue depende de células endoteliais, que formam o
revestimento dos vasos sanguíneos
- Se não fossem as células endoteliais que estendem e remodelam a rede
de vasos sanguíneos, o crescimento e o reparo dos tecidos seriam
impossíveis.
- O tecido canceroso é tão dependente do suprimento de sangue como
o tecido normal, e isso levou a um aumento do interesse pela biologia
da célula endotelial, na esperança de que possa ser possível bloquear o
crescimento de tumores atacando as células endoteliais que lhes trazem
nutrição.
FORMAÇÃO DE NOVOS VASOS
- A formação de vasos sanguíneos no embrião e nas membranas
extraembrionárias, durante a 3ª semana, começa quando as células
mesenquimais se diferenciam em precursores das células endoteliais, ou
angioblastos (células formadoras de vasos).
- A formação do sistema vascular embrionário envolve dois processos, a
vasculogênese e a angiogênese.
- A vasculogênese é a formação de novos canais vasculares pela
união de precursores individuais celulares (angioblastos).
- A angiogênese é a formação de novos vasos pelo brotamento
e ramificação de vasos preexistentes
- O mesenquima se diferencia em angioblastos, este que se
liga ao outro e forma a vasculogênese
- Células mesenquimais ⇀ Viram embrioblastos
Angioblastos ⇀ Se juntam a ilhotas
Ilhotas ⇀ Surgem cavidades e angioblastos se achatam ⇀ Endotélio
Várias cavidades ⇀ Vasos ⇀ Angiogênese
- As células mesenquimais ao redor dos vasos sanguíneos endoteliais primitivos
se diferenciam nos elementos de tecido muscular e tecido conjuntivo da parede
dos vasos sanguíneos.
- As células sanguíneas se desenvolvem a partir de células endoteliais
especializadas (epitélio hematogênico) dos vasos à medida que eles crescem na
vesícula umbilical e no alantoide ao final da terceira semana e depois em locais
especializados ao longo da aorta dorsal. Células sanguíneas progenitoras
também se originam diretamente de células-tronco hematopoiéticas.
- As células endoteliais da extremidade que abrem caminho para o crescimento
de capilares normais não apenas se parecem com cones de crescimento
neuronal, mas também respondem de forma semelhante aos sinais no
ambiente.
- De fato, muitas das moléculas de orientação envolvidas são as mesmas,
incluindo netrinas, slits e efrinas mencionadas em nossa descrição de
desenvolvimento neuronal no capítulo anterior.
- Os receptores correspondentes são expressos nas células da extremidade e
guiam o broto vascular ao longo de vias específicas no embrião,
frequentemente em paralelo com os nervos.
- Porém, talvez a mais importante das moléculas de orientação para as células
endoteliais seja uma que está dedicada sobremaneira ao controle do
desenvolvimento vascular: o fator de crescimento endotelial vascular, ou
VEGF
FATOR DE CRESCIMENTO ENDOTELIAR VASCULAR
- Células que necessitam de um suprimento sanguíneo liberam VEGF
- Quase todas as células, em praticamente todos os tecidos de um vertebrado,
estão localizadas a uma distância de 50 a 100 mm de um capilar sanguíneo
- Os irritantes e as infecções locais também causam uma proliferação de novos
capilares, a maioria dos quais regride e desaparece quando a inflamação
diminuem
- Em todos esses casos, as células endoteliais invasoras respondem a sinais
produzidos pelo tecido que elas invadem. Os sinais são complexos, mas
um papel-chave é desempenhado pelo fator de crescimento endotelial
vascular (VEGF).
- A regulação do crescimento do vaso sanguíneo, para corresponder às
necessidades do tecido, depende do controle de produção de VEGF, por
meio de mudanças na estabilidade de seu mRNA e em sua taxa de
transcrição
- O último controle é relativamente bem compreendido. Uma carência de
oxigênio, em quase qualquer tipo de célula, causa um aumento no nível
intracelular de um fator de transcrição chamado fator induzido por
hipoxia 1a (HIF1a)
- O HIF1a estimula a transcrição do gene Vegf (e de outros genes cujos
produtos são necessários quando o suprimento de oxigênio está baixo).
1) A proteína VEGF é secretada, difunde-se pelo tecido e atua sobre as
células endoteliais próximas, estimulando-as a proliferar, a produzirem
proteases para ajudá-las a digerir seu caminho ao longo da lâmina basal
do capilar, ou da vênula de origem, e a formar brotos.
2) As células da extremidade dos brotos detectam o gradiente de VEGF
e movem-se na direção da fonte deste
3) À medida que vasos novos se formam, trazendo sangue para o tecido,
a concentração de oxigênio se eleva. A atividade de HIF1a então diminui, a
produção de VEGF é encerrada, e a angiogênese chega a uma pausa
CONTROLE POR SINAIS DAS CÉLULAS ENDOTELIAIS
- A rede vascular é remodelada continuamente enquanto ela cresce e se adapta.
Um vaso recém-formado pode ficar mais espesso; ou dele podem brotar ramos
laterais; ou pode regredir.
- As próprias células musculares lisas ou de outros tecidos conectivos que
formam uma camada em torno do endotélio ajudam a estabilizar os vasos
enquanto eles aumentam sua espessura.
- Esse processo de formação da parede do vaso inicia-se com o recrutamento
de pericitos. Um número pequeno destas células migra em companhia das
células da haste, pela parte externa de cada broto endotelial.
- O recrutamento e a proliferação de pericitos e células musculares lisas para
formar uma parede de vaso depende do fator B de crescimento derivado de
plaqueta (PDGF-B) secretado pelas células endoteliais e dos receptores de
PDGF nos pericitos e nas células musculares lisas.
- Em mutantes nos quais falta essa proteína sinalizadora ou seu receptor, essas
células da parede do vaso estão ausentes em muitas regiões
- Como resultado, os vasos sanguíneos embrionários desenvolvem
microaneurismas – dilatações patológicas microscópicas – que, por fim,
rompem-se, assim como outras anormalidades, que refletem a importância da
troca de sinais em ambas as direções entre as células externas da parede do vaso
e as células endoteliais
TIPOS DIFERENTES DE CÉLULAS ENDOTELIAIS FORMAM
TIPOS DIFERENTES DE VASOS
- Para criar um circuito novo para fluxo de sangue, um broto vascular
deve continuar a crescer até encontrar outro broto ou vaso com o qual
ele possa conectar-se.
- Provavelmente, as regras de conexão têm de ser seletivas, para evitar a
formação de circuitos curtos indesejáveis e para manter os sistemas
sanguíneo e linfático adequadamente separados.
- Na verdade, células endoteliais de vasos arteriais, venosos e linfáticos
em desenvolvimento expressam genes diferentes e têm propriedades de
superfície diferentes.
- Evidentemente, essas diferenças ajudam a orientar os vários tipos de
vasos ao longo de diferentes vias, controlam a formação seletiva de
conexões e dirigem o desenvolvimento de diferentes tipos de paredes à
medida que o vaso aumenta.
- Por exemplo, as células endoteliais arteriais, ao menos no embrião,
expressam a proteína transmembrana efrinaB2, enquanto as células
endoteliais venosas expressam a proteína receptora
correspondente, EphB4
- Estas moléculas medeiam a sinalização em locais de contato célula-
célula e são essenciais ao desenvolvimento de uma rede de vasos
corretamente organizada.
- A expressão da proteína reguladora de gene Prox1 distingue as células
endoteliais de vasos linfáticos das células endoteliais arteriais e venosas.
- Este gene ativa um subgrupo de células endoteliais na parede de uma grande
veia no embrião (a veia cardinal), convertendo-as em progenitoras linfáticas.
- A partir destas, toda a vascularização linfática deriva-se por brotamento,
como descrito anteriormente.
- A Prox1 faz as células endoteliais linfáticas expressarem receptores
para um membro diferente da família VEGF de moléculas de controle,
bem como proteínas que evitam que as células linfáticas formem conexões com
vasos sanguíneos
TUMORES INDUZEM ANGIOGÊNESE
- Em adição a todos os requerimentos descritos anteriormente, para crescer, o
tumor tem que recrutar um suprimento de sangue adequado para ter
uma quantidade desejável de oxigênio e nutrientes.
- Assim, angiogênese, a formação de novos vasos sanguíneos, é requerida para
que o tumor cresça além de um determinado tamanho.
- Como os tecidos normais, os tumores atraem o suprimento sanguíneo pela
secreção de sinais angiogênicos.
- Tais sinais são produzidos em resposta à hipoxia, que começa a afetar
as células à medida que o tumor se expande além de um milímetro ou
dois em diâmetro.
- A hipoxia ativa uma alteração angiogênica, que aumenta o suprimento
de sangue pelo aumento do nível de fator induzível de hipoxia (HIF-1α,
hypoxia inducible factor-1α) um gene de uma proteína reguladora descrita no
Capítulo 23; esta proteína, por sua vez, ativa a transcrição de genes que
codificam fatores pró-angiogênicos, como o fator de crescimento
vascular endotelial (VEGF, vascular endothelial growth factor).
- Essas proteínas secretadas atraem células endoteliais e estimulam o
crescimento de novos vasos sanguíneos.
- Tais vasos não só ajudam o tumor no suprimento de oxigênio e
nutrientes, como também criam uma via de escape para as células
cancerosas formarem metástase.
- No entanto, os novos vasos são malfeitos, heterogêneos em diâmetro e
frágeis, e ainda possuem muitas ramificações com extremidades mortas.
- Tais anormalidades, que provavelmente resultam de um balanço
anormal de moléculas sinalizadoras, levam a um suprimento
irregular de sangue para o tumor, ajudando a criar novas
regiões de hipoxia
- Hipoxia, por sua vez, seleciona células cancerosas mutantes que são melhor
adaptadas para sobreviver em um ambiente inóspito e estressante, o que
significa células com maior malignidade.
- Finalmente, o crescimento tumoral depende de um suprimento adequado de
sangue, e os vasos defeituosos que são atraídos para o tumor são um alvo óbvio
para quimioterapia, como discutiremos adiante.