APG 21 Yasmim Bastos – 3º Período

Neoplasias Pulmonares
Roteiro: • Fase S (síntese): síntese de DNA, formação
Processo de carcinogênese de dois conjuntos separados de
cromossomos
Neoplasias pulmonares:
• Fase II (gap 2): outra fase de crescimento e
Etiologia preparação - verifica se o DNA foi replicado
Epidemiologia corretamente e sintetiza as proteínas
Fisiopatologia necessárias para a divisão celular.
Manifestações clínicas • Fase M (mitose): divisão nuclear e do
Diagnóstico citoplasma – formação de duas células filhas
Exames complementares idênticas. Dividida em: prófase, metáfase,
Relação neoplasias-tabagismo anáfase e telófase.
• G0 (Gap 0, fase quiescente): fase em que
algumas células entram após a fase G1,
quando não precisam sofrer divisão ou estão
Carcinogênese
em estado de dormência. Podem continuar a
realizar funções metabólicas normais, mas
Câncer: doença multifatorial resultante de processos não se preparam para a divisão celular.
de diferenciação e crescimento celular alterados.
Neoplasia: “crescimento novo” – anormal e
“autônomo” (não há controle regulador)
Componentes da renovação e diferenciação celular:

• Proliferação (divisão celular): crescimento -

adicional ou de substituição- de novas células
• Diferenciação: mecanismo de especialização a
cada divisão mitótica.
• Apoptose: morte celular programada –
mecanismo de eliminação de células
senescentes, com DNA danificado ou
indesejadas.

Ciclo celular
Eventos que ocorrem durante a divisão celular –
duplicação da informação genética.
4 fases – G1, S, G2 e M:

• Fase 1 (gap 1, G1): fase de crescimento e

preparação - cresce em tamanho e sintetiza
proteínas necessárias para a replicação do
DN. Momento de avaliação de condições
necessárias para continuar o ciclo.

Controle do ciclo celular:
• Ponto G1/S: monitora danos ao DNA
• Ponto G2/M: impede a mitose se a replicação
do DNA não está completa.
Ciclinas: proteínas que controlam a entrada e a
progressão das células mediante o ciclo celular. Se
conectam às CDK.
CDK: proteínas chamadas quinases dependentes da
ciclina (CDK). Fosforilam proteínas-alvo específicas.
Os complexos de ciclina-CDK são regulados pela
ligação de inibidores de CDK (CKI).
Proliferação X Diferenciação
Proliferação celular: processo de aumento no
número de células por divisão mitótica. As taxas de
reprodução celular variam muito.
Classificação celular pela capacidade proliferativa:
• Labéis: alta capacidade proliferativa (epitélio)
• Estáveis: proliferam ao estímulo (fibroblastos)
• Perenes: não se dividem e não se regeneram
(neurônios)
Diferenciação: processo de especialização celular -
resulta em uma célula com características estruturais,
funcionais e tempo de vida específicos.
O processo é regulado por uma combinação de
processos internos (expressão de genes específicos e
estímulos externos).
O que diferencia as células? São os genes específicos
que são expressos e o padrão específico de
expressão gênica.
CARACTERÍSTICAS NEOPLÁSICAS
• Distúrbio genético causado por alterações no
DNA (por exposição ou espontânea)
• Alterações genéticas são hereditárias (passam
para as células-filhas)
• As mutações e alterações epigenéticas
conferem às células cancerosas marcas ou
características.
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NEOPLASIAS
“Crescimento novo” – anormal e “autônomo” (não
há controle regulador completo – pode requisitar
suporte endócrino)
É um termo geral que descreve um crescimento
celular anormal
Tumor: termo mais específico que se refere à massa
resultante da proliferação celular anormal. Um tumor
pode ser causado por uma neoplasia ou por outras
condições, como inflamação ou edema.
Classificação geral:
Baseia-se no julgamento do potencial comportamento
clínico de um tumor.
Benigno -> quando suas características micro e
macroscópicas são consideradas relativamente
inocentes, indicando que este permanecerá
localizado, sendo tratável com a remoção
cirúrgica. Em geral, usa-se o sufixo -oma
Maligno -> indica que a lesão pode invadir e
destruir estruturas adjacentes, disseminar-se para
locais distantes (metástases) e levar à morte.
Componentes básicos dos tumores:
Parênquima: constituído por células neoplásicas.
Determina seu comportamento biológico
Estroma: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e
células inflamatórias derivadas do hospedeiro.
Atua como fonte de suporte e nutrição –
crescimento.
Tumores malignos – nomenclatura:
• Originam de tecidos mesenquimais
“sólidos” ou seus derivados: sarcomas
• Originados a partir das células
mesenquimais sanguíneas são chamadas
leucemias ou linfomas.
• As neoplasias malignas das células
epiteliais são chamadas carcinomas
• Os carcinomas que crescem em padrão
glandular são chamados adenocarcinomas

Características:
• Diferenciação E Anaplasia
• Invasão Local
• Metástase
Diferenciação: extensão na qual as neoplasias se
assemelham às células parenquimatosas de origem,
tanto morfologicamente como funcionalmente
Anaplasia: perda da diferenciação
Invasividade: se há invasão ou destruição dos tecidos
circundantes
Metástase: disseminação de um tumor para locais que
são anatomicamente distantes do tumor primário
↳ Vias: (1) semeadura dentro das cavidades
do corpo; (2) disseminação linfática ou
(3) disseminação hematogênica.
Exemplo:
ETIOLOGIA
Rede causal multidimensional
Mecanismos genéticos e moleculares envolvidos na
transformação de células normais em células
cancerosas que se entrelaçam a fatores externos
(idade, hereditariedade e agentes ambientais) que
contribuem para o desenvolvimento e a progressão
do câncer.
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Patogênese -> dano genético ou mutação
Genes associados ao câncer:
Hiperatividade – proto-oncogenes: genes normais
que se tornam oncogenes causadores de câncer
quando sofrem mutação
• Codificam proteínas celulares normais, como
fatores de crescimento, receptores e moléculas
de sinalização de fator de que promovem o
crescimento celular.
Eventos genéticos que conduzem à formação ou à
ativação do oncogene:
• translocações cromossômicas
• amplificação do gene – hiperexpressão
Hipoatividade - genes supressores de neoplasia:
por serem menos ativos, criam um ambiente que
promove o desenvolvimento do câncer.
• gene do retinoblastoma (RB): impede a divisão
celular
• gene TP53: se torna ativo em células com DNA
danificado para iniciar apoptose
Eventos genéticos que conduzem à perda de função
do gene supressor de neoplasia: “dois eventos”
• Mutação pontual em um dos alelos de um
cromossomo particular
• Segundo evento, que envolve o outro alelo do
gene.
Vias molecular e celular
• Defeitos no reparo do DNA
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• Defeitos nas vias de sinalização do fator de Agentes carcinogênicos:

crescimento.
substâncias químicas
Ocorre mutações em genes que controlam as energia radiante
vias de sinalização agentes microbianos.
As proteínas envolvidas nas vias de sinalização
exercem seus efeitos por meio de quinases, Quimíco
enzimas que fosforilam proteínas, os quais sofrem
mutações, provocando a desorganização do
crescimento e da proliferação celulares.
Mudanças químicas:
formação de radicais
• Evasão da apoptose livres

Defeitos na morte celular programada

• Evasão da senescência celular.

As células cancerosas se caracterizam pela
imortalidade devido a níveis elevados de
telomerase, que impede o envelhecimento e a
Reparo defeituoso
senescência celulares.

• Desenvolvimento de angiogênese sustentada

Angiogênese fornece os vasos sanguíneos

necessários à sobrevivência

Por radiação:
Ionizante: causa quebra do cromossomo,
translocações cromossômicas e mutações pontuais,
que podem afetar os genes associados ao câncer e,
assim, coordenar a carcinogênese.
• Os raios UV: induzem a formação de dímeros de
pirimidina dentro do DNA, o que causa mutações
que podem dar origem a carcinomas de células
escamosas e melanomas da pele.

CARCINOGÊNESE
Iniciação: exposição a agente carcinogênico Oncogênese Viral e Microbiana

Promoção: o crescimento desregulado e acelerado A oncogenicidade do HPV está relacionada com a

das células transformadas expressão de duas oncoproteínas virais, E6 e E7, que
se ligam aos supressores de tumor p53 e RB,
Progressão: aquisição de características malignas respectivamente, neutralizando sua função.
pelas células neoplásicas.

NEOPLASIAS PULMONARES
Conceito
O câncer de pulmão, ou carcinoma broncogênico, é
uma neoplasia maligna proliferativa com origem no
epitélio respiratório primário
É dividido em dois grupos histológicos principais:
Câncer de pulmão
De não pequenas De pequenas Outros (sarcomas,
células (CPNPC) células (CPPC) linfoma)
85% dos cânceres
Epidemiologia
A principal causa de morte relacionada ao câncer
globalmente
Neoplasia mais comum em homens, porém vem
aumentando sua incidência e mortalidade em
mulheres. Essa diferença é reflexo dos padrões de
iniciação e cessação do tabagismo
Os aumentos mais dramáticos na incidência e na
morte por câncer de pulmão globalmente ocorrem
na China – aumentou em 4 vezes
No Brasil, o câncer de pulmão é a segunda neoplasia
maligna mais comum em homens e mulheres,
perdendo apenas para o câncer de próstata e mama,
respectivamente. Na Região Sul, são observadas as
taxas de incidência mais elevadas para homens e
mulheres
Mundialmente, o câncer de pulmão é o segundo mais
incidente, com 2,2 milhões de casos novos, o que
corresponde a 11,4% de todos os tipos de câncer.
Entre homens, ocupa a primeira posição e, entre as
mulheres, a terceira.
Fatores de risco
• Tabagismo: O tabagismo é o fator de risco mais
importante para o câncer de pulmão. O risco
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aumenta com o número de cigarros fumados por
dia e com a duração do hábito de fumar.
85% dos pacientes com câncer de pulmão
apresentam histórico de tabagismo e
aproximadamente 50% sendo ex-fumantes
(cessação há no mínimo 12 meses)
Risco maior: 20-30 maços-ano
• Exposição ao amianto:
O amianto é uma substância química encontrada em
materiais de construção, isolamento e outros
produtos industriais. A exposição ao amianto pode
aumentar o risco de câncer de pulmão.
• Exposição à radiação:
A exposição à radiação, como a radiação de raios-X,
pode aumentar o risco de câncer de pulmão.
• Exposição a produtos químicos:
A exposição a produtos químicos, como arsênio,
cromo, níquel, alcatrão de carvão e outros produtos
químicos usados em processos industriais, pode
aumentar o risco de câncer de pulmão.
• Histórico familiar de câncer de pulmão:
Pessoas com parentes de primeiro grau (pais, irmãos
ou filhos) com câncer de pulmão têm um risco
aumentado de desenvolver a doença.
• Poluição do ar:
A exposição a poluentes atmosféricos, como
poluição do ar em áreas urbanas, pode aumentar o
risco de câncer de pulmão.
• Doença pulmonar pré-existente:
Pessoas com doença pulmonar pré-existente, como
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou
fibrose pulmonar, têm um risco aumentado de
desenvolver câncer de pulmão.
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• Exposição ao radônio: Carcinoma de grandes células:

O radônio é um gás radioativo que pode se acumular
em áreas fechadas, como casas, e aumentar o risco
de câncer de pulmão.
• Idade avançada:
O risco de câncer de pulmão aumenta com a idade.
A maioria dos casos de câncer de pulmão é
diagnosticada em pessoas com mais de 65 anos.
Etiologia
A Organização Mundial da Saúde (OMS) define o
câncer de pulmão como tumores que surgem do
epitélio respiratório (brônquios, bronquíolos e
alvéolos).
• Tumor maligno indiferenciado sem as
características citológicas
• Núcleos grandes, nucléolos proeminentes e
muito citoplasma
Carcinoma de pequenas células:
• Associação com tabagismo
• Perda de função de genes supressores
• Agressivo
Fisiopatologia
Os oncogenes da patogênese do câncer pulmonar
são os da família ras, myc, Bcl-2, HER-2/neu.
• Ras: H-ras, K-ras, N-ras -> ativados por
mutações, ocorrem em 30% dos
adenocarcinomas
• Mys: a-myc, L-myc e N-myc (hiperatividade) -
> carcinoma de pulmão em células pequenas
• HER-2/neu: ativado CPCNP
• Bcl-2: codifica proteína que inibe apoptose –
hiperexpressão

Manifestações clínicas
✓ CPPC: pequenas células – 15%
✓ CPNPCs: adenocarcinoma, carcinoma escamoso
e carcinoma de grandes células – 85%

Adenocarcinoma:
• Subtipo mais comum
• Houve aumento na sua incidência
• Dividido em pré-invasivo, minimamente
invasivo e invasivo
• Oncogênese relacionada a componentes de
via de sinalização e receptores do fatores de
crescimento

Carcinoma de células escamosas:

• Associado à fumaça do tabaco e deleções
genéticas
• Ocorre com frequência mais alta de
mutações no TP53

Pulmão preto: alcatrão
Diagnóstico
O diagnóstico do câncer de pulmão geralmente
envolve uma combinação de exames clínicos,
radiológicos e patológicos. Os principais métodos de
diagnóstico incluem:
• Exame físico
• Radiografias de tórax: identificar lesões nos
pulmões, como tumores ou nódulos e
monitorar o crescimento de uma lesão ao
longo do tempo.
• Tomografia computadorizada (TC):
frequentemente usada para determinar o
tamanho, a localização e a extensão de um
tumor pulmonar.
• Biópsia: Durante a biópsia, uma amostra de
tecido é retirada do tumor e examinada em
laboratório para determinar se as células são
cancerosas ou não.
• Testes de função pulmonar: Esses testes
podem ser usados para determinar o estágio
do câncer e avaliar a saúde pulmonar geral
do paciente.
CIGARRO e CANCER
A nicotina estimula os receptores colinérgicos
de nicotina no cérebro, liberando dopamina e
outros neurotransmissores, o que ativa o
sistema de recompensa do cérebro durante
atividades prazerosas, de forma semelhante à
da maioria das outras drogas viciantes
As pessoas fumam para suprir a dependência
de nicotina, mas simultaneamente inalam
centenas de carcinógenos, gases nocivos e
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aditivos químicos, que fazem parte da fumaça
do cigarro.
O tabaco contém cerca de 60 substâncias
cancerígenas.
A grande maioria pertence a três grupos:
1) hidrocarbonetos aromáticos policíclicos,
2) aminas aromáticas
3) nitrosaminas, estas últimas relacionadas com a
nicotina.
A nicotina não é uma substância que causa
diretamente o câncer. Entretanto, a nicotina
participa da carcinogênese por atuar como
intermediária de macromoléculas pela sua nitrosação,
produzindo como resultado nitrosaminas (compostos
químicos cancerígenos produzidos a partir de nitritos
e aminas) específicas do tabaco.
As nitrosaminas derivadas da nicotina formam-se
durante o procedimento da cura do tabaco,
consequentemente, são encontradas na fumaça do
tabaco.
São quatro as principais nitrosaminas do tabaco:
1) NNK2 – 4-(metilnitrosamina)-1-(3-piridil)-1-
butanona;
2) NNN – N’-nitrosonornicotina;
3) NAB – N’-nitrosoanabasina;
4) NAT – N’-nitrosoanabatina.
As nitrosaminas encontradas em maior quantidade
são NNK2, NNN e NAT
A nitrosamina NNK2 possui, entre todas, o maior
potencial cancerígeno, demonstrado em estudos em
ratos nos quais produz câncer no pulmão.
É importante mencionar que todas as nitrosaminas
podem ser detectadas em amostras de urina e na
saliva de fumantes.
Além de participar dos elementos constantes no
tabaco, provocando câncer nos tabagistas, as
nitrosaminas NNK2 e NNN encontram-se em maior
proporção na fumaça ao redor da ponta do cigarro, o
que contribui com a poluição da atmosfera ambiental
e o mais relevante, constituem importantes agentes
cancerígenos para os fumantes passivos.
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A nitrosação acontece durante a cura do tabaco e no Referências:

ato de fumar, entretanto, existem evidências de sua
formação endógena no organismo. Nesse sentido, ✓ Patologia básica de Robbins, cap 6 de
por algumas reações químicas da nicotina no fígado, Neoplasias 10ª ed
podem se formar precursores cancerígenos no
pulmão. ✓ Cecil 26ª ed cap 182 da seção 16
✓ Porth parte 2 cap 6
As nitrosaminas também podem ser formadas pela
nitrosação da cotinina, que é o principal metabólito ✓ Site do INCA: documento de 2023
da nicotina existente normalmente em todos os sobre a estimativa de incidência de
tabagistas.
câncer no brasil
Por outro lado, a propriedade angiogênica da nicotina
favorece o desenvolvimento do câncer por meio da
proliferação e amplificação da rede de vasos para
nutrir as células cancerosas. Existe uma relação entre
o volume do tumor, o número de células e a rede
vascular, ou seja, propicia a multiplicação mais rápida
das células neoplásicas e sua disseminação.
Descobertas recentes mostraram que o gene
CYP2A6 tem a propriedade de ativar as nitrosaminas
do tabaco. Existem tabagistas que consumem uma
grande quantidade de cigarros, passando por aqueles
que fumam habitualmente até os que fumam de
maneira esporádica. Devido ao grande polimorfismo
desse gene, a metabolização da nicotina pode ser
muito variada e, portanto, também o consumo de
tabaco. Essa diversidade está associada ao risco de
câncer, principalmente de câncer do pulmão.
Tabagistas que possuem o gene que consumem muito
tabaco têm maior risco de câncer do pulmão; ao
contrário, nos casos que o gene está ausente, as
pessoas fumam menos, o que reduz o risco de
doença.
Nos tabagistas, uma forma pela qual o tabaco
desencadeia o câncer do pulmão, seria a interação da
nicotina com os receptores de nicotina sobre as
células epiteliais e as células que no futuro serão
cancerosas. Além disso, a nicotina provoca
dependência física e psíquica, o que faz que o
tabagista fume cada vez mais e, com isso, introduz no
organismo substâncias cancerígenas, além das
nitrosaminas. Cada tragada de fumaça do cigarro
introduz no organismo 4 trilhões de radicais livres.